Lesões celulares irreversíveis

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JULIE SILVA – UNIVERSIDADE NOVE DE JULHO – MEDICINA – SÃO BERNARDO - FISIOPATO
Lesões cel. Irreversíveis
V Kumar. Robbins & Cotran Patologia - Bases Patológicas das Doenças. Disponível em: Minha Biblioteca, (9th edição). Grupo GEN, 2016. Capítulo 2. 
Filho, Geraldo B. Bogliolo - Patologia. Disponível em: Minha Biblioteca, (10th edição). Grupo GEN, 2021. Capítulo 5.
Questões norteadoras
1. Descreva as alterações bioquímicas e morfológicas decorrentes da depleção do suprimento de oxigênio celular.
2. Quais os mecanismos relacionados ao aumento da concentração de cálcio citosólico que podem levar a morte celular? 
3. Quais mecanismos de morte celular podem ocorrer decorrente das alterações mitocondriais? E nas membranas celulares? 
4. Quais alterações são causadas pelos EROs? 
Quando a célula se adapta a alteração não é considerada lesão. Se há uma pequena hipóxia, mas a célula consegue se adaptar não há lesão celular. 
Lesão – conjunto de alterações bioquímicas e morfológicas., o que pode levar a degeneração (reversível), não sendo suficiente para a célula morrer (hidrópica, gordurosa e hialina). Se o estímulo agressor se apresenta para a célula mais intensamente temos uma lesão irreversível. Há uma alteração na célula que ela não consegue se manter. Tendo dois mecanismos, necrose e apoptose. 
 
Se caracterizam por dois fenômenos a irreversibilidade – a incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (perda da fosforilação oxidativa e de geração de ATP), mesmo após o término da agressão original, e alterações profundas na função da membrana. 
Conceitos gerais
Se a hipóxia persiste, as alterações eletrolíticas e na síntese de proteínas e lipídeos passam a a agredir as membranas citoplasmáticas e de organelas; as alterações tornam-se irreversíveis e a célula morre por necrose ou apoptose. 
Ponto de não retorno – a abertura dos poros de permeabilidade mitocondrial devido ao excesso de Ca2+ cessa a atividade da ATP sintase, desaparecendo a síntese de ATP. 
Morte celular - Perda irreversível das atividades integradas da célula com consequente incapacidade da manutenção de seus mecanismos de homeostasia. Quando temos lesão de membrana as outras organelas também sofrem, por exemplo. 
Necrose – Expressão morfológica da morte celular ocasionada pela desnaturação de proteínas e digestão enzimática da célula letalmente lesada. Invariavelmente patológica. “Grande parte das células daquela região morreram após uma lesão”. Morte celular patológica Consigo identificar por ser várias células morrendo. 
Apoptose – Via de morte celular induzida por mecanismos reguladores nos quais a célula programada para morrer ativa enzimas, degradam seu DNA e proteína citoplasmáticas. Frequentemente fisiológica mas pode ser patológica. Morte celular programada.
Síndrome de Li Fraumeni – defeito genético no gene TP53, gene importante no controle do ciclo celular. Quando esta ativo ativa a apoptose. Nessa síndrome expressa-se muito pouco esse gene. 
Mecanismos de lesão celular/ morte celular 
1 – Privação de oxigênio 
2 – Aumento de cálcio intracelular 
3 – Estresse oxidativo – produção de radicais livres. Havendo um desequilíbrio nas enzimas devido a esse aumento de R.L. 
4 – Lesão mitocondrial – (cianeto, por exemplo) 
5 – Aumento da permeabilidade da mambrana celular – podendo entrar muito cálcio dentro da célula. 
Não há o funcionamento da bomba, aumentando Na+ dentro da célula, entrando muita água, as organelas vão sofrendo tumefação, até a membrana não aguentar mais e rompendo, extravasando os elementos celulares, ocorrendo em um grupo de células – NECROSE – caracterizada pelo rompimento da membrana (perda da continuidade da membrana) 
Elevação do Ca intracelular, provocando contração do lisossoma, rompendo-o, o que contém muitas enzimas que digerem os próprios componentes celulares (fosfolipases, proteases) (autólise) ocorrendo o rompimento da membrana por digestão – Necrose
O aumento do cálcio libera citocromo C na célula – molécula que ativa caspase, induzindo morte por apoptose.. 
Vias de sinalização da apoptose
Radicais livres
Causam lesão pois reagem com lipídeos, proteínas e ácidos nucleicos. 
Os efeitos hepatotóxicos do etanol são em parte devidos à ação de radicais livres formados após metabolização do álcool pelo sistema citocromo P450. 
Resumo
NECROSE
· Invariavelmente patológica
· Perda de continuidade da membrana plasmática
· Ação de enzimas lisossomais que digerem os componentes celulares por autólise
· Extravasamento de componentes celulares para o meio extracelular
· Ativação de resposta inflamatória 
APOPTOSE
· Fisiológica, mas pode ser patológica
· Membrana plasmática permanece íntegra
· Fragmentação da célula em corpos apoptóticos
· Não é acompanhada de resposta inflamatória 
Caso 1
Identificação: Homem, de 50 anos, pardo, professor, portador de diabetes e hipertensão arterial sistêmica. QP: Apresenta-se com desconforto abdominal à direita após consumir paracetamol para cefaléia.
Anamnese: Negou outras doenças. Referiu consumir bebidas alcoólicas de rotina e dieta hiperlipídica com frequência. Utiliza medicações hipoglicemiantes oral e anti-hipertensivos.
Exame físico: Apresentou discreto desconforto à palpação no hipocôndrio direito, indolor.
Exames complementares: Enzimas hepáticas normais, bilirrubina direta e indireta normais. / US abdome: imagens hipoecóicas hepáticas compatíveis com esteatose hepática.
Conduta: Foi mantido em observação e privação do uso do álcool e do paracetamol.
Apresentou melhora clínica em alguns dias e recebeu alta médica. 
Após 1 mês, o paciente volta ao PS apresentando intensa dor abdominal, estava ictérico e apresentava petéquias por todo o corpo. Na internação foram avaliadas:  a função renal que estava diminuída e as enzimas hepáticas que estavam aumentadas em pelo menos 10 vezes.  Tendo em vista a história pregressa do paciente foi avaliado o nível sérico de acetaminofeno que estava elevado.  No dia seguinte a internação o paciente apresentou piora do quadro sendo transferido para a Unidade de Terapia Intensiva com quadro de encefalopatia e insuficiência hepática evoluindo com óbito após 72 horas da entrada no hospital.