ICTERÍCIA NEONATAL FISIOLÓGICA E PATOLÓGICA - Resumo

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ICTERÍCIA NEONATAL 
* a icterícia é um dos sinais mais frequentes no período neonatal 
- 60% dos RN atermo e 80% dos RN pré-termo apresentam icterícia na primeira semana 
de vida 
* caracteriza-se por uma coloração amarelada na pele, esclera e membrana mucosas e 
indica aumento da bilirrubina sérica com acúmulo de bilirrubina nos tecidos 
 
A bilirrubina existe de quatro formas diferentes na circulação: 
(1) bilirrubina indireta ligada reversivelmente à albumina 
- que constitui a maior parte; 
(2) de bilirrubina indireta e não ligada à albumina (fração livre); 
- é essa que tem importância no prognóstico de encefalopatia bilirrubínica aguda 
(3) bilirrubina direta 
- compreendendo principalmente monoglicuronídeos e diglicuronídeos, os quais efluem dos hepatócitos para a circulação e que são 
prontamente excretáveis através dos sistemas renal ou biliar; 
(4) bilirrubina direta ligada covalentemente a albumina 
- conhecida como δ-bilirrubina. 
 
Aumento da bilirrubina indireta (BI) sérica 
- hemólise exagerada (icterícia hemolítica) 
- captação prejudicada 
- glicuronidação diminuída da bilirrubina – problema na conjugação da bilirrubina nos hepatócitos pela enzima glucoronil-transferase 
 
Aumento da bilirrubina direta (BD) sérica 
- doenças colestáticas -> quando a BI é conjugada em BD, mas sua excreção encontra-se prejudicada 
(extra ou intra-hepática) 
 
* pode ser fisiológica -> adaptação de transição do período fetal (depuração de bilirrubina pela placenta) e neonatal 
* pode ser patológica -> causando sérios danos neurológicos 
-> encefalopatia bilirrubínica aguda (EBA): manifestações agudas de neurotoxicidade da bilirrubina vistas durante ou imediatamente 
após um episódio de hiperbilirrubinemia extrema. Podem surgir características da paralisia cerebral coreoatetoide, mas, quando 
adequadamente tratada, tem-se relatado regressão do quadro 
-> kemicterus: manifestam sequelas crônicas e permanentes, atribuíveis à neurotoxicidade da bilirrubina, como resultado da 
deposição de bilirrubina nos núcleos do cérebro 
* Nem todos os graus de hiperbilirrubinemia são necessariamente 
perigosos, mas, como os níveis de Bilirrubina Total (BT) podem 
continuar aumentando, deve-se indicar fototerapia, limitando o 
aumento de BT e prevenindo a potencial neurotoxicidade da 
bilirrubina 
 
Metabolismo bilirrubina 
Formação da BI 
* degradação do heme (hematocarese) leva a formação de 
biliverdina pela enzima heme-oxigenase-1 e, em seguida, em 
bilirrubina indireta (BI) no sistema reticuloendotelial de macrófagos 
esplênicos. 
 
Ligação da BI com a albumina sérica e bilirrubina “fração livre” 
* a BI é um molécula lipossolúvel e precisa ligar-se a albumina 
plasmática para ser transportada para o fígado de forma facilitada 
- enquanto a molécula de bilirrubina indireta está ligada à albumina, 
não se espera que atravesse a barreira hematoencefálica, não 
devendo, portanto, ocorrer neurotoxicidade da bilirrubina 
 
 
* se os locais de ligação da albumina se tornarem saturados e a bilirrubina indireta não for capaz de se ligar, parte dela ficará como 
bilirrubina livre ou desacoplada -> essa fração de bilirrubina “livre” pode entrar nas células do cérebro e provocar danos neurotóxicos. 
!! quanto maior o nível sérico de bilirrubina indireta (fração livre), maior a chance de o recém-nascido evoluir para encefalopatia 
bilirrubínica aguda 
 
Causas que aumentam a bilirrubina livre 
- hipoalbuminemia 
- hemólise excessiva (mesmo com concentração de albumina sérica normal) 
- acidose metabólica 
- hipotermia 
- sepse 
- drogas (ATB com sulfa) 
- prematuridade 
 
Captação da bilirrubina indireta pelos hepatócitos 
* a captação da bilirrubina no fígado é controlada pela proteína 1B1 transportadora de ânions orgânicos portadores de solutos, a 
SLCO1B1, também conhecida como OATP2. 
* a expressão de variantes desse gene transportador sinusoidal, resultado de polimorfismos, pode afetar a cinética e o metabolismo 
da bilirrubina. 
 
Conjugação da bilirrubina 
* a bilirrubina indireta é conjugada em bilirrubina direta (hidrossolúvel) nos hepatócitos pela atividade da enzima UGT1A1 
- a imaturidade da UGT é um importante contribuinte para a hiperbilirrubinemia tanto em recém-nascidos a termo quanto naqueles 
pré-termo 
-> em RN a termo a atividade dessa enzima corresponde a 1% da atividade de UGT de adultos 
(sendo ainda menor em RN pré-termo) 
 
* a imaturidade do desenvolvimento, com a consequente lentificação do processo de conjugação, é, na verdade, o gargalo do 
processo de eliminação da bilirrubina neonatal e a razão pela qual a maioria dos recém-nascidos apresenta algum grau de icterícia 
visível no período pós-natal 
 
Excreção da bilirrubina direta para o intestino e a circulação êntero-hepática 
* a bilirrubina direta é secretada na bile e, em seguida, no intestino, a partir do qual é excretada nas fezes. A presença da enzima 
beta-glicuronidase no cólon desconjuga a bilirrubina-glicuronídeo, permitindo a reabsorção da bilirrubina indireta na corrente 
sanguínea, aumentando, assim, o pool de bilirrubina. 
-> eventual atraso no início da alimentação enteral pode diminuir a motilidade intestinal, resultando em aumento da estase intestinal 
e eliminação diminuída, o que possibilitará uma reabsorção de bilirrubina ainda maior no período perinatal 
 
