Antifúngicos

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Amanda Maia – Med 104C Farmacologia 
1) Anfotericina B: mais potente
 Antibiótico poliênico 
 Demonstrado em 1955 a partir do 
Streptomyces nodosus 
 É instável em pH muito ácido ou muito básico, 
não absorvível por via oral e somente 
administrado por via IV 
 É insolúvel na água, mas aumenta sua 
solubilidade quando complexada (conjugada) 
com o deoxicolato (que é um sal biliar), 
constituindo a anfotericina B convencional: 
anfotericina B + deoxicolato = anfotericina B 
convencional (C-AMB) 
 Dissolvida em água destilada ou solução 
glicosada a 5%. Qualquer adição de eletrólitos 
(exemplo cloreto de sódio) provoca a 
agregação das partículas coloidais e 
floculação, tornando a mistura imprópria para 
uso clínico. 
OBS: Anfotericina B não pode ser dissolvida em 
soro fisiológico ou solução que tenha algum 
eletrólito. Porque quando administrada com 
qualquer tipo de eletrólito, ela flocula, forma 
partículas sólidas, e se infundir na veia, pode 
causar embolia pulmonar. 
OBS: Anfotericina B tem que ser feita em via de 
infusão exclusiva, não pode estar ocorrendo 
hidratação e nem reposição de nenhum 
eletrólito. 
 Esta apresentação da anfotericina B 
(convencional) tem elevada toxicidade para o 
rim, coração e sistema hematopoiético e 
importante efeito irritante para o endotélio 
vascular, frequentemente causando flebites. 
 Anfotericina B convencional → C-AMB 
Formulações de anfotericina B: 
 ABCL → Complexo lipídico de anfotericina B 
- Anfotericina B convencional (anfo B + 
deoxicolato), dissolvida em emulsão lipídica, 
em lugar de soro glicosado. 
- Bem tolerada e de mais rápida aplicação, 
havendo menor ocorrência de toxicidade 
renal (diminuindo a nefrotoxicidade). 
 
 L-AMB → Anfotericina B lipossomal 
- Anfotericina B incorporadas a lipossomas, 
isto é, vesículas de fosfolipídios. 
- Comparativamente à apresentação da 
Anfotericina B convencional, o 
encapsulamento da droga em lipossomas é 
uma estratégia que melhora muito a 
tolerância, diminui muito a nefrotoxicidade, a 
cardiotoxicidade, diminui a irritabilidade para 
o endotélio, sem prejudicar sua eficácia. 
 
 ABCD → Dispersão Coloidal de Anfotericina B 
- Anfotericina B em preparação como uma 
dispersão coloidal, usando o sulfato colesterol 
sódico. 
 
→ Por que a Anfotericina B foi combinada para 
administração com outras substâncias? 
Para tentar diminuir a sua toxicidade, já que ela é 
uma droga altamente eficaz, mas, em 
contrapartida, extremamente tóxica. 
 
A anfotericina B tem 2 mecanismos de ação: 
Mecanismo de ação 1 
 Ligam-se à porção esterol, primariamente 
ergosterol, da membrana celular dos fungos. 
 Ligam-se de maneira mais seletiva à 
membrana das células fúngicas, ricas em 
ergosterol, e menos às células do hospedeiro 
animal, ricas em colesterol. 
OBS: A toxicidade vem dessa ligação ao colesterol 
de membrana (em humanos). Mas o mecanismo 
de ação vem da ligação ao ergosterol do fungo. 
 Formam poros ou canais que aumentam a 
permeabilidade da membrana 
 Causam a morte da célula por alterar as 
propriedades físico-químicas da membrana, 
Amanda Maia – Med 104C Farmacologia 
que se torna permeável a constituintes 
essenciais da célula, tais como açúcares, 
ésteres, fosfatos, nucleotídeos e proteínas 
 A membrana celular do fungo é fosfolipídios 
alternados com ergosterol. A Anfotericina B vai 
nessa membrana fúngica e se liga a esse 
ergosterol, abre buracos (poros) na membrana, 
permitindo a saída de nucleotídeos, açúcares, 
proteínas, eletrólitos. Com isso, leva à morte 
imediata do fungo. 
Mecanismo de ação 2 
Esse segundo mecanismo de ação, consiste em 
melhorar a resposta imunológica do hospedeiro. 
Além de matar o fungo, ela aumenta a resposta 
imunológica. 
 Fungistático e fungicida 
 Este fármaco apresenta potente ação 
imunoestimulante, tanto sobre a imunidade 
humoral, quanto sobre a imunidade celular 
 Potencializa a produção de anticorpos da 
classe IgG e da classe IgM 
 Aumenta a imunidade mediada por células e 
eleva as reações de hipersensibilidade reta 
 Dessa maneira, este polieno não só atua 
sobre os microorganismos infectantes, como 
aumenta resistência do hospedeiro à 
infecção. Essa ação da Anfotericina B é de 
grande importância na clínica, uma vez que 
pacientes com infecções micóticas sistêmicas, 
com frequência, apresentam depressão em 
sua imunidade celular. 
 
