DOENÇAS GLUTEN RELACIONADAS

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DOENÇAS GLUTEN RELACIONADAS
O glúten advém de proteínas de cereais. O grupo de proteínas (gliadinas e gluteninas) que constituem o glúten do trigo, do centeio, da cevada e da aveia é conhecido como prolaminas. Essas prolaminas contêm aminoácidos (prolina e glutamina) que fazem o glúten ter digestão difícil, consequente à quantidade de oligopeptídeos que chega ao intestino delgado. Assim, a ingestão de alimentos contendo glúten faz que o corpo detecte a presença de elemento estranho e deflagre uma série de atividades, mais graves (doença celíaca – DC) ou menos graves (sensibilidade ao glúten não celíaca – SGNC), ocasionando sintomas gastrointestinais (GI) ou sistêmicos. Tais sintomas usualmente desaparecem com a adoção de dieta isenta de glúten (DIG). As diferenças existentes entre DC e SGNC se dão tanto em nível molecular como na resposta imune: enquanto a DC deriva de mecanismo deflagrado pela resposta adaptativa do sistema imune, a SGNC estaria mais conectada à ação do sistema imune inato e parece não envolver a função da barreira intestinal.
A doença glúten relacionadas podem ser classificadas, de acordo o seu mecanismo, em:
1. Alérgico: alergia ao trigo. 
2. Autoimune: doença celíaca (DC). 
3. Não alérgico e não autoimune: sensibilidade ao glúten não celíaca (SGNC).
ALÉRGICO:
A alergia ao trigo é uma reação mediada por IgE às gliadinas insolúveis do trigo. Os sintomas desenvolvem-se minutos a horas após a ingestão do glúten, incluindo prurido e inchaço na boca, nariz, olhos e garganta, rash cutâneo, falta de ar e até anaflaxia com ameaça à vida. As manifestações GI da alergia ao trigo podem ser semelhantes às da DC, mas não há dano permanente ao sistema digestório. A confusão maior ocorre na distinção entre glúten e os frutanos, componentes do trigo.
A alergia ao trigo apresenta-se em diferentes fenótipos clínicos (urticária, rinite ou anaflaxia), dependendo da idade do paciente, concomitantemente com outras alergias alimentares ou respiratórias, dermatite atópica e outros fatores, como exercício. Uma história detalhada é mandatória. Os pacientes alérgicos ao trigo não precisam restringir centeio, cevada e aveia.
Diagnóstico: prick test (pele) e determinação de IgE específca no sangue. Testes cutâneos positivos ocorrem em alergias orais e respiratórias, mas não na suspeita de anaflaxia induzida pelo exercício com dependência de alimentos – trigo (WDEIA). 
Tratamento: retirada do trigo da alimentação. Sugerir quatro horas de intervalo entre refeição e exercícios na WDEIA. Não usar AAS e inibidores da COX2.
AUTOIMUNE – DOENÇA CELÍACA:
A doença celíaca (DC) é considerada uma afecção sistêmica imune mediada, desencadeada e mantida pelo glúten em indivíduos geneticamente suscetíveis. O denominador comum para os pacientes com DC é a combinação variável de manifestações clínicas glúten-dependentes; autoanticorpos específicos antiendomísio e antitransglutaminase (EmA e anti- -tTG) no soro; presença de haplótipos HLA DQ2 e/ou DQ8; e diferentes graus de enteropatia, que variam desde infiltração linfocitária no epitélio até completa atrofia de vilosidades.
O aumento da incidência da DC nos últimos anos pode ser explicado pela maior disponibilidade dos testes sorológicos (EmA-IgA e anti-tTG IgA) e pela facilidade de biópsias por meio de exames endoscópicos. No entanto, há dados que apontam aumento real em todas as faixas etárias causado por alterações ambientais.
· Grupos de risco: Os grupos de risco incluídos são familiares de celíacos, anemia, osteoporose, doenças autoimunes (DAI), dermatite herpetiforme, diabete melito tipo 1, fadiga crônica, síndrome do intestino irritável e hipertransaminasemia idiopática.