Bilirrubina fetal 
* durante as últimas fases da gestação humana, a degradação normal de eritrócitos formados anteriormente na vida fetal resulta 
num aumento de cerca de 150% (8x mais) na produção de bilirrubina por unidade de peso corporal em comparação com os adultos. 
- há uma a deficiência acentuada na atividade da enzima conjugadora (UGT) é observada em fetos humanos 
- a atividade da UGT é extremamente baixa antes de 30ª semanas de gestação 
 
* a diminuição da atividade da UGT é a etapa central limitante da taxa, a qual, em conjunto com processos adicionais, incluindo o 
aumento da produção de bilirrubina, o reforço da circulação êntero-hepática e a diminuição da captação no hepatócito, manifesta-
se como icterícia fisiológica em seres humanos 
 
* devido ao transporte placentário de bilirrubina não conjugada do feto para a mãe é incomum a presença de hiperbilirrubinemia 
durante a vida fetal 
- mesmo em estados de hemólise intrauterina grave por condições como Rh ou outras isoimunizações, o grau de anemia excede 
bastante o nível de hiperbilirrubinemia e a icterícia clínica usualmente é branda ao nascimento. 
!! Após o parto e a separação da placenta do recém-nascido, aumentos da bilirrubina total (BT) podem ser esperados e podem ser 
excessivos diante de doenças hemolíticas 
 
* por outro lado, a placenta é pouco permeável à bilirrubina conjugada 
- assim, na ausência de evidência de doença hemolítica, se houver a presença de icterícia clínica ao nascimento, deve-se suspeitar 
de hiperbilirrubinemia conjugada, causada por patologia hepática intrauterina. 
 
 
 
sempre pensar nessas possíveis causas ao avaliar um RN com 
hiperbilirrubinemia, pois aumentam o risco de neurotoxicidade 
Hiperbilirrubinemia no RN 
* em qualquer fase da vida, em qualquer recém-nascido, a BT representa uma combinação de duas forças: 
- o catabolismo do heme e a produção de bilirrubina 
- a eliminação da bilirrubina produzida 
-> primariamente pelo processo de conjugação da bilirrubina, mas também por sua excreção. 
 
* enquanto houver equilíbrio entra a produção, conjugação e excreção de bilirrubina no organismo processos, a BT pode subir para 
níveis fisiológicos, mas não representa risco para os recém-nascidos a termo previamente saudáveis. 
 
* caso esse delicado equilíbrio seja comprometido e a produção supere a eliminação da bilirrubina, haverá um desequilíbrio que 
poderá resultar em hiperbilirrubinemia 
-> é possível, por exemplo, que um feto com hemólise grave (por incompatibilidade sanguínea materno-fetal) pode não 
necessariamente apresentar hiperbilirrubinemia se os processos de conjugação e excreção estiverem funcionando bem e 
compensandoa degradação aumentada de eritrócitos. 
 
-> por outro lado, uma hemólise moderada associada com uma imaturidade da enzima UGT (frequente nos RN pré-termo tardio) 
pode levar ao desequilíbrio desse processo e levar a um quadro de hiperbilirrubinemia 
 
Fatores que afetam o equilíbrio entre a produção-conjugação-excreção da bilirrubina 
- hemólise 
- imaturidade da UGT (enzima que atua na conjugação hepática da bilirrubina) 
- polimorfismo do gene UGT1A1 
- circulação entero-hepática 
 
Hiperbilirrubinemia indireta 
 bilirrubina indireta sérica > 2,0mg/dL 
 
Hiperbilirrubinemia direta 
 bilirrubina direta sérica > 1,0mg/dL 
- desde que BI compreenda mais de 10% da BST 
 
* normalmente adultos e crianças mais velhas apresentam 
- BT sérica 0,2-1,0 mg/dL 
- BI sérica 0,2-0,8 mg/dL 
- BD sérica 0,1-0,3 mg/dL 
 
a BT é um preditor de neurotoxidade bilirrubínica aguda (EBA)? 
* embora a BT seja empregada como ferramenta para o manejo da 
hiperbilirrubinemia neonatal, esse exame é um fraco preditor do 
desfecho neurológico relacionado à bilirrubina. 
-> é improvável que um RN a termo previamente saudável, sem 
condição hemolítica evidente, desenvolva neurotoxicidade 
bilirrubínica com níveis de BT < 25 mg/dL, não há realmente 
nenhum ponto de corte específico em que o nível de BT vá, ou não, 
ser preditivo de neurotoxicidade 
 
* O uso de sua fração livre (bilirrubina indireta livre) como 
indicador para instituir a fototerapia ou para realizar a exsanguino-
transfusão permite melhor identificação dos RN de risco para lesão 
cerebral. 
- contudo a dosagem da fração livre de BI sérica não é utilizado na 
prática clínica, sendo a BT ainda utilizada para decidir a conduta 
clínica em RN com hiperbilirrubinemia. 
 
CASO CLÍNICO 1 
RN de 36 semanas de gestação, previamente saudável, com 48 horas de vida apresentou BT foi de 15,0 mg/dL. 
O que esse valor de BT significa? 
-> valores altos de BT são multifatoriais, ou seja, pode haver tanto um aumento na produção de bilirrubina quanto um processo de 
hemólise 
 
A icterícia refere-se à coloração amarelada da esclera, da 
pele e das membranas mucosas, devido a uma 
infiltração do pigmento amarelado do soro, a bilirrubina. 
A hiperbilirrubinemia, por outro lado, refere-se a 
uma dosagem da bilirrubina sérica, cujo resultado é maior 
do que o estabelecido como normal 
HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL PRECOCE 
* a hiperbilirrubinemia e icterícia neonatal precoce (que ocorre entre as primeiras 24h e 36h de vida) chama atenção para causas 
não fisiológicas do aumento dos níveis de bilirrubina sérica 
 
INCOMPATIBILIDADE SANGUÍNEA MATERNO-FETAL 
 * O aparecimento de icterícia nas primeiras 24-36 horas de vida alerta para 
a diagnóstico de doenças hemolíticas por incompatibilidade sanguínea 
materno-fetal ao antígeno D do sistema Rh, aos antígenos A ou B do sistema 
ABO ou aos antígenos eritrocitários irregulares 
-> na ausência de evidência de doença hemolítica, se houver a presença de 
icterícia clínica ao nascimento, deve-se suspeitar de hiperbilirrubinemia 
direta, causada por patologia hepática intrauterina. 
 
