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Antifúngicos

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Amanda Maia – Med 104C Farmacologia 
1) Anfotericina B: mais potente
 Antibiótico poliênico 
 Demonstrado em 1955 a partir do 
Streptomyces nodosus 
 É instável em pH muito ácido ou muito básico, 
não absorvível por via oral e somente 
administrado por via IV 
 É insolúvel na água, mas aumenta sua 
solubilidade quando complexada (conjugada) 
com o deoxicolato (que é um sal biliar), 
constituindo a anfotericina B convencional: 
anfotericina B + deoxicolato = anfotericina B 
convencional (C-AMB) 
 Dissolvida em água destilada ou solução 
glicosada a 5%. Qualquer adição de eletrólitos 
(exemplo cloreto de sódio) provoca a 
agregação das partículas coloidais e 
floculação, tornando a mistura imprópria para 
uso clínico. 
OBS: Anfotericina B não pode ser dissolvida em 
soro fisiológico ou solução que tenha algum 
eletrólito. Porque quando administrada com 
qualquer tipo de eletrólito, ela flocula, forma 
partículas sólidas, e se infundir na veia, pode 
causar embolia pulmonar. 
OBS: Anfotericina B tem que ser feita em via de 
infusão exclusiva, não pode estar ocorrendo 
hidratação e nem reposição de nenhum 
eletrólito. 
 Esta apresentação da anfotericina B 
(convencional) tem elevada toxicidade para o 
rim, coração e sistema hematopoiético e 
importante efeito irritante para o endotélio 
vascular, frequentemente causando flebites. 
 Anfotericina B convencional → C-AMB 
Formulações de anfotericina B: 
 ABCL → Complexo lipídico de anfotericina B 
- Anfotericina B convencional (anfo B + 
deoxicolato), dissolvida em emulsão lipídica, 
em lugar de soro glicosado. 
- Bem tolerada e de mais rápida aplicação, 
havendo menor ocorrência de toxicidade 
renal (diminuindo a nefrotoxicidade). 
 
 L-AMB → Anfotericina B lipossomal 
- Anfotericina B incorporadas a lipossomas, 
isto é, vesículas de fosfolipídios. 
- Comparativamente à apresentação da 
Anfotericina B convencional, o 
encapsulamento da droga em lipossomas é 
uma estratégia que melhora muito a 
tolerância, diminui muito a nefrotoxicidade, a 
cardiotoxicidade, diminui a irritabilidade para 
o endotélio, sem prejudicar sua eficácia. 
 
 ABCD → Dispersão Coloidal de Anfotericina B 
- Anfotericina B em preparação como uma 
dispersão coloidal, usando o sulfato colesterol 
sódico. 
 
→ Por que a Anfotericina B foi combinada para 
administração com outras substâncias? 
Para tentar diminuir a sua toxicidade, já que ela é 
uma droga altamente eficaz, mas, em 
contrapartida, extremamente tóxica. 
 
A anfotericina B tem 2 mecanismos de ação: 
Mecanismo de ação 1 
 Ligam-se à porção esterol, primariamente 
ergosterol, da membrana celular dos fungos. 
 Ligam-se de maneira mais seletiva à 
membrana das células fúngicas, ricas em 
ergosterol, e menos às células do hospedeiro 
animal, ricas em colesterol. 
OBS: A toxicidade vem dessa ligação ao colesterol 
de membrana (em humanos). Mas o mecanismo 
de ação vem da ligação ao ergosterol do fungo. 
 Formam poros ou canais que aumentam a 
permeabilidade da membrana 
 Causam a morte da célula por alterar as 
propriedades físico-químicas da membrana, 
Amanda Maia – Med 104C Farmacologia 
que se torna permeável a constituintes 
essenciais da célula, tais como açúcares, 
ésteres, fosfatos, nucleotídeos e proteínas 
 A membrana celular do fungo é fosfolipídios 
alternados com ergosterol. A Anfotericina B vai 
nessa membrana fúngica e se liga a esse 
ergosterol, abre buracos (poros) na membrana, 
permitindo a saída de nucleotídeos, açúcares, 
proteínas, eletrólitos. Com isso, leva à morte 
imediata do fungo. 
Mecanismo de ação 2 
Esse segundo mecanismo de ação, consiste em 
melhorar a resposta imunológica do hospedeiro. 
Além de matar o fungo, ela aumenta a resposta 
imunológica. 
 Fungistático e fungicida 
 Este fármaco apresenta potente ação 
imunoestimulante, tanto sobre a imunidade 
humoral, quanto sobre a imunidade celular 
 Potencializa a produção de anticorpos da 
classe IgG e da classe IgM 
 Aumenta a imunidade mediada por células e 
eleva as reações de hipersensibilidade reta 
 Dessa maneira, este polieno não só atua 
sobre os microorganismos infectantes, como 
aumenta resistência do hospedeiro à 
infecção. Essa ação da Anfotericina B é de 
grande importância na clínica, uma vez que 
pacientes com infecções micóticas sistêmicas, 
com frequência, apresentam depressão em 
sua imunidade celular. 
 
