Aula5_Polimorfismo de farmacos

Prévia do material em texto

07/11/2011
1
Universidade do Brasil - UFRJ
Faculdade de Farmácia – Departamento de Fármacos
Disciplina: Tecnologia Químico-Farmacêutica (FFI – 406)
Química Industrial farmacêutica (FFI – 012)
Cristalização e polimorfismo de 
fármacos
Nuria Cirauqui Díaz (cirauqui@pharma.ufrj.br) Novembro 2011
Conteúdo da aula
• Trabalho com sólidos
• Princípios e métodos de cristalização
• Polimorfismo, definições, tipos,...
• Transição polimórfica
• Propriedades físico-químicas dos polimorfos. Importância na fabricação 
de fármacos
• Seleção de polimorfos
• Métodos de determinação de polimorfos
• Aspetos regulatórios
07/11/2011
2
Por que trabalhar com sólidos?
�A forma mais conveniente e segura de administração de
medicamentos é a via oral
�Geralmente, sólidos são mais densos e ocupam menos espaço;
� Fácil contenção em caso de rompimento da embalagem;
� Maior estabilidade (menor poder de degradação)
Trabalho com sólidos
Influencia do estado sólido nas 
propriedades dos fármacos
Efeito na estabilidade e eficiência 
dos fármacos
Precisamos reprodutibilidade!!!
Como controlar as formas 
sólidas???
07/11/2011
3
Trabalho com sólidos
Trabalho com sólidos
Reconhecimento molecular
Interações 
intermoleculares 
(Ligações 
não-covalentes, 
solventes, 
impurezas,...)
Rede cristalina
07/11/2011
4
Trabalho com sólidos
Reconhecimento molecular
Trabalho com sólidos
Reconhecimento molecular
07/11/2011
5
Trabalho com sólidos
Reconhecimento molecular
Trabalho com sólidos
Aspetos termodinâmicos
Determinam a estabilidade das diferentes formas sólidas
07/11/2011
6
Trabalho com sólidos
Aspetos cinéticos
Determinam a forma sólida que vai se formar e o tempo que pode 
sobreviver
Que forma se criará?? 
A mais rápida ou a 
mais estável???
Processo de cristalização
Etapas
Nucleação Crescimento
Outros eventos
Aglomeração
Dispersão Quebra
Nucleação secundária
07/11/2011
7
Processo de cristalização
Tipos de nucleação
Homogénea
Heterogénea
Métodos de cristalização
Co-cristalização
07/11/2011
8
Métodos de cristalização
O resfriamento lento origina melhores cristais
Métodos de cristalização
07/11/2011
9
Métodos de cristalização
Métodos de cristalização
07/11/2011
10
Métodos de cristalização
Métodos de cristalização
Co-cristalização
07/11/2011
11
Métodos de cristalização
Parâmetros que devem ser controlados
Solvente(s);
Temperatura;
Concentração;
Detecção de formação 
de partículas;
Controle de dosagem;
Controle de impurezas;
Volume e recipiente;
Tipo de secagem;
...
Métodos modernos
07/11/2011
12
Métodos modernos
Exploração rápida dos 
parâmetros 
que contribuem para 
a formação de 
diferentes formas 
sólidas
Métodos modernos
07/11/2011
13
Métodos modernos
Métodos modernos
Moagem, mistura, compressão, ou aquecimento.
O uso da força mecânica é atrativo devido ao seu baixo 
impacto ambiental e fácil preparo
07/11/2011
14
Métodos modernos
Velocidade de nucleação
Seletividade polimórfica
Métodos modernos
Seletivo por sublimação em 
superfície de cristal de ácido 
pimélico
07/11/2011
15
Definição de polimorfismo
• O polimorfismo é a capacidade uma molécula adquirir mais de 
uma forma ou estrutura cristalina
PoliPoliPoliPoli MorfusMorfusMorfusMorfus+
Definição de polimorfismo
• O polimorfismo é a capacidade uma molécula adquirir mais de 
uma forma ou estrutura cristalina
• Os polimorfos apresentam diferentes propriedades físico-
químicas como: forma, dureza, solubilidade, densidade, faixa 
de fusão, entre outras conseqüências
07/11/2011
16
Definição de polimorfismo
• O polimorfismo é a capacidade uma molécula adquirir mais de 
uma forma ou estrutura cristalina
• Os polimorfos apresentam diferentes propriedades físico-
químicas como: forma, dureza, solubilidade, densidade, faixa 
de fusão, entre outras conseqüências
• Isso pode alterar a qualidade e eficácia terapêutica do 
medicamento, tendo um efeito antagônico e/ou tóxico. 
Tipos de sólidos
07/11/2011
17
Tipos de sólidos
Tipos de polimorfos
• Conformacionais: moléculas flexíveis que adoptam mais de 
uma conformação no estado sólido.