 
INCOMPATIBILIDADE METERNO-FETAL POR RH 
-> a incompatibilidade materno-fetal Rh alerta para doença hemolítica por anticorpos maternos anti-D 
* destruição de eritrócitos fetais D positivos com liberação excessiva de bilirrubina e CO 
* o feto desenvolve mecanismos compensatórios para promover a eritropoese fornecendo um pool cada vez maior de bilirrubina e 
de um quadro de anemia hemolítica 
* anemia e presença de reticulócitos no sangue periférico 
* hepatoesplenomegalia 
* hiperbilirrubinemia precoce (com níveis elevados nas primeiras 24-36h e possibilidade de desenvolver EBA) 
 
* Diagnóstico pré-natal: detecção dos anticorpos séricos anti-D no Coombs indireto (mãe) 
* a tipagem do sangue do neonato (ABO, D e Dfraco) deve ser feita por Coombs direto logo após o nascimento 
- Coombs direto positivo sugere que as hemácias do bebê estão recobertas pelos anticorpos anti-D da mãe 
 
* O acompanhamento clínico e a interpretação laboratorial permitem determinar a gravidade da icterícia hemolítica 
 
INCOMPATIBILIDADE METERNO-FETAL POR ABO 
-> a incompatibilidade materno-fetal ABO alerta para doença hemolítica por anticorpos maternos anti-A ou anti-B 
* principal fator de risco para hiperbilirrubinemia grave 
* Após o advento da imunoglobulina anti-D administrada à gestante e à mãe, a incidência da eritroblastose fetal diminuiu 
drasticamente, sendo que a causa atual mais frequente de doença hemolítica é a incompatibilidade ABO. 
 
mãe O e feto A ou B 
* apenas 2% dos casos evoluem com hiperbilirrubinemia nas primeiras horas de vida 
* a anemia hemolítica é mais intensa quando o feto é do tipo B 
 
* afeta exclusivamente mães do tipo O com bebês do tipo A ou B 
- Genitoras do grupo A ou B, respectivamente, produzem anticorpos anti-A ou anti-B, com predominância da classe IgM que não 
atravessa a barreira transplacentária, dessa forma, não causa a destruição das hemácias B ou A. 
 
-> Diagnóstico: evolução clínica e investigação laboratorial 
- icterícia precoce (nas primeiras 24-36h de vida) que evolui de forma gradual e persistente nas duas primeiras semanas de vida 
- pico de hiperbilirrubinemia no 5° dia de vida 
- BI pode alcançar até 20mg/dL com risco de evolução para EBA (é diagnosticada com frequência após alta hospitalar) 
!! é MUITO IMPORTANTE acompanhar a evolução clínica da icterícia após a alta do RN 
 
* a comprovação da doença é difícil, sendo fundamental o acompanhamento da evolução clínica da icterícia e dos resultados dos 
exames laboratoriais para o diagnóstico confirmatório da doença hemolítica 
* a detecção de Coombs direto não contribui para o esclarecimento do diagnóstico (diferente da incompatibilidade de Rh) 
* a detecção de anticorpos anti-A ou anti-B no sangue de cordão ou do RN, denominado teste do eluato, demonstra que existem 
anticorpos acoplados às hemácias, mas sem associação com a gravidade da doença. 
-> Hemograma: 
- discreta diminuição na Hb e Hct (alteração na morfologia das hemácias do RN -> detecção de esferócitos) 
- reticulocitose (10-30%) 
 
CASO CLÍNICO 2 
RN nasceu de uma gestação a termo de mãe com tipagem sanguínea do grupo O, Rh positivo. As enfermeiras consideraram que a 
pele do bebê estava amarelada quando de sua admissão no berçário. O médico julgou que se tratava apenas de uma icterícia muito 
leve, optando por ignorá-la. Uma enfermeira experiente, contudo, colheu uma BT com 12 horas de vida e o resultado foi de 9,2 mg/dL. 
“Não é muito alta”, declarou o médico. No dia seguinte (28 horas), o valor da BT era de 15 mg/dL. O que deve ser feito nesse caso? 
- Mãe O+ 
- RN com icterícia 
- BT alta para o tempo de vida (12h) e aumento progressivo do BT nas primeiras 24h -> icterícia neonatal precoce NUNCA é fisiológica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(CONTINUAÇÃO) 
Uma hora após o início da fototerapia, os resultados laboratoriais subsequentes mostraram: recém-nascido do grupo sanguíneo B, 
Rh positivo, TAD (Coombs direto) fortemente positivo, Hb 12,0 mg/dL, hematócrito 36% e contagem de reticulócitos 6%. A anemia, 
em associação com a contagem elevada de reticulócitos, sugere a ocorrência de hemólise. Após seis horas de fototerapia intensiva, o 
valor da BT repetida foi de 18,3 mg/dL. O que se deve fazer agora? 
a. continuar fototerapia e repetir BT em 12h 
b. exsanguinotransfusão 
c. administrar IGIV 1g/kg 
 
Imunoglobulina Intravenosa (IGIV) na Anemia Hemolítica Imune 
* em RN com incompatibilidade ABO, a administração de IGIV se revela muito eficaz na prevenção do aumento da BT, reduzindo a 
necessidade de exsanguinotransfusão 
-> é preciso realizar uma abordagem agressiva com RN com incompatibilidade ABO 
(1) reconhecimento da elevada frequência de recém-nascidos de mães do grupo sanguíneo O; 
(2) identificação de icterícia precoce, por inspeção visual ou avaliação da bilirrubina transcutânea (BTc); 
(3) fototerapia de alta intensidade 
(4) administração de IGIV se a BT continuaraumentando, apesar da fototerapia 
- evita a necessidade de se realizar exsanguinotransfusão nos recém-nascidos ABO-incompatíveis. 
 