Mecanismo de resistência 
 A resistência adquirida à Anfotericina B é um 
fenômeno muito raro. O grande problema da 
Anfotericina B não é resistência, e sim, 
toxicidade. 
 Quando possui resistência, ocorre por 
alterações na composição dos esteróis das 
membranas, com diminuição ou ausência do 
ergosterol, com isso a droga não vai ter onde 
agir, ou a formação de esteróis modificados, 
com menos afinidade pelos polienos. 
Espectro de ação 
 Serve para todos os fungos: Histoplasma 
capsulatum, Paracoccidioides brasilliensis, 
Cryptococcus neoformans, Coccidioides 
immitis, Sporotrichum schenkii, Torulopsis 
glabrato, Candida albicans e outras espécies 
de Candida, Aspergillus fumigatus e outras 
espécies de Aspergillus, espécies de Mucor, 
Rhizotopus, Rhodotorulla, Microsporum e 
Trichophyton. 
 Protozoários: Leishmania donovani, 
Leishmania chagasi, Leishmania brasiliensis, 
Plasmodium falciparum (sensível ou 
resistente à cloroquina) e amebas de vida 
livre dos gêneros Hartmann, Acanthamoeba e 
Naegleria. 
 Doenças atípicas (doenças causadas por 
príons): interfere com o mecanismo de 
reprodução dos príons, partículas proteicas 
causadoras de encefalopatias progressivas, 
como o kuru e as várias formas da doença de 
Creutzfeldt-Jacob. 
OBS: Existem 2 doenças humanas que causam 
encefalopatia, que são causadas por príons: 
a) Creutzfeldt-Jacob → o mal da vaca loca. É 
tratada com anfotericina B 
b) Kuru → é uma doença neurológica que é 
adquirida com o consumo de carne humana. 
Tribos canibais tem relatos dessa doença, que é 
tratada com anfotericina B. 
 
Amanda Maia – Med 104C Farmacologia 
 Doença por algas: chamada de prototecose. É 
uma doença de pele. 
Farmacocinética 
 Não é absorvida por via oral e sofre inativação 
no meio ácido do estômago 
 A principal via de administração da 
anfotericina B, tanto a forma convencional 
como as preparações lipídicas, é a via 
intravenosa, empregada dissolvida em soro 
glicosado a 5% ou água destilada. 
 A administração IV da anfotericina B 
convencional é feita em infusão lenta, num 
período de 3 a 6 horas 
 Mais de 90% liga-se a proteína: Beta 
lipoproteína 
 Boa concentração no LCS: tanto que serve 
para doenças de príons no SNC 
 Meia vida longa - 15 dias 
 Eliminação mista (renal e biliar) - lenta (20%) 
 Deposita-se em tecidos ricos em colesterol 
(fígado, pulmão, baço e rins). 
Indicações: 
Para doenças graves, em pacientes 
imunocomprometidos, causadas por fungos: 
 Paracoccidioidomicose grave 
 Criptococose 
 Histoplasmose grave 
 Candidíase generalizada 
 Leishmanioses 
 Meningites e infecções sistêmicas por amebas 
de vida livre e por algas do gênero Prothoteca 
→ Prototecose 
 Neutropenia, cuja febre não responde a 
agentes antibacterianos de amplo espectro 
administrados durante 5-7 dias: indicação 
empírica. Nesse caso, deve-se pensar que 
essa infecção possa não ser por bactéria, e 
sim por fungo. Então, o tratamento seria fazer 
um ciclo de anfotericina B ou fluconazol. 
Efeitos adversos 
 Febres e calafrios 
 Efeitos respiratórios: taquipneia, estridor, 
hipotensão, broncoespasmo, anafilaxia (raro), 
mas esses outros são comuns 
 Hipóxia, pois a droga causa deposição 
pulmonar. Pulmão é um tecido
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