mediadores celulares da inflamação

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Camila Rizzo – Morfo 2P 
 
 
 
Mediadores celulares da inflamação 
 
Mediadores celulares 
• Pré-formados (já estão formados nas células - os mastócitos por exemplo já tem histamina formada) 
- Histamina: inicia inflamação que será posteriormente mantida pela serotonina, prostaglandinas, leucotrienos. Mastócitos e basófilos 
- Serotonina: plaquetas/cél neuroendócrinas 
Obs: aminas – vasoativas/ vasodilatadoras: ação rápida e precoce, mas de curta duração 
• Pós formados (são liberados após a liberação dos mediadores pré-formados) 
a. Lipídicos: PAF e derivados do ácido aracdônico (AA). Derivados do ácido araquidônico formam prostaglandinas e leucotrienos 
b. Proteínas: citocinas 
Mediadores Pré-formados 
Histamina 
- Dilatação das arteríolas 
- Aumento da permeabilidade de vênulas, permitindo a saída de líquido e de leucócitos por meio da diapedese 
- Histamina se liga ao receptor na parede endotelial do vaso, onde estimula óxido nítrico sintetase. Dessa forma, há a transformação de 
arginina em óxido nítrico. Ele então se difunde e vai para célula muscular lisa que fica ao lado da célula endotelial, onde ativa enzima 
guanilato ciclase produzindo, assim, GMPc. Aumento do GMPc causa o relaxamento muscular e consequente vasodilatação da arteríola 
 
• Efeitos da histamina 
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- Contração dos músculos do intestino podem ser importantes em caso de alergias visto que isso promove o peristaltismo e, dessa forma, o 
alimento sai mais rápido do corpo do indivíduo 
- H2 ao estimular a secreção gástrica está aumentando a produção e secreção de HCl 
 
- H3 quando relacionada aos auto-receptores inibitórios realizam o feedback negativo 
- H4 ao aumentar a expressão de moléculas de adesão no eosinófilo, permite que ele faça o rolamento e posterior diapedese 
Óxido nítrico 
• Efeitos do óxido nítrico 
- Regula a pressão sanguínea 
- Mantém o tônus vasodilatador 
- Manter a integridade do endotélio 
- Inibe proliferação do músculo liso vascular (parede do vaso não fica espessa e dura aumentando a pressão) 
- Previne a interação leucócito endotélio (evita a adesão de plaquetas e leucócitos, inibindo a formação de trombos) 
- Atua como neurotransmissor no SNC 
o Óxido nítrico além de ser produzido pelo endotélio, é também produzido por neurônios no SNC causando vasodilatação e, 
consequentemente aumentando o fluxo sanguíneo para o cérebro (contribuindo para o estudo, trabalho, pensamento) 
Mediadores Pós-formados 
- Formados a partir dos fosfolipídios de membrana 
 