INCOMPATIBILIDADE METERNO-FETAL POR ERITRÓCITOS IRREGULARES (ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA) 
* anemia hemolítica mais comum por defeito na membrana (alterações de proteínas que unem o citoesqueleto do eritrócito e a sua 
membrana plasmática) 
* a incompatibilidade materno-fetal por antígenos eritrocitários irregulares do sistema Rh (Cc, Ee), Kell (Kk), Duffy (Fya), Kidd (Jka, 
Jkb), MNS (M, N, S e s), apesar de rara, também ocasiona quadros graves de doença hemolítica perinatal ou morte intrauterina. 
* o RN apresenta sinais clínicos e laboratoriais de doença hemolítica, muitas vezes intensa com reticulocitose e aumento de 
eritroblastos, diminuição do hematócrito e da hemoglobina, e hiperbilirrubinemia grave 
* suspeitar frente a uma icterícia hemolítica que não existe incompatibilidade materno-fetal ABO e Rh (antígeno D) e o Coombs direto 
do RN for positivo e com 
- CHCM > 36g/dL associada ou não a RDW >14 
Diagnóstico: curva de fragilidade osmótica (as células esferocitárias defradam mais rapidamente que as normais) 
- o painel de hemácias é necessário para a confirmação do antígeno irregular 
 
Considerações sobre doenças hemolíticas e o risco de EBA e Kemicterus 
* acredita-se que RN com doença hemolítica apresentam risco mais elevado para neurotoxicidade induzida por bilirrubina do que 
aqueles em que a hiperbilirrubinemia não é causada por um processo hemolítico 
-> um RN com icterícia de causa hemolítica (por incompatibilidade, por exemplo) que apresenta níveis de BT entre 20-24 mg/dL está 
em risco maior de encefalopatia bilirrubínica aguda (EBA) e Kemicterus do que um RN a termo, saudável e com níveis altos de 
bilirrubina total (icterícia do leite materno, por exemplo) raramente está em risco para encefalopatia aguda ou crônica. 
* isso não significa que não será prescrito fototerapia para esse paciente!! 
Resposta: é preciso iniciar fototerapia “intensa” e repetir BT em 4/6h 
-> desde o início, esse bebê não foi corretamente conduzido. Um RN de mãe do 
tipo O pode apresentar risco de hiperbilirrubinemia neonatal se seu tipo 
sanguíneo for A ou B. O segundo fator de risco para hiperbilirrubinemia grave foi 
a presença de icterícia logo após o nascimento, com uma concentração de BTS 
significativamente acima do percentil 95. As respostas “a” e “c” estão incorretas. 
Não há necessidade de se realizar a exsanguinotransfusão nesse momento, já 
que, em muitos casos de isomunização ABO, o aumento da BT pode ser 
modulada. 
Resposta: C – iniciar IGIV 
-> A resposta “a” é incorreta porque esperar 12 horas permite que, 
eventualmente, a bilirrubina atinja um nível perigoso. A resposta “b” pode 
ser considerada uma opção válida. No entanto, segundo a experiência dos 
autores, a administração de IGIV praticamente eliminou a necessidade de 
exsanguinotransfusão em recém-nascidos com incompatibilidade ABO. 
-> como se acredita que a fração livre de bilirrubina é aquela que atravessa a barreira hematoencefálica, parece lógico que recém-
nascidos que apresentam condições hemolíticas devem apresentar frações mais elevadas de bilirrubina livre do que os recém-
nascidos sem hemólise. 
Quando suspeitar de uma icterícia neonatal hemolítica? 
- icterícia precoce (<24h após o parto) 
- RN que apresenta aumento rápido de bilirrubina (valores que “saltam” percentis do nomograma de bilirrubina hora-específico) 
 
DEFICIÊNCIA DA G6PD 
* a deficiência de glicose-6-fosfato (G-6-PD) é uma doença genética associada ao cromossomo X que pode afetar indivíduos dos dois 
sexos e que deve ser pesquisada em todo RN que apresenta icterícia não fisiológica 
-> Deficiência de G6PD na forma de icterícia hemolítica aguda: rápido aumento de BI desencadeado por agentes oxidantes 
-> Deficiência de G6PD na forma icterícia hemolítica leve: associada ao polimorfismo genético com expressão reduzida da UGT com 
níveis altos de BI, mas sem anemia associada. 
 
* é a principal causa de Kemicterus 
* o diagnóstico da deficiência da G6PD é feito pela atividade reduzida da G6PD com hemólise 
(a dosagem normal não exclui a deficiência) 
* comum em descendentes afro-americanos, mediterrâneo, oriente médio 
 
-> suspeitar quando o hemograma apresenta valores normais, na presença de valores extremamente elevados de BT, o que só se 
pode atribuir à hemólise e quando houver aumentos súbitos da BT. 
Tratamento: 
* fototerapia e exsanguinotransfusão (em casos graves) 
 
IDADE GESTACIONAL DE 35-36 SEMANAS (PREMATURO TARDIO) 
* a idade gestacional de 35-36 semanas, independentemente do peso ao nascer, é considerada um dos fatores de risco mais 
importantes para a hiperbilirrubinemia significante 
 
DIFICULDADE NO ALEITAMENTO MATERNO 
* quando o aleitamento materno ocorre de forma inadequada ou insuficiente pode levar ao desenvolvimento da hiperbilirrubinemia 
significante na primeira semana de vida 
- isso ocorre devido ao aumento da circulação êntero-hepática da bilirrubina e à sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito 
 
* é atribuída a dificuldade de sucção e/ou pouca oferta láctea 
- tem como consequência a perda de peso maior que 10% em relação ao peso do nascimento que é acompanhada de desidratação 
- níveis de BT podem ser >20mg/Dl 
 
a perda de peso >7% em relação ao peso de nascimento é um alerta para a necessidade de acompanhamento mais cuidadoso em 
relação à amamentação e à possibilidade de hiperbilirrubinemia significante 
 
* a implementação de boas práticas relacionadas à amamentação diminui os níveis de hiperbilirrubinemia significante e a 
necessidade de fototerapia 
!! otimizar o aleitamento materno nos recém-nascidos saudáveis com contato pele a pele e estímulo ao aleitamento na sala de parto na primeira 
hora de vida é uma estratégia efetiva, simples e econômica para evitar a hiperbilirrubinemia significante. 
 