· Etiopatogênese:
FATORES AMBIENTAIS:
O glúten é o fator ambiental desencadeador e mantenedor das alterações, mas há outros fatores a serem considerados, tais como: papel protetor do leite materno, a estação do nascimento, infecções gastrointestinais e o uso de antibióticos, disbiose no trato digestivo caracterizada por aumento de bacteroides spp. Essa disbiose não parece normalizar após DIG.
FATORES GENÉTICOS:
Forte característica hereditária e poligênica. Possivelmente, diferentes genes de suscetibilidade contribuem nos diversos estádios para o desenvolvimento final da doença.
Os riscos são maiores em familiares. Estudos dos autores deste capítulo apontam evidência de 13,7% nos de primeiro grau e 6,35% nos de segundo grau. Tais dados reforçam a importância do rastreamento em todos os familiares dos celíacos, enfatizando a indicação de biópsia intestinal nos positivos, mesmo na ausência de sintomatologia clínica.
Semelhante a outras doenças autoimunes, a DC é uma doença para a qual o locus MHC é o fator genético mais importante, estimando-se que contribui com aproximadamente 40 a 50% da variação genética da enfermidade. A relação entre a DC e os genes HLA no cromossomo 6p21 (região CELIAC 1) é uma das associações HLA-doença tida como o exemplo mais forte e bem estabelecido até o momento. A maioria dos pacientes (90 a 95%) são portadores de uma variante particular de HLA-DQ2 (DQA1*05:01, DQB1*02:01) enquanto aqueles que não são expressam o HLA-DQ8 (DQA1*03, DQB1*03:02), ou carregam outra variante HLA-DQ2 (DQA1*02: 01, DQB1*02: 02, também conhecida como DQ2.2). Testes de HLA têm sido utilizados na clínica para excluir o diagnóstico de doença celíaca. Deve-se, no entanto, atentar ao fato de que, apesar de o HLADQ2 e o HLA-DQ8 apresentarem valor preditivo negativo próximo de 100%, relatos recentes têm caracterizado pacientes com DC na ausência de HLADQ2 e HLA-DQ.
FATORES IMUNOLÓGICOS:
A imunidade inata e a específica participam ativamente no processo de lesão da mucosa intestinal na DC, por meio de mecanismos humorais e celulares.
Consequente produção de autoanticorpos circulantes: antitransglutaminase tecidual (TG2) e antiendomisial (EmA). O efeito precoce do glúten se dá no intestino delgado, provocando alterações nas junções firmes intercelulares. Assim, os peptídeos adentram a lâmina própria em consequência de aumento da permeabilidade intestinal. O efeito do glúten na imunidade inata na DC, com ativação predominante de linfócitos intraepiteliais (LIE) e células do epitélio intestinal, se dá por meio do peptídeo alfa-2-gliadina p31-43, que constitui o gatilho dessa reação ao estimular as células epiteliais e macrófagos/células dendríticas a secretar IL-15. Esta, por sua vez, atua na expansão de LIE e nos processos de destruição de células epiteliais e danos na mucosa. Moléculas HLA classe I não clássicas (MICA) no epitélio intestinal servem de ligante para o receptor NKG2D de células NK, linfócitos T-gama delta e linfócitos T citotóxicos CD8+. MICA epitelial e a produção epitelial de IL-15 levam à ativação de NKG2D nos LIEs. Os LIEs citotóxicos ativados induzem aumento do apoptose epitelial e da permeabilidade. Por sua vez, a IL-15 contribui na interligação do sistema imune adaptativo à resposta imune inata na fsiopatogenia da DC, ao promover a resposta de células T CD4+ a peptídeos deaminados de gliadina.
As células T glúten-reativas estão presentes na lâmina própria de pacientes com DC. Elas dão início à resposta imune adaptativa, ao reconhecer o peptídeo 57-68 (p57-68), levando à produção de citocinas pró-infamatórias como IFN-gama e TNFalfa. A enzima transglutaminase (TG2, usualmente denominada tTG) constitui o autoantígeno-alvo na DC. O alto conteúdo em glutamina e a proximidade com prolina e resíduos hidrofóbicos de aminoácidos fazem das proteínas do glúten, especialmente as gliadinas, o substrato específico da enzima tTG.