• Quando acontece alguma lesão tecidual ou um estímulo do sistema complemento (C3a, C5a), a fosfolipase A2 é ativada clivando 
fosfolipídios de membrana em ácido araquidônico e PAF (fator ativador das plaquetas -> mediador da inflamação). Após a formação do 
ácido araquidônico ele pode ser metabolizado ou pela enzima COX cicloxigenase, ou pela enzima LOX lipoxigenase. Ao ser metabolizado 
pela COX há a formação e prostaglandinas e tromboxana, já pela LOX, há a geração dos leucotrienos. Existem ainda outras lipoxigenases 
que geram o HETE e as lipoxinas. 
• Via dos fosfolipídeos vão, dessa forma ser os responsáveis por gerar os mediadores da inflamação eocosanóides (prostaglandinas, 
tromboxanos e leucotrienos) 
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PAF – Fator Ativador de Plaquetas 
• Células fonte: mastócitos, basófios, neutrófilos, células endoteliais, plaquetas 
• Uma de suas funções e gerar inflamação 
• Principais ações inflamatórias: 
- ↑ permeabilidade vascular 
- Atrai leucócitos -> adesão ao endotélio 
- ATIVAÇÃOS DAS PLAQUETAS 
- Ativação do sistema complemento 
- Estimula a síntese de PG e LT (PAF ativa cicloxigenases, lipoxigenases permitindo a formação de prostaglandinas e leuctrienos) 
Derivados do ácido aracdônico (aa) 
• A partir do aa que são gerados prostaglandinas e leucotrienos 
• Fosfolipase da membrana é clivada gerando aa que pode quando é metabolizada pela LOX gera leucotrienos e lipoxina. Já quando é 
metabolizado pela COX, tromboxana e prostaglandinas são formadas 
Obs: fosfolipase é estimulada por estímulos mecânicos, químicos, físicos e outros mediadores (ex: C5a) que liberam aa da membrana fosfolipídica através da ação 
da fosfolipase A2 
• Leucotrienos e prostaglandinas são mediadores da inflamação 
• Tromboxana apresenta a função de agregar plaquetas 
• Lipoxinas são inibidoras da inflamação 
• AA ainda é responsável pela produção de lipoxinas (LX), que são antagônicas aos leucotrienos, ou seja diminuem a inflamação 
• Lipoxinas inibem a adesão e migração dos neutrófilos 
 
Prostaglandinas 
- Produzida via COX 
- Tipos de COX: COX-1 e COX-2 
- Tipos de PG: E, F, G, H, I 
- Ex: PGE2 
 
Obs: 1 ou 2 após a ultima letra indica o número de duplas ligações no composto 
• PGI2 (prostaciclina) 
- É produzida pelas células endoteliais e inibe a agregação plaquetária no endotélio 
- Vasodilatadora, potente inibidor de agregação plaquetária e aumento da permeabilidade das vênulas 
• Após o aa ser metabolizado pela COX a primeira prostaglandina produzida é a PGG2 e depois PGH2. Dependendo da célula, PGH2 pode 
virar tromboxano, outras prostaglandinas, prostociclinas 
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• Endotélio tem a enzima prostaciclina sintetase que transforma, nas células endoteliais PGH2 em PGI2 
• Células da inflamação transformam PGH2 em PGD, PGE, PGF; que realizam vasodilatação, aumento da permeabilidade. Cabe ainda 
destacar que a PGE2 vai ser responsável também por aumentar a dor do indivíduo ao atuar junto com a bradicinina; além de estimular a 
contração do músculo liso (na parede do útero é produzida PGE2 para que o endotélio possa descamar) junto com a PGF 
• PGE2 é produzida no rim e pode ser patológica caso seja expressa pela COX 2, uma vez que será o sinal químico da febre 
• PGD2 atua como quimiocina atraindo polimorfos (PMN) para o local 
• PGH2 pode ainda virar tromboxana ativa (TB1) que é responsável pela agregação de plaquetas. Em seguida, tromboxana é degradada 
formando a sua forma inativa TB2 
• Plaquetas produzem tromboxina por apresentarem tromboxana sintetase endotélio produz prostaciclina por possuir prostaciclina sintetase 
e demais prostaglandinas são produzidas pelas demais células da inflamação 
Tromboxana X Prostaciclina 
• Quando há um equilíbrio entre as duas não há a formação do coagulo. Contudo, quando há um ferimento as células adjacentes morrem e 
com isso param de produzir prostaciclinas de forma a aumentar tromboxano, mobilizar plaquetas e com isso formando um coagulo 
 