FATORES ÉTINICOS-RACIAIS 
* comum associar em algumas populações BT >20mg/dL devido a polimorfismos genéticos que estão relacionados com a enzima 
glucoritransferase (UGT) e, assim, diminuição da capacidade de conjugação hepática da BI em BD 
-> ocorre polimorfismo na UGT em descendentes de asiáticos, irmão com histórico de icterícia neonatal tratado com fototerapia 
OUTRAS CONDIÇÕES DE HIPERBILIRRUBINEMIA PRECOCE 
* o cefalohematoma e equimoses em um neonato chama atenção para hiperbilirrubinemia e icterícia prolongada 
* o clampeamento tardio do cordão umbilical está associado com policitemia no RN -> o que pode levar ao aumento de BT e a 
quadros de icterícia neonatal que necessita de fototerapia 
* RN de mães diabéticas insulinodependentes e fetos GIG apresentam níveis mais altos de bilirrubina devido a grande quantidade de 
hemácias fetais 
* a síndrome de icterícia do leite materno é uma causa de hiperbilirrubinemia indireta prolongada 
- considerada apenas quando o diagnóstico de outras doenças hemolíticas, deficiência da G6PD e hipotireoidismo for afastado 
- aparece desde a primeira semana de vida e persiste por mais duas ou três semanas (podendo chegar até os 3 primeiros meses de 
idade) 
!! nessa síndrome chama atenção o bom estado geral do RN, com ganho de peso adequado. 
 
CASO CLÍNICO 3: 
RN GP, do sexo masculino, nasceu a termo nos Estados Unidos, de pais gregos que haviam imigrado recentemente. Os pais relataram 
que um bebê anterior na família precisou fazer fototerapia. No momento da alta, com 48 horas, a BT era de 11,0 mg/dL (percentil 75 
do nomograma de bilirrubina). O bebê estava em aleitamento materno, aparentemente com sucesso. 
 
-> Esse bebê era de alto risco para hiperbilirrubinemia grave, com base na história de um irmão que necessitou de fototerapia e pela 
origem mediterrânea da família. Além da presença de níveis de BT na zona de risco intermediário alto. 
* Com base nos fatores de risco do RN e mais os fatores adicionais (aleitamento materno e sexo masculino) seria preciso repetir a 
BT nesse bebê dentre de 24h, além deinstruir os pais para reconhecimento da icterícia. O caso foi conduzido de maneira errada. 
 
(CONTINUAÇÃO) 
Aos 5 dias, o bebê tornou-se letárgico e recusando amamentação. Eles ligaram para o consultório do pediatra, mas foi-lhes dito que 
a primeira consulta disponível seria às 14h do dia seguinte. Com o início das crises convulsivas, os pais levaram o bebê para o pronto-
socorro. A enfermeira da triagem exclamou: “Esse bebê está parecendo uma abóbora!” Enquanto esperavam atendimento por um 
médico, o bebê entrou em apneia e necessitou de intubação e ventilação. Foi administrado fenobarbital. Uma hora e meia depois, a 
BT era de 35 mg/dL. O bebê foi internado na enfermaria pediátrica, com acesso venoso, sendo-lhe administrado antibiótico e iniciada 
a fototerapia. Foi solicitado sangue para exsanguinotransfusão, mas, por problemas técnicos, a entrega da bolsa levou três horas. 
 
-> paciente apresenta sinais de encefalopatia bilirrubínica em curso qual a melhor conduta? 
Resposta: iniciar fototerapia intensa enquanto aguarda a exsanguinotransfusão 
 
* Objetivos: 
- reduzir imediatamente a BT por exsanguinotransfusão e fototerapia intensiva 
- a redução rápida do BT melhora o quadro e muito bebês não terão comprometimento neurológico nenhum 
!! a encefalopatia crônica causada por bilirrubina é conhecida com kemicterus 
 
-> No caso em questão, a exsanguinotransfusão através da veia umbilical foi iniciada sete horas após a chegada ao pronto-socorro. 
O teste de G6PD no sangue que havia sido coletado antes da exsanguinotransfusão foi muito baixo, indicativo de deficiência de G6PD. 
Ao serem questionados, descobriu-se que um vizinho havia preparado uma refeição para os pais que continha favas, um prato de 
etnia Mediterrânea. Provavelmente, o bebê foi exposto aos metabólitos desse feijão através do leite materno. Atualmente, o bebê 
tem 7 anos e apresenta paralisia cerebral coreoatetoide grave 
 
Efeitos Clínicos da Hiperbilirrubinemia Neonatal Grave (neurotoxicidade) 
!! Lembrar: RNs pré-termo apresentam permeabilidade aumentada da barreira hematoencefálica 
- assim, além de apresentarem níveis elevados de bilirrubina nos primeiros dias de vida também apresentam risco aumentado de 
apresentar neurotoxicidade 
-> Condições que causam lesões na barreira hematoencefálica aumentam o risco de neurotoxicidade da hiperbilirrubinemia 
- acidose 
- hipercapnia 
- hiperosmolaridade 
- hipoglicemia 
- meningite 
- infecção 
- hemorragia intracraniana 
Encefalopatia bilirrubínica aguda (EBA) 
Fase inicial: letargia grave, hipotonia, sucção débil 
* má alimentação em um bebê que previamente se alimentava bem 
- sinais pouco específicos, mas que na presença de icterícia grave levantam um alerta para EBA 
- é preciso instituir o tratamento sem demora 
Fase intermediária: estupor moderado, irritabilidade e hipertonia flutuante (alternada) com hipotonia e sonolência 
 
Fase avançada: opistótono e arqueamento da coluna (retrocólis) 
* choro fraco 
* o RN pode apresentar um grito agudo 
* ocorre a paresia do olhar vertical (sinal do sol poente) 
* febre, convulsões, apneia e morte 
 
* fácies característica do kemicterus: parestesia do olhar vertical 
(olhando sempre para cima), retração palpebral e distonia facial -> criança parece chocada, 
assustada e ansiosa 
 
!! a exsanguinotransfusão está indicada nas fases intermediárias e avançadas da encefalopatia 
- objetivo de evitar comprometimento crônico 
 
Paralisia cerebral crônica (Kemicterus) 
- bilirrubina impregna/deposita nos gânglios da base, hipocampo e alguns núcleos no tronco cerebral 
(áreas que mais usam O2) 
 