Por meio de deamidação, a tTG converte a glutamina em ácido glutâmico, em sítios-chave dentro do peptídeo de gliadina, gerando potentes epítopos imunoestimulatórios. O aumento de carga negativa da molécula do peptídeo favorece uma interação de maior afinidade na fenda de ligação da molécula HLA-DQ2 (ou HLA-DQ8), na superfície das células apresentadoras de antígenos, levando a uma intensa ativação dos clones de linfócitos T CD4+ glúten-específicos, induzindo,dessa forma, a reação autoimune da DC. 
Subsequente à ativação das células T CD4+ estabelece-se uma resposta T1 e/ou T2. 
· As células da resposta T1 liberam fator de necrose tumoral (TNFalfa) e interferon-gama (IFN-gama), que estimulam fibroblastos intestinais a secretarem metaloproteinases (MMP-1 e MMP-3), que causam a destruição da mucosa, com consequente atrofia vilositária e hiperplasia de criptas. 
· As citocinas da resposta T2 promovem ativação e expansão clonal de células B, com consequente produção de autoanticorpos (IgA e IgG) contra o glúten (gliadina), tTG e complexos gliadina-tTG. 
· Fisiopatologia:
A DC compromete o intestino delgado proximal, afetando a absorção de vários nutrientes. O comprimento do intestino lesado varia de um paciente para outro. Quanto mais grave a lesão e maior o segmento atingido, mais intensa será a má absorção e mais lesado será o indivíduo. 
O epitélio intestinal com as junções firmes entre as células, constitui barreira que regula o tráfego de macromoléculas entre o meio ambiente e o hospedeiro. Portanto, controla o equilíbrio entre tolerância e imunidade para antígenos não próprios. Zonulina é o único modulador fsiológico. Quando fica desregulado em indivíduos geneticamente suscetíveis, pode facilitar doenças. Assim, alterações na função de barreira favorecem a penetração de peptídeos por falta de especificidade ou simplesmente por dano mucoso. 
· Quadro clínico:
O quadro clínico na DC varia muito, dependendo da gravidade e extensão das lesões e da idade do paciente. É possível encontrar desde sinais e sintomas de má absorção de apenas um nutriente (anemia, por exemplo) ou pandisabsorção, com repercussões graves à nutrição do indivíduo e ameaça à sua vida. A apresentação clássica da DC (má absorção grave e caquexia), descrita nos livros, está cada vez mais rara. A DC pode ser diagnosticada em qualquer época da vida. 
MODOS DE APRESENTAÇÃO:
· Forma clássica ou típica
Decorre da má absorção de nutrientes, encontrada tanto em crianças quanto em adultos, com quadro de diarreia crônica e desnutrição. Na criança, a distensão abdominal e a intensa redução de massa glútea são dados que chamam a atenção (hábito celíaco).
a. Crianças menores que 2 anos de idade:
· pouco apetite;
· dor abdominal;
· vômitos;
· diarreia/constipação;
· irritabilidade;
· distensão abdominal;
· emagrecimento;
· hábito celíaco;
· déficit de crescimento;
· déficit de desenvolvimento;
· desnutrição.
b. Crianças maiores/adolescentes:
· apetite pobre;
· mal-estar digestivo;
· cansaço;
· mudanças de humor;
· diarreia/constipação;
· déficit de crescimento;
· menarca atrasada;
· anemia;
· defeitos do esmalte dentário.
c. Adultos/idosos:
· sintomas gastrointestinais altos;
· emagrecimento;
· fadiga crônica;
· mudanças de humor;
· depressão;
· diarreia/constipação;
· distensão abdominal;
· problemas gineco-obstétricos.
· Forma atípica:
· Tipo denominado atípico digestivo: dispepsia e/ou síndrome do intestino irritável. 
· Tipo denominado atípico extradigestivo: sem sintomas GI (tais como baixa estatura, anemia, tetania etc.), monossintomática ou polissintomática
FORMA SILENCIOSA: Os indivíduos são assintomáticos. O diagnóstico é sugerido por testes sorológicos positivos, endoscopia e histologia com alterações compatíveis.
FORMA LATENTE: Ocorre em indivíduos com biópsia intestinal normal ante o consumo habitual de glúten e que, anterior ou posteriormente, desenvolvem atrofia parcial ou total de vilosidades, retornando novamente ao normal após isenção do glúten da dieta. 