• Caso não tenhamos plaquetas e tromboxano esteja baixo, não haverá a formação do coagulo, tendo dificuldade de estancar um 
sangramento em caso de trauma 
Isoformas de cicloxigenases 
• COX 1 
- Constitutiva (está continuamente sendo expressa pelos seguintes órgãos) 
o Estômago (enzima no local estimula a produção de muco) 
o Rim (enzima nesse caso aumenta o fluxo sanguíneo para que mais sangue circule na região) 
o Plaquetas (enzima ajuda a formar tromboxana) 
o Útero (produz prostaglandina para realizar a contração uterina) 
o SNC (produz prostaglandina para fazer vasodilatação e consequente oxigenação cerebral) 
• COX 2 
- Induzida (produz COX 2 apenas mediante a estímulo de citocinas – IL-1, IL-6, TNF) 
- COX 2 produz prostaglandinas relacionadas com a inflamação, febre 
- COX 2 também é responsável por induzir células de defesa a produzir proteases para que elas possam andar no tecido conjuntivo 
(para neutrófilo andar no tecido conjuntivo por exemplo, é necessária a liberação de colagenases, elastases) 
- Produzida por células do sistema imune ou células de defesa 
o Macrófago 
o Linfócito 
o PMN 
o Endotélio 
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Leucotrienos 
• Causam vasodilatação, broncoespasmos (contração do músculo liso), aumento da permeabilidade das vênulas(permitir diapedese), além 
de causar prurido 
• Os leucotrienos LTC4, LTD4 e LTE4 são os principais constituintes da reação lenta da anafilaxia (SRS-A) e da asma brônquica (histamina 
inicia broncoconstrição mas leucotrienos que a mantém) 
 
HETE 
• Hete é responsável por atrair neutrófilos 
Vasodilatação 
• Prostaglandinas, prostaciclinas, PGD e PGE 
 
Vasoconstrição 
• Leucotrienos, tromboxanos 
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Anti-inflamatórios 
• Existe uma gama de anti-inflamatórios 
• Anti-inflamatórios se dividem em duas classes: AINES e AIES 
 
• Dentre os exemplos de AINES estão: aspirina, diplofenaco, profeno e são responsáveis por inibir a COX, deixando de produzir 
prostaglandinas, além de poderem deixar de produzir tromboxana 
• AIES são os corticóides e irão inibir a fosfolipase, deixando de produzir o ácido aracdônico 
 
Obs: terminação “xib” significa inibidor da COX 
• Pacientes com dengue não podem usar os AINES já que pacientes com dengue apresentam número baixo de plaquetas (plaquetopenia) e 
se o paciente toma aspirina, há a inibição da COX e se inibe a COX, não há tromboxana e, consequentemente, não haverá agregação 
plaquetária -> aumenta o risco do paciente ter dengue hemorrágica 
Inibidores da inflamação 
• Inibidores de Leucotrienos 
- ZILEUTON - Inibe a LOX 
- MONTELUCAST (realiza broncodilatação em pacientes asmáticos) – bloqueador de receptores de LT 
• Corticosteróides (inibidores esteroidais) 
- Redução da expressão de COX-2, fosfolipase A2, citocinas pró-inflamatórias, inibe NF-kB 
- Corticóide é um imunossupressor 
Obs: NF-kB é importante para a proliferação do linfócito 
Fator nuclear: NF-KB 
• Importante na sinalização TCR para expressão de IL-2 (responsável pela proliferação dos linfócitos) 
• Importante na sinalização Toll Like (TLR) 
• Importante na sinalização para receptores de citocinas 
• Ação imunossupressora 
• Corticóides inibe ação de NF-kB 
Mediadores Pós-inflamatórios 
Citocinas 
• As principais citocinas pró-inflamatórias: 
- TNF alfa 
- INFɣ 
- IL-1 
- IL-6 
- IL-8 
• Citocinas estão relacionadas com as respostas de Th1, macrófagos M1 
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• Citocinas tem efeito pleiotrópico, ou seja, elas atuam em várias células dando respostas diferentes 
Macrófagos ativados 
 