- controle muscular anormal (movimentos e tônus muscular típicos da paralisia cerebral coreoatetoide) 
- distúrbio no processamento auditivo (com ou sem perda auditiva) 
- disfunção oculomotora (paralisia do olhar para cima) 
- displasia do esmalte dos dentes 
- déficit cognitivo 
 
Fatores predisponentes: hipoglicemia, hipotermiaa, infecções, acidose, hipóxia, hipoalbuminemia e drogas (benzoatos, ceftriaxona, 
ibuprofeno) 
 
CONJUGAÇÃO DIMINUÍDA DE BILIBINA E HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL 
 
* A conjugação diminuída de bilirrubina pode resultar em hiperbilirrubinemia, de forma independente ou em conjunto com a 
produção aumentada de bilirrubina 
- Prematuridade 
- Estenose pilórica 
- Síndrome de Gilbert 
* doença benigna genética 
* situação mais frequente de comprometimento da conjugação hepática da BI 
* ocorre o aumento da BI por deficiência na captação hepática da bilirrubina associada a deficiência da atividade de UGT 
- Hipotireoidismo 
* cerca de 10% dos recém-nascidos com hipotireoidismo congênito podem desenvolver icterícia prolongada devido à atividade 
diminuída da UGT, 
- por isso é preciso solicitar testes de função tireoidiana em RN com icterícia. 
* triagem metabólica de rotina para o diagnóstico de hipotireoidismo deve estar disponível na primeira semana de vida. 
- Síndrome de Crigler-Najjar tipo I 
* a síndrome de Crigler-Najjar tipo I é uma doença autossômica recessiva rara que se caracteriza pela ausência quase completa de 
atividade hepática da UGT. 
* sinais e sintomas aparecem a partir do 2-3 dias de vida 
* nesse caso, se a BT não for rigorosamente controlada com fototerapia para a vida toda, o RN pode desenvolver hiperbilirrubinemia 
não conjugada grave e kernicterus. 
-> Diagnóstico: pode ser obtido por sequenciamento do gene UGT1A1. 
- o transplante hepático oferece o único tratamento definitivo para a doença; 
- muitas crianças irão apresentar sinais de encefalopatia ao decorrer da doença 
 
Síndrome de Crigler-Najjar tipo II 
* a síndrome de Crigler-Najjar tipo II é mais comum que a doença tipo I e, em geral, é benigna. 
* caracterizada pela baixa atividade da UGT 
* a ocorrência de kernicterus é rara 
* a hiperbilirrubinemia indireta ocorre nos primeiros dias de vida, podendo ser exacerbada pelo jejum, por doenças e por anestesia. 
* após o período neonatal, não deve haver risco de kernicterus no longo prazo 
 
-> o fenobarbital pode ser utilizado como um recurso clínico simples para distinguir entre as doenças do tipo II e do tipo I. 
BERA – exame auditivo para detectar 
neurotoxicidade induzida pela BI 
- RN ictéricos com a doença tipo II responderão à administração oral de fenobarbital com acentuado declínio na BT 
- RN ictéricos com a doença tipo I não responderão ao uso de fenobarbital. 
 
Icterícia do leite materno (ILM) 
* o leite materno apresenta níveis elevados da enzima beta-glicuronidade 
- essa enzima pode causar maior absorção de bilirrubina intestinal no neonato 
 
* é justamente essa enzima que está presente no cólon e que permitindo a reabsorção da bilirrubina indireta na corrente sanguínea, 
aumentando, assim, o pool de bilirrubina no neonato. 
-> caracteristicamente, a síndrome da icterícia do leite materno apresenta-se com: 
- icterícia fisiológica com BT entre 15-25mg/dL após o 7° dia de nascimento (geralmente entre 10-15° dia) 
* considerada apenas quando o diagnóstico de outras doenças hemolíticas, deficiência da G6PD e hipotireoidismo for afastado 
- aparece desde a primeira semana de vida e persiste por mais duas ou três semanas (podendo chegar até os 3 primeiros meses de 
idade) 
!! nessa síndrome chama atenção o bom estado geral do RN, com ganho de peso adequado. 
Diagnóstico: níveis de BT sérica que diminuem em 24-48h após a suspensão temporária da amamentação 
 
* a maioria dos recém-nascidos com icterícia do leite materno pode ser acompanhada sem outras intervenções. 
- no entanto, deve-se estar certo da inexistência de outra patologia. 
- indica-se a dosagem das frações da bilirrubina, bem como a realização de exames de tireoide e cultura de urina. 
Icterícia associada a amamentação (IAA) 
* é associada a amamentação ineficiente do neonato 
- a ingesta calórica deficiente leva a um transporte êntero-hepático e via de excreção da bilirrubina corporal reduzidos 
- apresenta-se como icterícia precoce (nas primeiras 24-36h devida) 
 
* é atribuída a dificuldade de sucção e/ou pouca oferta láctea 
- tem como consequência a perda de peso maior que 10% em relação ao peso do nascimento que é acompanhada de desidratação 
- níveis de BT podem ser >20mg/Dl 
 
-> a perda de peso >7% em relação ao peso de nascimento é um alerta para a necessidade de acompanhamento mais cuidadoso em 
relação à amamentação e à possibilidade de hiperbilirrubinemia significante 
 
CASO CLÍNICO 4: 
RN a termo, sexo masculino, nasceu de pais que eram primos em segundo grau. O bebê foi amamentado. A BT era de 20,0 mg/dL no 
terceiro dia de vida. A fototerapia foi fundamental para diminuir o valor da BT e o bebê recebeu alta, sendo readmitido apenas três 
dias depois, com um valor de BT de 23,0 mg/Dl. Qual o diagnóstico mais provável? 
 
Resposta: 
* neste caso, o diagnóstico principal é icterícia associada à amamentação (icterícia por “oferta inadequada” de leite materno). A 
icterícia da amamentação ocorre nas primeiras semanas de vida. Falta de técnica adequada, ingurgitamento, fissura mamilar, pouca 
quantidade de leite e fadiga podem prejudicar a eficácia da amamentação por parte da mãe. Fatores neonatais como a sucção não 
efetiva podem ser comum nos RN pré-termo tardio. O resultado pode ser amamentação ineficaz, pouca hidratação, eliminação tardia 
do mecônio e estase intestinal, tudo isso levando ao aumento da circulação êntero-hepática e da carga de bilirrubina. 
 