FORMA ASSINTOMÁTICA: Ocorre entre familiares de celíacos com anticorpos positivos no soro, com alterações histológicas mais ou menos graves, número aumentado de LIE, revertendo com dieta isenta de glúten.
DC NÃO RESPONSIVA: Trata-se de uma falha de resposta à dieta estritamente isenta de glúten pelo menos após seis meses de tratamento ou ressurgimento de sintomas ou anormalidades laboratoriais típicas de DC, enquanto em tratamento. Causas mais comuns: exposição ao glúten (36%), síndrome do intestino irritável (22%), DC refratária (10%), intolerância à lactose (8%) e colite microscópica (6%). Nesses pacientes, há elevação dos níveis de anti-tTG.
DC REFRATÁRIA: É considerada uma complicação.
DERMATITE HERPETIFORME: Trata-se de uma DC da pele. Lesões aparecendo antes, ao diagnóstico ou durante a evolução da DC.
· Ciclos das DC 
A DC desenvolve-se em ciclos:
1. Pode surgir no lactente, relacionando-se com a época do desmame e/ou introdução de cereais na alimentação. 
2. Pode regredir parcialmente na adolescência ou se apresentar pela primeira vez nessa fase, com ou sem fator desencadeante. 
3. Pode aparecer ou reaparecer na idade adulta, geralmente na terceira ou na quarta década, principalmente durante gestação ou puerpério
4. Pode surgir na idade adulta ou geriátrica desencadeada ou não por algum fator, como cirurgias, infecções etc
As manifestações mais comuns são anorexia, cansaço, emagrecimento, fraqueza, hiperfagia, mal-estar, baixa estatura, construção delgada, desgaste físico, febrícula, hipotensão. Não descartar DC se houver obesidade.
As manifestações digestivas são caracterizadas por dispepsia, náuseas, vômitos, distensão abdominal, flatulência, dor abdominal, diarreia, constipação, abdome escavado ou globoso, aftas, alterações da língua, aumento de ruídos hidroaéreos, peristalse visível, alças intestinais palpáveis e fezes gordurosas.
· Complicações da DC
· Anemia: devido à deficiência de ferro e/ou ácido fólico. 
· Osteomalacia, osteoporose: por hipocalcemia. 
· Jejunite ulcerativa: rara, manifestação precoce de malignidade. 
· Linfoma do intestino delgado: de células T ou, mais raramente, de células B. 
· Carcinomas: mais do esôfago.
DOENÇA CELÍACA REFRATÁRIA (DCR)
A DCR é uma condição rara, geralmente em pacientes acima de 47 anos de idade, quando há atrofia vilositária com hiperplasia de criptas e aumento dos linfócitos intraepiteliais (LIE), persistindo por mais de 12 meses, apesar da dieta rígida sem glúten. Atenção deve ser dada ao desenvolvimento de linfoma. Os pacientes devem ser investigados por exames radiológicos, de imagem e endoscópicos, e biópsias com estudos imuno-histoquímicos.
DCR tipo I: caracterizada pela expressão normal de antígenos para célula T e rearranjo policlonal do gene TCR.
- Tratamentos: prednisona, budesonida, prednisona + azatioprina.
DCR tipo II: caracteriza-se por fenótipo anormal de LIE com expressão intracitoplasmática CD3, CD103 de superfície e falta dos clássicosmarcadores de superfície, tais como CD8, CD4 e TCR-alfa/beta. 
- Tratamentos: quimioterapia, alentuzumabe (anti-CD52), pentostatina, corticosteroides, ciclosporina, infiximabe, cladribina, bloqueio de IL-15.
DERMATITE HERPETIFORME
ANTICORPOS: 
Antigliadina (AGA) – ELISA
Anticorpos antiendomísio (mais alta acurácia diagnóstica): Anticorpos antiendomísio são anticorpos da classe IgA (EmA IgA) dirigidos contra a camada linear da musculatura lisa dos primatas e correlacionamse positivamente com a gravidade da lesão mucosa – IMUNOFLUORESCÊNCIA INDIRETA
Anticorpos antitransglutaminase: Os anticorpos antitransglutaminase tecidual (anti-tTG) são detectados por ELISA. A tTG interfere na matriz extracelular e nos mecanismos de reparação tecidual, atuando na gliadina do trigo na DC, como substrato para essas reações. A tTG pode ser o principal, senão o único, autoantígeno endomisial-alvo, reconhecendo gliadinas ricas em glutamina como um de seus substratos. A desvantagem é que pode dar níveis considerados positivos em outras doenças sistêmicas ou gastrointestinais. Em tecidos lesados, não só na DC, os níveis de tTG aumentam.