Mecanismo de resistência 
 A resistência adquirida à Anfotericina B é um 
fenômeno muito raro. O grande problema da 
Anfotericina B não é resistência, e sim, 
toxicidade. 
 Quando possui resistência, ocorre por 
alterações na composição dos esteróis das 
membranas, com diminuição ou ausência do 
ergosterol, com isso a droga não vai ter onde 
agir, ou a formação de esteróis modificados, 
com menos afinidade pelos polienos. 
Espectro de ação 
 Serve para todos os fungos: Histoplasma 
capsulatum, Paracoccidioides brasilliensis, 
Cryptococcus neoformans, Coccidioides 
immitis, Sporotrichum schenkii, Torulopsis 
glabrato, Candida albicans e outras espécies 
de Candida, Aspergillus fumigatus e outras 
espécies de Aspergillus, espécies de Mucor, 
Rhizotopus, Rhodotorulla, Microsporum e 
Trichophyton. 
 Protozoários: Leishmania donovani, 
Leishmania chagasi, Leishmania brasiliensis, 
Plasmodium falciparum (sensível ou 
resistente à cloroquina) e amebas de vida 
livre dos gêneros Hartmann, Acanthamoeba e 
Naegleria. 
 Doenças atípicas (doenças causadas por 
príons): interfere com o mecanismo de 
reprodução dos príons, partículas proteicas 
causadoras de encefalopatias progressivas, 
como o kuru e as várias formas da doença de 
Creutzfeldt-Jacob. 
OBS: Existem 2 doenças humanas que causam 
encefalopatia, que são causadas por príons: 
a) Creutzfeldt-Jacob → o mal da vaca loca. É 
tratada com anfotericina B 
b) Kuru → é uma doença neurológica que é 
adquirida com o consumo de carne humana. 
Tribos canibais tem relatos dessa doença, que é 
tratada com anfotericina B. 
 
