Nefropatia diabética

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1 Laís Kist de Almeida 
ATM 2024/2 
NEFROPATIA DIABÉTICA (ND) 
Doença Renal do Diabetes (DKD) 
 
Introdução 
• A nefropatia diabética (ND) é uma síndrome clínica caracterizada por: 
o Albuminúria persistente (confirmada em 2 testes com intervalo de 4- 6 meses) 
▪ Ou proteinúria: dependendo do estágio. Nas fases iniciais, há uma albuminúria seletiva, depois 
há uma proteinúria persistente. 
o Queda progressiva da TFG: pode levar anos, relação com predisposição genética, controle glicêmico.. 
o Pressão arterial elevada 
• É uma complicação crônica microvascular que leva a glomeruloesclerose 
o O diabetes por si só é uma doença vascular – retinopatia, pé diabético... 
• Em 1930 por Kimmelstiele Wilson descreveram a glomeruloesclerose nodular 
o Não se biopsia pacientes com nefropatia diabética, mas caso for biopsiado pensando em outra 
patologia, o achado é a glomeruloesclerose nodular ou nódulos de Kimmelstiele Wilson. 
• Está associada tanto ao DM1 como DM2, mas muito mais comum em DM2 pelo maior número de pessoas, 
porém é na DM1 que é mais fácil de acontecer 
• Evolução progressiva de perda de função renal não é regra! Varia com o tempo de duração da doença, controle 
glicêmico e genética 
• Não se faz biopsia na nefropatia diabética 
 
Epidemiologia 
• O DM é uma patologia de elevada morbimortalidade – importante que um médico coordene o cuidado, já que 
o paciente vai em muitos médicos especialistas que acabam não cuidando por um todo (coordenação do 
cuidado) 
• Estimativas globais indicam que 382 milhões de pessoas tem DM e esse número poderá chegar a 592 milhões 
em 2035. 
• Aproximadamente 50% dos diabéticos desconhecem que têm a doença. 
• DM1 é mais rápido, já a DM2 é mais demorado para mostrar sintomas 
o As manifestações clínicas do diabetes tipo 2 são insidiosas – importante rastreio, atendimento precoce. 
• Estima-se que 5,1 milhões de pessoas morreram em decorrência do diabetes em 2013. 
• Até 2030, o DM pode saltar de nona para sétima causa mais importante de morte em todo o mundo. 
• A prevalência do DM no Brasil é de 7,6%. No RS a prevalência é maior que a brasileira. 
• Em 2013, o Brasil ocupou a quarta posição entre os países com maior número de pessoas diabéticas; 11,9 
milhões de casos entre adultos. 
• O envelhecimento da população, a crescente prevalência 
da obesidade e do sedentarismo são considerados os 
principais fatores responsáveis pelo aumento da incidência 
e prevalência do DM em todo o mundo. 
• O DM correspondeu a 12% das hospitalizações e 15,4% 
dos custos hospitalares do Sistema Único de Saúde (SUS) 
brasileiro no período de 2008 a 2010. 
• A ND afeta tanto homens quanto mulheres 
• A ND raramente se desenvolve antes de 10 anos de 
evolução do DM1 
• A média de idade dos pacientes que evoluem para DRC 
terminal é 60 anos 
• Maior incidência em negros: 3 - 6x maior 
 
Etiologia 
• A etiologia ainda não é muito clara – é multifatorial. 
• Hipóteses: 
o Hiperglicemia 
o Hiperfiltração glomerular → aumento da perfusão renal → alterações hemodinâmicas: 
 
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▪ Em decorrência da ação de mediadores vasoativos (IGF-1 [insulin like growth factor], Óxido 
Nítrico, prostaglandinas, VEGF [fator de crescimento endotelial vascular] – espessamento da 
membrana basal glomerular e proliferação mesangial) 
o AGES (produtos finais da glicação) → proteínas ou outros elementos, hemoglobina glicada → são 
caminhos alternativos para metabolização da glicose pela falta de insulina, os produtos desses 
caminhos são tóxicos→ essas toxinas se depositam na membrana basal glomerular. Proteínas que 
sofrem transformações na sua conformação molecular através da metabolização alternativa da 
glicemia. Isso acaba produzindo substâncias tóxicas que estimulam a proliferação celular dentro do 
glomérulo. 
o Ativação de citocinas (inflamação) 
• Doença autoimune → Toll-like receptor (TLR, receptor de membrana) e células T reguladoras 
o Induzem a formação de citocinas inflamatórias e espécies reativas de oxigênio que contribuem para a 
piora do DM2 
o A expressão do TLR tem correlação com a obesidade e níveis elevados de glicose 
o Contribui com a disfunção pancreática 
o Patógenos ativam o TLR: processo infeccioso como desencadeador do DM2 
o A insulina suprime a expressão do TLR 
o Novas drogas no tratamento do DM voltadas para o bloqueio do TLR 
o *Muitas vezes pensamos apenas na hiperglicemia, mas há outras áreas em estudo que podem explicar 
o desenvolvimento da nefropatia diabética. 
• Genética (polimorfismos de gene da ECA; alelo D do gene da ECA) 
 