Incluem diferentes isómeros geométricos e tautómeros
(“desmotropy”)
07/11/2011
18
Tipos de polimorfos
• De empacotamento: Diferentes empacotamentos de 
moléculas rígidas
Paracetamol
Tipos de sólidos
07/11/2011
19
Tipos de Pseudopolimorfos
• Hidratos: Formas cristalinas que envolvem a inclusão de ÁGUA 
na rede cristalina.
Muito comuns: pequeno tamanho da molécula, possibilidade de ligações H.
Tipos de Pseudopolimorfos
• Solvatos: Formas cristalinas que envolvem a inclusão de 
solventes na rede cristalina.
Não são muito usados para formulações cristalinas (riscos saúde)
warfarin sodium
isopropanol solvate
(Coumadin)
07/11/2011
20
Tipos de Pseudopolimorfos
• Solvatos: Formas cristalinas que envolvem a inclusão de 
solventes na rede cristalina.
Não são muito usados para formulações cristalinas (riscos saúde)
Os solventes mais comuns são:
N,N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), and 1,4-
dioxane
Um mesmo composto pode cristalizar como solvato com diferentes 
solventes. Ex. sulfathiazole (antibacteriano)
Tipos de Pseudopolimorfos
• Não estequiométricos: Envolvem moléculas de solvente acomodadas 
na estrutura para preencher cavidades intermoleculares. 
Hidratos não estequiométricos: hidratação e desidratação depende da 
humidade, temperatura,...
Variação nas dimensões (empacotamento) da rede cristalina
07/11/2011
21
Muitas possibilidades
Um API pode existir como forma amorfa, diferentes polimorfos ou pseudo-
polimorfos, ou como sistema multicomponente!!!!
Muitas possibilidades
07/11/2011
22
Ocorrência
Ocorrência
• Os polimorfos são inesperados
• Os polimorfos parecem ser mais comuns para compostos:
• Com baixa solubilidade em agua
• Sais orgânicas
• Compostos com peso molecular abaixo de 350
• Os pseudo-polimorfos são mais comuns para:
• Moléculas grandes e sais (formação de hidratos)
• Compostos neutrais de alto peso molecular (solvatos)
07/11/2011
23
Transição polimórfica
A forma polimórfica de maior energia tende a se transformar na 
forma de menor energia, forma mais estável
Transição polimórfica
Identificar e determinar as possíveis transições polimórficas que podem
ocorrer em função do tempo e da temperatura de armazenamento, do tipo
de processo de compressão e da redução do tamanho de partículas, que
podem interferir na eficácia e segurança do produto final
Ritonavir
07/11/2011
24
Transição polimórfica
Possibilidade de 
transição 
polimórfica
Transição polimórfica
Controle na cristalização
Deve ser estabelecido o diagrama de fases com informações sobre relações 
entre polimorfos (monotrópico ou enantiotrópico), estabilidade 
termodinâmica relativa, cinética de transição
07/11/2011
25
Transição polimórfica
Controle na cristalização
Semeadura com a mesma forma polimórfica
Para polimorfos enantiotrópicos, identificar e controlar a temperatura 
de transição 
Identificar os solventes para cristalização, lavagem,...
Impurezas podem estabilizar a forma metaestável
Transição polimórfica
Controle na cristalização
07/11/2011
26
Transição polimórfica
Controle na secagem
Análise térmico e controle da temperatura: desolvatação, transições 
cineticamente favorecidas,...
Transição polimórfica
Controle no cisalhamento
Análise de estrese mecânico: cambio de fase ou diminuição de 
cristalinidade (desordem de rede,..)
Controle na estocagem
Análise de fatores como temperatura, pressão, humidade, tamanho de 
partícula, excipientes,...
07/11/2011
27
Screen polimórfico
Screen polimórfico
Ripening: fenómeno pelo que, no tempo, pequenos cristais ou partículas 
sólidas redissolvem e depositam-se em partículas maiores.
Slurrying: Consiste em formar microcristais, como se fosse uma suspensão.
Slurry bridging: slurry bridging
Polimorfo estável
07/11/2011
28
Screen polimórfico
Grinding (moagem):Spray drying: formas amorfas
Screen polimórfico
• Técnicas clássicas: solubilidade, dados de fusão, depressão 
eutéctica do ponto de fusão, taxa intrínseca de dissolução, 
calorimetria em solução,...
• Técnicas modernas que aceleram o processo de nucleação e 
crescimento do cristal: cristalização a alta pressão, 
cristalização em fluido supercrítico, heteronucleação aditiva 
induzida,...
07/11/2011
29
Uso na obtenção de polimorfos
• Transições de fase em solução: 
• Transições de fase sólido-sólido: 
Variações de temperatura, solvente, tamanho de 
partícula,...
Ex. Desolvatação, hidratação (vapor de agua retira outro solvente)
Importância
• No processo (polimorfismo de intermediários da reação): 
• No produto final (API): 
Aumento de pureza depende da forma sólida??