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 Doença por algas: chamada de prototecose. É 
uma doença de pele. 
Farmacocinética 
 Não é absorvida por via oral e sofre inativação 
no meio ácido do estômago 
 A principal via de administração da 
anfotericina B, tanto a forma convencional 
como as preparações lipídicas, é a via 
intravenosa, empregada dissolvida em soro 
glicosado a 5% ou água destilada. 
 A administração IV da anfotericina B 
convencional é feita em infusão lenta, num 
período de 3 a 6 horas 
 Mais de 90% liga-se a proteína: Beta 
lipoproteína 
 Boa concentração no LCS: tanto que serve 
para doenças de príons no SNC 
 Meia vida longa - 15 dias 
 Eliminação mista (renal e biliar) - lenta (20%) 
 Deposita-se em tecidos ricos em colesterol 
(fígado, pulmão, baço e rins). 
Indicações: 
Para doenças graves, em pacientes 
imunocomprometidos, causadas por fungos: 
 Paracoccidioidomicose grave 
 Criptococose 
 Histoplasmose grave 
 Candidíase generalizada 
 Leishmanioses 
 Meningites e infecções sistêmicas por amebas 
de vida livre e por algas do gênero Prothoteca 
→ Prototecose 
 Neutropenia, cuja febre não responde a 
agentes antibacterianos de amplo espectro 
administrados durante 5-7 dias: indicação 
empírica. Nesse caso, deve-se pensar que 
essa infecção possa não ser por bactéria, e 
sim por fungo. Então, o tratamento seria fazer 
um ciclo de anfotericina B ou fluconazol. 
Efeitos adversos 
 Febres e calafrios 
 Efeitos respiratórios: taquipneia, estridor, 
hipotensão, broncoespasmo, anafilaxia (raro), 
mas esses outros são comuns 
 Hipóxia, pois a droga causa deposição 
pulmonar. Pulmão é um tecidomuito rico em 
colesterol 
 Associar a glicocorticóide? 
O problema é que o paciente que está 
tomando anfotericina B, ele já é 
imunossuprimido. Se fizermos corticoide vai 
piorar mais ainda a resposta imunológica do 
hospedeiro. Por isso tem essa interrogação. 
 Insuficiência renal em 80% com C-AMB. Por 
isso, na maioria dos doentes, vamos usar a 
anfotericina Lipossomal (L-AMB). 
 Toxicidade aumenta com a dose, mas ela é 
transitória (suspendeu → melhora). 
 Hipo K e Mg - pode causar distúrbio 
eletrolítico. Aumento da eliminação de 
potássio e de magnésio. 
 Anemia 
 Flebite, pois é irritativo para o endotélio no 
local de infusão 
 Aracnoidite - também pode causar irritação 
meníngea (irritação da subaracnóidea), 
causando sintomas de meningite (rigidez de 
nuca e cefaleia). 
2) Nistatina 
É a forma tópica da anfotericina B, e não tem 
essa toxicidade toda (sem absorção sistêmica). 
 É estruturalmente semelhante à anfotericina 
B 
 Mesmo mecanismo de ação 
 Não é absorvida pelo TGI, pele ou vagina 
 Preparações cutânea, vaginal e oral 
OBS: Quando você faz a nistatina oral, creme ou 
intravaginal, ela só atua ali no local. 
Exemplo: Paciente com candidíase oral, peço para 
o paciente bochechar e engolir a nistatina. Ela 
não tem efeito sistêmico nenhum, só tem efeito 
na mucosa da boca, da orofaringe, do esôfago 
(para tratar uma candidíase, uma micose do TGI 
alto). 
 Infecções em unhas e lesões 
hiperqueratinizadas não tem boa resposta: 
não serve para onicomicose. 
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 Eficaz na candidíase oral de 
imunocompetentes 
 Em combinação com corticóides ou 
antibacterianos. Ex.: nistatina + neomicina + 
betamentazona ou nistatina + neomicina + 
dexametasona 
 Menor eficácia na candidíase vaginal, devido à 
crescente resistência da cândida de vagina 
 Reações adversas muito incomuns, já que é 
uma droga tópica. 
3) Imidazóis 
 Os imidazóis acabam em “azol”, logo, eles 
tem hepatotoxicidade e uma gama enorme de 
interações medicamentosas. 
 Temos 2 grupos: Imidazóis e Triazóis 
a) Imidazóis: Clotrimazol, Miconazol, 
Cetoconazol, Oxiconazol, Econazol → todos são 
tópicos, exceto o cetoconazol (forma tópica e 
VO). 
- Introduzido para uso clínico em 1978 - 
Cetoconazol 
b) Triazóis: Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, 
Posaconazol, Ravucanzol → VO e IV. 
Exemplo: Paciente com onicomicose (micose de 
unha). Tratamento: fluconazol (oral) + clotrimazol 
(tópico). 
Exemplo: Paciente com vulvovaginite (candidíase 
vaginal). Tratamento: fluconazol (VO) + 
clotrimazol ou miconazol (intravaginal). 
→ Os triazóis são metabolizados mais lentamente 
e exercem menos efeito sobre a síntese de 
esteróis humanos. Agora, o imidazol (que tem um 
metabolismo mais rápido) é capaz de inibir a 
síntese de esteróis humanos, então ele pode 
causar sintomas sexuais, como redução da libido 
e impotência sexual. 
Mecanismo de ação (imidazóis e triazóis) 
 Inibe a síntese do ergosterol, por inibição da 
CYP 14-alfa-esterol desmetilase 
 Comprometem a síntese do ergosterol e 
levam ao acúmulo de 14-alfa-metilesteróis → 
desagregam o arranjo compacto das cadeias 
dos fosfolipídios 
 Ação fungicida por alterar a permeabilidade 
da membrana citoplasmática dos fungos, que 
passam a perder cátions, proteínas e outros 
elementos vitais, ocorrendo, o rompimento 
da membrana. 
Resumindo: O mecanismo de ação tem a ver com 
a via do ergosterol, que passa pela acetil-coA → 
esqualeno → lanosterol → ergosterol. 
A enzima 14-alfa-esterol-desmetilase (enzima do 
sistema citrocromo P450) converte esqualeno em 
lanosterol. Porém, ela vai ser inibida pelos azóis 
(imidazóis e triazóis). Com isso, não leva a síntese 
ergosterol. Quando não sintetizo o ergosterol, o 
local que era para ele ocupar na membrana 
citoplasmática do fungo fica vazio, formando 
grandes poros na membrana. Levando a perda de 
substâncias, culminando na morte do fungo (por 
ruptura dessa membrana citoplasmática). 
 