* a icterícia do leite materno, por outro lado, ocorre após os primeiros 3 a 5 dias de vida. As mutações do gene UGT1A1, incluindo o 
polimorfismo (TA)7 do promotor ou a mutação do G71R, podem contribuir para o desenvolvimento de hiperbilirrubinemia nos recém-
nascidos amamentados com leite materno. Os RN mais gravemente afetados podem atingir níveis de pico de bilirrubina tão elevados 
quanto 20 a 30 mg/dL, sem clara evidência de hemólise ou de doenças. A interrupção do aleitamento materno e a substituição por 
uma fórmula durante um a três dias costuma provocar queda rápida da concentração da BT. No entanto, com frequência, isso não é 
recomendado, a não ser que as concentrações de BT atinjam níveis que possam acarretar riscos para o bebê. No retorno ao 
aleitamento materno, em geral a BT não aumenta. 
 
Icterícia Neonatal fisiológica 
Recém-nascido a termo 
* no período neonatal existem fatores que promovem uma maior elevação de BI que levam ao quadro de icterícia fisiológica 
a. sobrecarga de bilirrubina no hepatócito 
* o RN produz até duas ou três vezes mais bilirrubina que um adulto, levando-se em conta seu peso corporal. 
- isso ocorre pela maior quantidade proporcional de hemoglobina encontrada no RN e pela menor meia-vida das hemácias (a meia-
vida é de 70-90 dias, enquanto no adulto é de 100-120 dias) 
* a reabsorção entérica da BI também está aumentada, contribuindo para a maior sobrecarga 
 
b. diminuição da captação e conjugação hepática 
* devido a imaturidade do sistema enzimático 
* a captação está prejudicada principalmente pela atividade da UGT diminuída característica do período fetal 
 
No recém-nascido atermo, a icterícia fisiológica é caracterizada por uma elevação progressiva da concentração de BT no sangue para 
um pico médio de 5 a 6 mg/dL entre 48 e 120 horas da idade, com a maioria dos recém-nascidos atingindo um pico com 72 a 96 
horas de idade 
-> Isso é seguido por um declínio rápido para cerca de 3 mg/dL no quinto dia de vida 
fase 1 da icterícia fisiológica: período inicial de elevação progressiva de BT até atingir o pico (3-4 dias) 
fase 2 da icterícia fisiológica: período tardio de hiperbilirrubinemia mínima, a partir do 5° dia, quando as concentrações de BT 
declinam lentamente, atingindo o valor adulto normal de < 2,0 mg/dL 
* metade dos RN com hiperbilirrubinemia não se tornam visivelmente ictéricos 
- a icterícia cutânea no recém-nascido não se tornará visível até as concentrações de TB excederem 5 a 6 mg/dL em neonatos 
 
* em níveis mais baixos de TB, só a cabeça e as escleras podem ser afetadas, com tórax, abdome, pernas e pés se tornando ictéricos 
paralelamente ao aumento das concentrações de TB 
!! a avaliação clínica dos RNs é especialmente antes da alta de recém-nascidos, especialmente os que recebem alta antes de 72 horas 
de idade. 
 
Recém-nascido pré-termo 
* a icterícia fisiológica em prematuros é mais grave do que em crianças nascidas a termo 
- em crianças prematuras maiores, as concentrações médias de pico de TB podem alcançar 10 a 12 mg/dL no 5° dia de vida 
!! essa demora em alcançar a concentração máxima em comparação com recém-nascidos a termo reflete principalmente o retardo 
da maturação da atividade hepática da UGT. 
* a idade gestacional de 35-36 semanas, independentemente do peso ao nascer, é considerada um dos fatores de risco mais 
importantes para a hiperbilirrubinemia significante 
- esses RN (pré-termo tardio) possuem capacidade diminuída de conjugação hepática da bilirrubina e apresentam dificuldade na 
sucção e deglutição para manter uma oferta adequada de leite materno 
- O risco de um RN com IG de 36 semanas desenvolver níveis de BT ≥20mg/dL é 8 vezes maior quando comparado ao risco de um RN 
de 41 semanas 
* todos os graus de icterícia visível em recém-nascidos prematuros devem ser cuidadosamente monitorados e plenamente 
investigados -> aumento do risco de encefalopatia bilirrubínica aguda (EBA) ou kemicterus 
 
Recém-nascido pré-termo tardio 
* a gestação de prematuros tardios (34 semanas e 36 e seis dias) é um fator de risco importante para o desenvolvimento de 
hiperbilirrubinemia neonatal grave e kemicterus 
- nesse momento da gestação, a capacidade de conjugação hepática ainda é imatura e pode contribuir para maior prevalência, 
gravidade e duração da icterícia neonatal nesses recém-nascidos. 
* os fatores de risco adicionais que aumentam a incidência de hiperbilirrubinemia grave nesses recém-nascidos incluem alimentação 
com leite materno, constituição grande para a idade gestacional, sexo masculino, deficiência de G6PD e outros. 
 