Fisiopatologia 
• São 3 as alterações histológicas mais importantes na ND: 
o Expansão mesangial → induzida pela hiperglicemia. A metabolização alternativa da glicose faz com 
que produzam-se substâncias que estimulam a proliferação celular no mesângio. Com a expansão do 
mesângio, empurro os capilares glomerulares, diminuindo a taxa de filtração glomerular. 
o Espessamento da membrana basal glomerular (MBG) → proteínas glicadas 
o Esclerose glomerular pela hipertensão intraglomerular → dilatação da arteríola aferente 
• Os glomérulos e os rins têm tamanho normal ou aumentado e o rim também aumenta de tamanho → 
Diagnóstico Diferencial de outras patologias renais onde os rins têm tamanho reduzido → Exceção para 
amiloidose e rins policísticos que possuem rins de tamanho normal ou aumentado. 
• Fase de hiperfiltração: a nefropatia diabética tem um aumento na taxa de filtração para depois reduzir com o 
tempo. 
• A hipertensão tem papel deletério na evolução da ND → controlar hipertensão, glicemia. 
• Metabolização da glicose por via alternativa: 
 
 
 
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Fisiopatologia → De todas as hipófises relacionadas ao metabolismo alternativo da glicose. Se não tenho insulina de 
forma crônica (como é a diabetes), toda a glicose/hiperglicemia irá ser resolvida, irei metabolizar a glicose. Posso ter 
várias vias, tudo são vias alternativas que irei metabolizar a glicose. Pela metabolização da glicose de uma maneira 
alternativa, começo a produzir substâncias que contribuem de uma certa forma para fazer com que o paciente evolua 
na nefropatia diabética. Terei neovascularização, síntese do colágeno, altera pH intracelular (quando tenho pH alterado, 
o metabolismo celular muda), produção de citocinas inflamatórias que prejudica a evolução do paciente do potno de 
vista de função renal. Acumulam-se metabólitos nos tecidos renais, nos vasos... proliferação das células mesangiais, 
síntese da matriz extracelular e esclerose nodular. 
Ou seja, metabolizar a glicose de uma forma diferente/alternativa gera esses processos degenerativos crônicos da 
função renal no diabético. 
 
Prognóstico 
• A proteinúria é um preditor de morbimortalidade. 
• Microalbuminúria está associada a doença coronariana e vascular periférica. 
• Pacientes com proteinúria, se comparados aos pacientes sem proteinúria, tem risco 40x maior de morte 
• Doença cardiovascular é a principal causa de morte → relação com níveis de glicose e de glicose pós-prandial 
• 50% dos pacientes com DM1, após 10 anos do início da proteinúria, estão em diálise. Nos pacientes com DM2, 
11%. 
 
Exemplo: 
 
Na fase inicial que os pacientes desenvolvem nefropatia diabética, TFG ~100ml/min, depois passa por fase de 
microalbuminúria (estágio II, depois do hemodinâmico) e depois quando evolui com macroproteinúria, começa a perder 
taxa de filtração. 
**10 anos após proteinúria → por esse motivo, lutamos para o paciente não evoluir do estágio de microalbuminúria 
para macroproteinúria, pois quando isso acontece é como se ligamos um relógio de 10 anos para necessitar de diálise. 
O marco é o estágio de macroproteinúria. 
 
Mortalidade CV 
Quanto maior a glicemia pós prandial, maior o risco CV. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TFG 60 ml/min → perde 0,5 ml/mês → 6 ml/ano → 10 anos para necessitar de hemodiálise,praticamente zera a 
taxa de filtração glomerular. 
 