 
 
Amanda Maia – Med 104C Farmacologia 
Mecanismo de resistência (imidazóis e triazóis) 
 Mutações da 14-alfa-esterol-desmetilase (que 
é a enzima onde ele age) → impedindo a 
ligação da enzima ao azol 
 Bomba de efluxo 
Farmacocinética dos imidazóis 
 O principal imidazol é o cetoconazol 
 Rapidamente absorvido por via oral, variando 
a absorção com o estado da acidez gástrica, 
sendo maior em pH igual ou inferior a 2 (ele é 
melhor absorvido quanto menor for o pH) 
 Sua absorção é menor em indivíduos idosos, 
em pessoas submetidas à gastrectomia e em 
pacientes com AIDS, que têm deficiente 
secreção ácida gástrica. Recomenda-se então, 
a administração do cetoconazol junto com 
suco de limão ou de laranja (que são 
substâncias ácidas). 
 A absorção por via oral é prejudicada pela 
ingestão de alimentos ricos em carboidratos e 
aumenta com a alimentação rica em gorduras 
 Atinge níveis séricos máximos em 2 a 4 horas 
e mantém concentrações ativas no sangue 
por mais de 11 horas (normalmente faz 
cetoconazol de 12/12h) 
 Ligação proteica, de cerca de 99% 
 Não atinge concentrações terapêuticas no 
líquido cefalorraquidiano (LCR), mesmo com o 
uso de doses elevadas em pacientes com 
inflamação das meninges e mesmo na 
meningite fúngicas, então ele não serve para 
tratamento de meningites por fungos. 
 É metabolizado no fígado, eliminando-se sob 
a forma de metabólitos inativos na urina, bile 
e fezes. Então, ele não serve para micoses do 
trato urinário (cistite fúngica, por exemplo) 
Espectro de ação 
Não envolve todos os fungos. Cetoconazol pega 
bem fungo de pele. 
 FUNGOS: Tricophyton, Epidermophyton, 
Microsporum, Malassezia furfur, Candida 
albicans, Cryptococcus neoformans, 
Histoplasma capsulatum, Coccidioides 
immitis, Blastomyces dermatitidis, 
Pseudallescheria boydii e Paracoccidioides 
brasielliensis (desde que esse paracoco não 
seja de SNC). 
 Não tem ação contra Candida não albicans, 
Aspergillus fumigatus, Rhizopus, Nocardia 
brasilliensis, Acremonium, Actinomadura 
 Não tem ação sobre algas do gênero 
Prototheca → não serve para prototecose. 
Indicações 
 Candidíase oral, esofagiana, candidíase 
cutânea e vulvovaginal → desde que essa 
cândida seja albicans 
 Dermatofitoses - micose de pele 
 Pitiríase versicolor - é uma dermatofitose. São 
lesões cutâneas que tem várias cores (fica 
amarronzada, branca e vermelha) 
 Histoplasmose 
 Esporotricose → cetoconazol serve, mas o 
itraconazol é melhor 
 Paracoccidioidomicose de gânglio linfático 
 Uso tópico → para micoses cutâneas e de 
mucosas como (vulvovaginite). 
OBS: Não deve ser utilizada nas micoses vesicais 
(micose de trato urinário), meningites e em 
candidíase sistêmica de imunocomprometidos 
(porque a cândida sistêmica de 
imunocomprometido pode ser a cândida não 
albicans 
OBS: Na prática os imidazóis (clotrimazol, 
cetoconazol, miconazol), ficam para o uso tópico. 
Quando vamos usar sistêmico, optamos pelos 
triazóis (fluconazol, itraconazol). 
Reações adversas 
 Habitualmente, são drogas bem toleradas. 
 Em alguns pacientes, pode provocar náuseas, 
vômitos, desconforto abdominal, tonteira, 
cefaleia, erupção maculopapular e diarreia. 
 Inibidor da síntese de esteróides sexuais, 
causando: alopecia, diminuição da libido, 
impotência sexual. 
 Eventualmente, é causa de prurido intenso e 
generalizado 
 Em tratamentos prolongados ou com doses 
mais elevadas, pode causar alterações 
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hepáticas caracterizadas por elevação de 
transaminases, diminuição da atividade de 
protrombina e aumento da fosfatase alcalina 
e das bilirrubinas. Devemos dosar,periodicamente nesses pacientes que usam 
azol por tempo prolongado, as transaminases 
(TGO e TGP) 15/15 dias. 
 Muitas interações medicamentosas devido 
interagirem com as CYPs hepáticas 
 