Recém-nascido pós-termo 
* espera-se que quase todos os recém-nascidos pós-maturos e cerca da metade de todos os recém-nascidos a termo pequenos para 
a idade gestacional tenham pouca ou nenhuma icterícia fisiológica, com concentrações de pico de TB inferiores a 2,5 mg/dL 
Quadro Clínico 
* surgimento de icterícia entre o 2º e 3º dia de vida 
- nunca no momento do nascimento ou antes das primeiras 24h de vida 
* a icterícia apresenta progressão céfalo-caudal 
* a BT pode aumentar até 5mg/dL por dia até atingir o pico 
* a BD nunca ultrapassa 2 mg/dL ou 20% da BT na icterícia fisiológica 
 
* pico de BI entre o 3º e 4º dia de vida (RN a termo) e resolução do caso em 7 dias 
* pico de BI no 5º dia de vida e resolução do caso em 14 dias (RN pré-termo -> demora para atingir a maturidade) 
- a termo: 5-6 mg/dL 
- pré-termo: 10-12 mg/dL 
- pós-termo: até 2,5 mg/dL 
 
Zonas de Kramer 
* progressão da icterícia de maneira craniocaudal 
- zona I: icterícia somente na face 
- zona II: icterícia da cabeça até a cicatriz umbilical 
- zona III: hipogástrio até as coxas 
- zona IV: joelhos até tornozelos e cotovelos e punhos 
- zona V: mãos e pés 
* casos de icterícia fisiológica visível resolvem-se: 
- 7 dias em RN a termo 
- 14 dias em RN pré-termo 
 
Manejo clínico-laboratorial 
* apenas a estimativa clínica (Zonas de Kramer) não é suficiente para detectar os RN com BI ≥12 mg/dL, recomendando-se a 
verificação dos fatores de risco associados à hiperbilirrubinemia indireta assim como o tempo de vida do RN para decidir pela 
dosagem sérica da bilirrubina. 
-> método invasivo (dosagem sérica da bilirrubina) -> padrão ouro 
-> método não invasivo (transcutânea) 
Exames laboratoriais que devem ser solicitados na investigação de hiperbilirrubinemia 
- BT e frações 
- hemograma (Hb, Hct, morfologia hemácias, reticulócitos e esferócitos) 
- tipagem sanguínea da mãe e do RN 
- teste de Coombs indireto em mãe Rh negativo (pesquisa anti-D) 
- teste Coombsdireto do RN 
- pesquisa de anticorpos maternos para antígenos irregulares (painel eritrocitário) 
- dosagem da G6PD 
- urocultura 
- triagem metabólica (hormônios tireoidianos T4 e TSH) 
(teste do pesinho) 
 
* em casos de icterícia prolongada é importante diferenciar se 
a icterícia é por aumento de bilirrubina direta ou indireta: 
- avaliar coloração de fezes e urina 
 
Quando solicitar BT em RN >35 semanas antes da alta hospitalar? 
- icterícia nas primeiras 24-36h de vida 
(icterícia precoce) 
- incompatibilidade tipo sanguíneo materno-fetal Rh e ABO 
- icterícia em RN com 35-36 semanas independente do peso ao 
nascer (pré-termo tardio) 
- icterícia em RN com dificuldade de amamentação e/ou perda 
de peso >7% em relação ao peso do nascimento 
- icterícia em RN a termo abaixo da linha mamilar (Zona II de 
Kramer) 
 
-> o pediatra deve realizar a primeira consulta após a saída da 
maternidade, no máximo, até o 5º dia de vida, para avaliar as 
condições de amamentação, além da icterícia e outras possíveis intercorrências 
 
Quando solicitar BT em RN<35 semanas antes da alta hospitalar? 
* A hiperbilirrubinemia indireta é encontrada praticamente em todos os RN pré-termos com idade gestacional abaixo de 35 semanas 
sendo a icterícia mais intensa na primeira semana de vida com um pico mais tardio do que a do termo, e concentrações de BT entre 
10 e 12mg/dL no quinto dia. 
!! Atenção 
A icterícia colestática é sempre patológica e indica disfunção hepatobiliar. 
Ficar atento com: 
* hiperbilirrubinemia direta 
* acolia fecal ou fezes hipercoradas 
* colúria 
-> investigar hepatite ou obstrução das vias biliares 
- a bilirrubina pode não atingir valores normais até o final do primeiro mês 
* ressalta-se que uma das causas frequentes de hiperbilirrubinemia indireta no RN < 35 semanas 
compreende os extravasamentos sanguíneos 
- hematomas extensos 
- tocotrauma (trauma no parto) 
- hemorragia intre-periventricular 
!! nestes casos SEMPRE realizar a US transfontanelar para excluir esse quadro 
 
* RNs com policitemia também podem apresentar níveis elevados de bilirrubinemia indireta 
Fatores de risco para neurotoxicidade por bilirrubina em RN pré-termo 
- RN extremo baixo peso (<1000g) 
- Apgar < 3 no 5° minuto 
- PaO2 < 40 mmHg por mais de 2h (sustentada) 
- ph <7,15 por mais de 1h 
- temperatura <35°C por mais de 4h 
- albumina sérica <2,5g/dL 
- sepse 
- rápido aumento de BT (sugerindo doença hemolítica) 
- deterioração clínica 
-> apneia e bradicardia que requer ventilação/IOT ouhipotensão com necessidade de tratamento nas últimas 24h 
 
* diferentemente do manejo dos RNs a termo em RNs pré-termo (em especial aqueles que apresentam muito baixo peso ao nascer 
(<1500g) a dosagem e controle da BT deve ser periódica 
- de preferência realizar com o micro método -> para evitar anemia (medida transcutânea) 
Tratamento 
* os pilares do tratamento de hiperbilirrubinemia neonatal são: fototerapia e exsanguinotransfusão 
* as indicações levam em conta não apenas o valor real da BT, mas também o tempo e o percentil desse valor, a idade gestacional e 
a presença de fatores de risco 
-> Quanto maior for o percentil da BT, menor for a idade gestacional e maior for o número de fatores de risco, mais cedo deve-se 
iniciar o tratamento. 
 
 Fototerapia 
* a fototerapia consegue degradar a bilirrubina em excesso no organismo ao utilizar 
a energia luminosa absorvida pela epiderme e pelo tecido subcutâneo do RN 
*a eficácia da fototerapia é avaliada pelo declínio da BT após determinado tempo de 
exposição à luz 
* para obtenção do efeito terapêutico, a luz da fototerapia precisa ter um 
comprimento de onda adequado para penetrar na pele, ser absorvida 
pela bilirrubina e produzir os fotoderivados 
 
* a área de superfície corpórea exposta à luz está diretamente relacionada à velocidade de declínio da bilirrubinemia 
- é preciso maximizar a área exposta a luz para formar fotoderivados 
 
-> uma forma de fazer isso na prática clínica é utilizar fontes adicionais de fototerapia, iluminando, por exemplo, a superfície planar 
anterior e dorsal do recém-nascido ao mesmo tempo (fototerapia dupla)