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Evolução 
 
• Fase I → fase de hiperfiltração, sem danos estruturais, apenas aumento do tamanho dos glomérulos e do rim. 
o Taxa de filtração mais rápida, não houve alteração significativa para que o paciente tenha 
microalbuminúria, é mais hemodinâmico. 
• Fase II → presença de microalbuminúria. 
o Proteína seletiva. 
o Lesão pequena na barreira. Ainda é possível reduzir, voltar para o estágio anterior, controlando a 
diabetes, a pressão, usar IECA, usar DIU poupador de potássio... 
• Fase III → presença de macroalbuminúria (macroproteinúria) 
o Começa a perder função renal e então tenho proteinúria → posso ter gama globulinas, Ig, albumina.. 
acúmulo de proteínas → perco a seletividade da membrana. A lesão da membrana é tão grande que 
deixa de ser uma proteína seletiva, passam muitas proteínas e não só a albumina. 
o Não é mais reversível. 
• Fase IV → DRC 
• Consegue retomar da fase 2 para a 1, porém quando entra na fase 3 não tem mais retorno 
 
Albuminúria 
• Existem basicamente três métodos diferentes de rastreamento para detectar aumentos na excreção urinária 
de albumina: 
1. Medida da relação entre albumina e creatinina em amostra isolada de urina; 
2. Medida da albuminúria em quantidade de urina obtida dentro de um período determinado (p. ex. 12 
horas noturnas ou diurnas); 
3. Determinação da quantidade de albumina excretada nas 24 horas, considerada como padrão ouro de 
determinação da albuminúria 
 
• Mais de 300 já está na fase 3 que não tem retorno 
 
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Estágios da ND 
• Estágio I: Hiperfiltração por vasodilatação arteriolar aferente → ↑ TFG e normoalbuminúria, rins e glomérulos 
com aumento de volume bilateral 
• Estágio II: Microalbuminúria → 30-300mg/24h 
• Estágio III: Proteinúria (macroproteinúria) → albuminúria acima de 300mg/24h, queda progressiva da TFG 
• Estágio IV: Nefropatia terminal → IRC pré-dialítica ou dialítica 
 
Rastreio 
• Dosagem de microalbuminúria 
• Presença de microalbuminúria em 2 de 3 amostras com intervalos de 3 a 4 meses 
o Confirmo diagnóstico de nefropatia diabética 
• Quando dosar microalbuminúria / quando começar a investigar: 
o DM tipo 1: após 5 anos → antes se adolescentes 
o DM tipo 2: no diagnóstico, pois nunca sei quando o diabetes começou mesmo 
• Anualmente se negativo 
 
Diagnóstico de ND 
• Clínico e laboratorial 
• Histórico de controle glicêmico insatisfatório e prolongado 
• Sinais de lesão diabética em outros órgãos-alvo → retinopatia é sinal de risco! 
• Ausência de outros sintomas ou sinais que sugiram outra etiologia para a doença renal 
• A TFG e a excreção de albumina urinária são os dados laboratoriais mais importantes 
 
Manifestações clínicas 
• São tardias, quando as possibilidades de intervenção são limitadas 
 
Diagnóstico histopatológico 
 
*Mais para curiosidade → pois não se biopsia. 
 
Nódulos glomerulares 
• Nódulos de KIMMELSTIEL-WILSON → patognomônico de nefropatia diabética 
 
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Biópsia 
Somente em casos de suspeita diagnóstica, principalmente com outras glomerulopatias: 
• DM1 com proteinúria e sem retinopatia 
• DM1 com início de proteinúria abrupto e rápida evolução → <5 anos 
• Diabéticos com rápida perda de função renal → perda 0,5 – 1 mL/mês 
o Se creatinina começa a alterar muito rápido → pode ter outra doença sobreposta. 
• Diabéticos com sedimento urinário alterado – glomerulopatia sobreposta? 
 
Tratamento e prevenção 
• Controle glicêmico rigoroso 
• Controle de PA → bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona 
• Tratamento da dislipidemia 
• Modificações no estilo de vida – atividade física 
• Estímulo à cessação tabágica e do uso do álcool 
 
Controle glicêmico 
• O controle glicêmico deve ser rigoroso (atenção com idade e fragilidade do paciente), por meio do emprego de 
medidas farmacológicas e não farmacológicas. 
• Hemoglobina Glicosilada (HbAc1) menor ou igual a 7%. 
o Idosos: é possível aceitar 7,5 ou 8,0. 
• O controle glicêmico está associado a uma redução de 33% do risco relativo de evolução da albuminúria em 
12 anos. 
• A diminuição de 1 ponto da HbA1c está associada à redução de 24% no risco de evolução para doença renal 
terminal. 
 