• Treg também produz IL-10 e TGF-β além de M2 
 
• Citocinas de inflamação fazem com que o macrófago desenvolva mais suas funções relacionadas ao processo (maior produção de óxido 
nítrico e quimiocinas inflamatórias, por exemplo) 
• Da mesma forma, citocinas anti-inflamatórias vão promover um desenvolvimento maior do macrófago para essa função 
TNF α, IL-6 e IL-1 
• Pequenas concentrações 
- Promover vasodilatação 
- Aumentar a permeabilidade vascular (diapedese) 
- Estimula a produção de proteínas de adesão pelo endotélio, algo que permite a saída de neutrófilos 
• Quantidades medianas (vai para a circulação sanguínea) 
- Fígado -> secreta Proteína C Reativa (PCR) e fibrinogênio 
- Estimula a medula óssea -> ↑ produção de leucócitos 
• Grandes quantidades 
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- Induz resistência a insulina (indivíduo produz insulina mas ela não está atuando no músculo e tecido adiposo – receptores estão fosforilados 
– deixando glicose no sangue e causando diabetes. Esse aumento de açúcar no sangue na inflamação é importante para o uso dos 
leucócitos) 
- Estimula a lipólise 
- Promove SARCOPENIA (perda de massa muscular) e osteopenia (perda de massa óssea) 
- Estimula o fibroblasto secretar metaloproteases (degrada colágeno do osso) ao invés de produzir colágeno 
- Caquexia (pele e osso) 
Obs: PCR é uma proteína que se liga a parede de bactérias e funciona como opsonina, sendo reconhecida pelos macrófago. Contudo, qualquer tipo de inflamação via 
estimular sua produção, sobretudo em casos de infecção bacteriana (produção de PCR é ainda maior) 
Obs: fibrinogênio é também produzido para que se estanque sangramentos 
TNF α 
• Produzida por macrófagos, mastócitos e adipócitos 
• Funções: 
- Aumentar a permeabilidade vascular/diapedese 
- Ativa monócitos e neutrófilos 
- Destrói células tumorais estimulando apoptose 
- Indução de NO (pelas células endoteliais), PGs, LTs, PAF 
Citocinas X Fígado 
 
• Quando fígado produz citocinas, ele deixa de produzir albumina (principal proteína no sangue que tem função de controlar pressão 
coloidosmótica -> albumina prende água nos vasos). Assim, quando estamos com um processo de inflamação por muito tempo, perdemos 
albumina e nosso corpo tende a ficar com edemas 
• Anti-proteases são produzidas para nos proteger contra proteases (colagenases, elastases) liberadas pelos neutrófilos e macrófagos. Caso 
a secreção de proteases ocorra em excesso, haverá a degradação da matriz extracelular do tecido conjuntivo, podendo causar lesões 
maiores que as promovidas pela própria bactéria 
Obs: anti-proteases são especialmente importantes no pulmão para que não haja enfisema pulmonar 
Obs: cigarro inibe uma das nossas anti-proteases e por isso deixa pessoa mais susceptível a enfisemas 
Efeitos sistêmicos das citocinas pró-inflamatórias 
• Febre 
• Aumento na produção de leucócitos 
• Fígado -> aumento da produção de proteínas de fase aguda (PCR, fibrinogênio ...) 
Obs: PCR: ligam-se à parede microbiana e podem agir como opsoninas -> ATIVA SISTEMA COMPLEMENTO 
Pessoas idosas e obesas X diabetes 
• Ao envelhecermos aumentamos a produção de TNF, que aumenta a resistência a insulina e isso favorece o desenvolvimento de diabetes 
tipo II 
• Pessoas obesas tem mais chance de desenvolver diabetes tipo II porque células adiposas viscerais secretam TNF acarretando a resistência 
a insulina 
Como é gerada a febre? 
• A febre é estimulada por agentes infecciosos quando eles liberam suas toxinas ou através de mediadores da inflamação como a IL-1 
• Mediadores ou toxinas vão ativar células de defesa como monócitos/macrófagos, células endoteliais ou ainda outros tipos celulares, as 
quais vão produzir citocinas pirogênicas como a IL-1, TNF, IL-6, IFNs (sendo a principal a IL-1 
• Citocinas vão estimular a produção COX 2. COX 2 por sua vez vão estimular a produção de prostaglandinas como a PGE2 que aumentarão 
níveis de AMPc e isso causará a elevação do set point (termostato do hipotálamo -> corpo começa a achar que temperatura ideal é 38 por 
exemplo) 
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• Elevação do set point vai causar ativação do simpático causando vasoconstrição periférica (faz com que extremidades fiquem frias), aumento 
da cinética dos músculos (gerando tremores) -> aumento da conservação de calor e aumento da produção de calor causando febre 
• Dipirona (ação de antipiréticos) bloqueia citocinas no hipotálamo 
 