Eficácia terapêutica: relacionada à características estruturais cristalinas
(polimorfismo), ao hábito cristalino (morfologia) e ao tamanho de
partícula
A identificação, caracterização e controle eficiente das formas sólidas de 
um fármaco é conhecimento estratégico para garantir a qualidade dos 
medicamentos e proteger a propriedade intelectual
07/11/2011
30
Importância
Importância
07/11/2011
31
Importância
BiodisponibilidadeEstabilidade
Biodisponibilidade
07/11/2011
32
Biodisponibilidade
Medicamentos bioequivalentes: administrados na mesma dose molar e nas 
mesmas condições experimentais, não apresentam diferenças 
estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade
Biodisponibilidade
Medicamentos bioequivalentes: administrados na mesma dose molar e nas 
mesmas condições experimentais, não apresentam diferenças 
estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade
07/11/2011
33
Solubilidade
Estabilidade física
• Transformação de fases
• Conversão em forma amorfa, Inter conversão hidratos-
deshidratos, ou entre polimorfos. 
Seleção do polimorfo mais estável (geralmente)
07/11/2011
34
Estabilidade química
Degradação: Perda do composto ativo e aparição de compostos 
que poderiam ser tóxicos
carbamazepine
Propriedades mecânicas
Compressão, elasticidade, dureza e pressão de
rendimento podem também diferirem com modificações na
estrutura cristalina
Exemplo: Acesulfame (adoçante):
Fatores secundários na escolha do polimorfo
07/11/2011
35
Excipientes
Também podem apresentar polimorfismo
Precisa conhecer as propriedades do estado sólido deles!!!
Exemplo: Lactose (usada como transportador em inaladores de 
polvo seco)
Escolha do polimorfo
Estabilidade física
Estabilidade química
Solubilidade
Taxa de dissoluçãoBiodisponibilidade
Higroscopicidade
Geralmente preferível o polimorfo estável
Hidratos geralmente são menos solúveis
Formas amorfas dissolvem melhor, mas tem baixa 
estabilidade (pouco usadas)
07/11/2011
36
Métodos de determinação
Ponto de fusão
É um dos métodos de identificação mais antigos
Identificação, análise de pureza e estabilidade (estado polimórfico)
Métodos de determinação
Técnicas morfológicas (Microscopia)
Tamanho e forma das partículas /cristais 
Isotropía / anisotropía
Alta resolução: Microscopia eletrônica de transmissão (MET) e microscopia 
eletrônica de varredura (MEV)
07/11/2011
37
Métodos de determinação
Técnicas cristalográficas (difração de raios x de pós)
Propriedade intrínseca de cada cristal em desviar, em um ângulo específico, a 
direção dos raios X emitidos sobre ele
Relação linear entre a intensidade dos picos e a concentração (quantificação de 
diferentes polimorfos em misturas) 
Métodos de determinação
Técnicas Espectroscópicas
Infravermelho
NMR em estado sólido
07/11/2011
38
Métodos de determinação
Análises térmicas
Técnicas nas quais uma propriedade física de uma substância é medida em 
função do tempo ou da temperatura enquanto a substância é submetida a um 
programa controlado de temperatura
Permitem determinar incompatibilidades com excipientes
Métodos de determinação
Análises térmicas
CALORIMETRIA DIFERENCIAL DE VARREDURA (DSC)
07/11/2011
39
Métodos de determinação
Análises térmicas
CALORIMETRIA EM SOLUÇÃO
Determina o calor de dissolução de um sólido num solvente
Duas formas cristalinas da mesma substância apresentam energias latentes 
diferentes.
Métodos de determinação
Análises térmicas
TERMOGRAVIMETRIA (TG)
Variação da massa da amostra em função da temperatura
Fenômenos físicos (Ex. 
desidratação), 
Fenômenos químicos (Ex. 
decomposição)
07/11/2011
40
Aspetos regulatórios
Chemistry, manufacturing and 
controls (CMC) information
MUST be submitted to support 
the approval of an
ABBREVIATED NEWDRUG 
APPLICATION (ANDA)
O FDA só permite a 
comercialização de diferentes
polimorfos após investigação
consistente da sua
bioequivalência
Aspetos regulatórios
Um novo polimorfo deve
apresentar uma vantagem sobre
os previamente descritos
A nova forma polimórfica deve ser
estável o suficiente para ser
utilizada como fármaco
Demonstration
of a nonequivalent substance by 
single crystal X-Ray
diffraction is currently regarded as 
the definitive evidence of
polymorphism.
07/11/2011
41
Aspetos regulatórios
Aspetos regulatórios
07/11/2011
42
Aspetos regulatórios
Literatura
• Annu. Rev. Chem. Biomol. Eng. 2011. 2:259–80
• http://es.scribd.com/doc/24099151/POLIMORFISMO-DE-
FARMACOS