Em síntese, os testes sorológicos são úteis:
· Para detecção de DC em crianças, adultos ou familiares de celíacos. Também para esclarecimento de formas monossintomáticas. 
· Na monitoração do tratamento, pois após três meses de dieta sem glúten os anticorpos devem diminuir, mas só vão negativar após 12 a 24 meses, variando de indivíduo a indivíduo. Sua elevação significa não aderência à dieta, quedeve ser revista. 
· Nos pacientes com dúvida diagnóstica em que é feita a provocação com glúten (crianças até 2 anos de idade), os anticorpos AGA se elevam, podendo-se até dispensar novas biópsias. 
· Para rastreamento na população geral, em estudos epidemiológicos.
· No rastreamento de DC em grupos de risco: familiares e portadores de afecções autoimunes
O American College of Gastroenterology, em sua guideline, faz as seguintes recomendações sobre a solicitação de testes sorológicos:
· Pacientes com sintomas, sinais ou exames laboratoriais sugestivos de má absorção intestinal. 
· Familiares de paciente previamente diagnosticado como celíaco que apresentem algum sintoma ou sinal ou teste de laboratório sugestivo de DC. 
· Familiares de primeiro grau, assintomáticos, de indivíduos com diagnóstico confirmado de DC. 
· Pacientes com elevados níveis de transaminases de causa desconhecida. R Pacientes com diabete melito tipo 1 com ou sem sintomas.
Quanto à escolha do teste:
· Anti-tTG IgA é o teste preferencial para pacientes acima de 2 anos de idade.
· Determinar IgA quando há alta suspeição de DC e anticorpos estão negativos, solicitando testes com IgG.
· Se há alta suspeição de DC e os testes sorológicos estão negativos, está indicada a biópsia intestinal.
· Todos os testes sorológicos devem ser realizados em indivíduos ingerindo glúten.
· Anticorpos antigliadina (AGA IgA e IgG) não são recomendados como primeira escolha.
· Para crianças até 2 anos de idade pode-se recomendar anti-tTG combinado com AGA.
ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA
Aspectos sugestivos de DC à endoscopia são perda das pregas de Kerkring no duodeno descendente, granulosidade, padrão mosaico, pregas mais espessadas e proeminentes, concêntricas e vasos sanguíneos visíveis. Observa-se perda ou redução na proeminência das pregas duodenais em aproximadamente 70% dos celíacos.
· Cromoendoscopia de magnificação: por meio da endoscopia e com o uso de 5 a 10 mL de solução de índigo-carmim a 1% pode-se predizer áreas de atrofia vilositária. Tal visão tem importância para dirigir as biópsias, principalmente quando há áreas de alterações focais (patchy) e revela doença persistente.
· Cápsula endoscópica (CE) – wireless capsule endoscopy (WCE): permite determinar melhor as alterações e a extensão nas vilosidades intestinais na DC, reconhecer complicações como ulcerações e, mais importante ainda, excluir tumores, principalmente nos casos de refratariedade ao tratamento. 
Na DC as indicações para a CE são:
· Pacientes com sintomatologia típica ou atípica com dúvida diagnóstica pelos métodos tradicionais. 
· No estudo e valorização das complicações em pacientes refratários ao tratamento. 
· No rastreamento de familiares. 
· No rastreamento de grupos de risco para DC (diabéticos, síndrome de Down, doenças autoimunes, tireoidopatias etc.). 
· Suspeita de linfoma em celíacos. 
· Seguimento de pacientes com maior risco de desenvolver linfomas, como nos diagnosticados como celíacos acima de 50 anos de idade. 
· No diagnóstico diferencial com outras causas de má absorção e processos associados há concordância de 100% entre os achados com a CE e a histologia de fragmentos duodenais obtidos por endoscopia na atrofia vilositária.