Produção de IL-1 
• Produção é controlada por um complexo celular multiproteína, “inflamassoma”, que responde ao estímulo de micróbios e células mortas 
• Esse complexo ativa CASPASE-1, cujas funções são quebrar os precursores inativos recém-sintetizados da IL-1 nas citocinas biologicamente 
ativas 
• Receptores NOD -> NLRP3 -> INFLAMASSOMO 
• Reconhece DAMPs e PAMPs 
 
Outro problema 
• Excesso dessas citocinas também interfere no processo de coagulação sanguínea não so na produção de fibrinogênio, mas também na 
ativação da cascata 
• Citocinas também vão ser responsáveis pela produção do fator tecidual (fator tecidual pode ser produzido pelas células de defesa como o 
macrófago ou pelas células endoteliais 
• Fator tecidual ativa via extrínseca da coagulação formando trombina que trasnformará fibrinogênio em fibrina formando coagulo. Além 
disso, via extrínseca também forma fator 12ª que forma bradicinina que causará vasodilatação e será mediadora da dor 
• Na infecção generalizada (sepse) há grande produção das citocinas e com isso o processo ocorrera de forma mais incisiva (uma das 
complicaçõesdo quadro é a de formação coágulos no sangue interrompendo o fluxo sanguíneo) 
• Bactérias na sepse liberam toxinas solúveis, denominadas superantígenos, que ativam diferentes clones de células T (ativação policlonal 
inespecífica). Superantígenos se ligam a MHC ativando vários clones de linfócitos T e causando uma superprodução de citocinas 
inflamatórias, as quais geram inflamação sistêmica e dessa forma deixam os vasos dilatados permitindo que a bactéria entre na circulação 
sanguínea (causa bacteremia) 
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SEPSE X CID 
• Uma das complicações da sepse é a CID (coagulação intravascular disseminada) 
• Excesso de TNF e IL-1 
• SEPSE causa muitos edemas pelo grande extravasamento de líquido para os tecidos causando hipotensão que tentará ser corrigida pelo 
sistema nervoso simpático por meio de uma taquicardia 
• Caso hipotensão não seja “corrigida”, a pessoa entra em choque e paciente tende a ter falência múltipla de órgãos 
Além do hemograma, que exames podem avaliar a presença de inflamação? 
• PCR 
• VHS: coleta o sangue do paciente, coloca em tubos com anticoagulante e deixa sedimentar. Após esses passos, é medido o quanto as 
hemácias sedimentaram, e quanto maior a sedimentação, maior a inflamação 
Fibrinogênio – VHS 
• O aumento do fibrinogênio faz os eritrócitos se empilharem, possuindo, assim uma velocidade hemossedimentação mais rápida do que os 
eritrócitos individuais 
• Quando tem inflamação, hemácias sedimentam de maneira empilhada 
• VHS acelerado 
 
Substância P 
• Neuropeptídeo (produzida por neurônios) 
• Mediador da inflamação 
• Está relacionada com dor, regula PA, estimula secreção em células endócrinas e aumenta na permeabilidade vascular 
	Mediadores celulares
	Histamina