Medicamentos para controle glicêmico 
• Vão além do controle da glicemia 
• Inibidores da SGLT2 (Forxiga, Xigduo XR, Jardiance®) → reduzem a perda da TFG, reduzem o hiperfluxo 
glomerular (reduzem a dilatação arteria aferente) 
• Inibidores da DPP-4 (Linagliptina®) → redução complicações microvasculares, reduz as AGES e estresse 
oxidativo. O problema é o custo – medicações caras 
• Pioglitazona → tem efeito protetor aos podócitos pela sua ação supressora da inflamação 
o Podócitos são a principal barreira de retenção de albumina. São afetados pela nefropatia diabética. 
Quanto mais podócitos encontro na urina, maior a lesão na membrana. 
• Agonistas da GLP-1 (Victoza®) → tem efeito antioxidante 
• Metformina → inibe a via mTOR, menor espessamento MBG, expansão mesangial e apoptose células 
tubulares. Diminui a questão inflamatória. 
 
 
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Inibidores da SGLT2 
 
 
• Estudo SONAR 
o O uso dessa classe reduz o risco em 30% de: 
▪ Doença renal em estágio terminal 
▪ Perder taxa de função renal 
▪ Dobrar o valor da creatinina 
▪ Mortalidade cardiovascular 
*Deixa o paciente mais suscetível a infecções urinárias. 
 
• Dependendo do estágio da doença existe limitações no seu uso, por conta da perda da função renal 
 
Inibidores da SGLT2 
 
 
 
 
 
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Controle da pressão arterial 
• Alvo da PA ≤130/80mmHg 
• IECA/BRA possuem efeito nefroprotetor e antiproteinúrico nas fases iniciais (medicação de escolha) 
o No entanto, podem acelerar a progressão da perda de função renal em pacientes com DRC avançada 
ou em idosos. 
▪ A descontinuação destas medicações em estágios mais avançados retardou a evolução para 
diálise nesses pacientes. 
• O efeito antiproteinúrico e nefroprotetor dos IECA e dos BRA é potencializado pela espironolactona (duplo 
bloqueio) 
o Não fazer duplo bloqueio (IECA + BRA) pois aumenta o risco de hipotensão e hipercalemia. 
• IECA/BRA tem ações hemodinâmicas glomerulares, antifibróticas (remodelamento) e potencialização da ação 
da nefrina (proteína de ancoragem dos podócitos nos capilares glomerulares) no podócito 
o Dá estabilidade ao podócito. Além do controle da PA. 
• Bloqueadores de canais de cálcio. 
• Hidroclorotiazida pode ser usada se TFG > 30 mL/min. 
• Restrição de sódio na dieta 5 a 6 g/dia. 
Quando confirmado no rastreio (2 amostras de 3) já inicio IECA ou BRA. 
Em estágios avançados (IV ou V), essa medicações comprometem a função renal, inclusive acelerar a perda de 
função renal. Solução pode ser b-bloqueador ou BCC. 
 
Dieta pobre em proteínas 
• Nos estágios 1 e 2 da DRC → 0,8 g/kg/d 
• Nos estágios 3 e 4 da DRC → 0,6 – 0,8 g/kg/d 
*Na prática não é feito → desnutrição ao paciente. 1g/kg é aceitável. 
 
Alopurinol 
• Efeito favorável na redução do declínio da TFG 
• Manter ácido úrico abaixo de 6 mg/dL. “Controlando ácido úrico, reduzo a taxa de perda de filtração” 
• *Há uma metanálise mas não está claro. 
 
 Antagonistas da endotelina 
• Ação antifibrótica, antiinflamatória e antiproteinúrica 
• Avosentan® 
• Administrado em combinação com IECA/BRA 
 
Prevenção do diabetes 
O que funciona mesmo é mudança no estilo de vida!!! 
 
 
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Resumo 
 
Avaliação precoce no diagnóstico. 
Começando com microalbinuria → controlar com IECA/BRA, podendo associar DIU. Controle da PA < 130/80