4. Triazóis: são drogas mais novas → evolução 
dos imidazóis 
 Introduzido para uso clínico em 1982 
 O fluconazol e o itraconazol são os triazóis 
antifúngicos que, inicialmente, apresentaram 
espectro de ação contra fungos filamentosos 
e leveduras, e, farmacocinética e 
farmacodinâmica favoráveis no homem (não 
tem aqueles efeitos de bloqueadores dos 
esteróides sexuais), possibilitando exercerem 
atividade antifúngica sistêmica, com mínimos 
efeitos adversos. 
 Sua atividade contra Aspergillus e outros 
fungos oportunistas é deficiente, o que 
estimulou a descoberta de novos derivados 
com espectro de ação mais amplo. 
 Fluconazol e o itraconazol são chamados 
triazóis antifúngicos da primeira geração 
 Triazóis desenvolvidos a seguir, com maior 
atividade antifúngica, denominados os 
triazóis da segunda geração, e compreendem 
o voriconazol, o posaconazol e o ravucanzol. 
Mecanismo de ação 
 Semelhantes aos imidazóis, ou seja, impedem 
a ação da 14-alfa-esterol-desmetilase inibindo 
a síntese do ergosterol de membrana do 
fungo. 
Farmacocinética 
 O fluconazol é uma substância facilmente 
solúvel na água, o que permite sua 
administração por via oral e parenteral 
(venosa) 
 É absorvido rápida e quase completamente 
por via oral. 
 Sua biodisponibilidade é praticamente igual à 
da administração por via IV, próxima de 100% 
 Os alimentos não interferem em sua absorção 
 Atinge elevada concentração no fígado, 
intestino, baço, rins, cérebro, pele, olhos, 
vagina, secreção brônquica e saliva → a 
concentração do cetoconazol é ruim nesses 
lugares. 
 Atravessa a barreira hematoencefálica, 
provocando níveis no LCR correspondentes a 
cerca de 50% da concentração sanguínea em 
indivíduos sãos e de 70% a 90% em pacientes 
com meningite (meninge inflamada). 
 Baixa ligação às proteínas séricas, de somente 
12%. 
 Sua meia-vida sanguínea é prolongada, de 24 
horas, o mesmo ocorrendo no LCR (o que nos 
permite administração diária, e para pele, 
unha nos permite administração semanal, ou 
até mesmo em dose única) 
Amanda Maia – Med 104C Farmacologia 
 O fluconazol é muito pouco metabolizado, 
eliminando-se por vira renal, 
predominantemente como droga inalterada - 
serve para as micoses de trato urinário baixo 
(serve pra cistite fúngica) 
Espectro de ação 
 Diferente do cetoconazol, o fluconazol e o 
itraconazol cobrem todos os fungos 
 Candida albicans, C.tropicalis, C.glabrata e 
outras espécies de Candida 
 Cryptococcus neoformans, Histoplasma 
capsulatum, Coccidioides immitis, 
Paracoccidioides brasilliensis, Aspergillus, 
Microsporum, Trichophyton e Malassezia 
furfur 
Indicações 
 Dermatomicoses (candidíase, tinhas, pitíriase 
versicolor) 
 Candidíase oral, esofagiana, vulvovaginal e 
sistêmica (pois pega as cândidas não albicans, 
que são as causadoras de micose sistêmica 
em pacientes imunossuprimidos) 
 Onicomicoses 
 Esporotricose (“arranhadura do gato”), 
aspergilose pulmonar → para essas doenças 
deve-se preferir o itraconazol, em relação ao 
fluconazol. 
 Endocardite por Candida parapsilosis 
 Histoplasmose, Paracoccidioidomicose e 
Infecções por Coccidioides immitis e 
Cryptococcus neoformans, inclusive nas 
meningites causadas por estes fungos (o 
fluconazol concentra bem no LCR) 
 Administração profilática do fluconazol em 
pacientes submetidos a transplante de 
medula óssea (ou que foram), já que esses 
pacientes sofrem supressão medular total. 
 
Efeitos adversos: 
 Náuseas, cefaleia, vômitos e dor abdominal 
de pequena intensidade 
 Em alguns enfermos, tem sido observada 
hepatotoxicidade a elevação transitória das 
transaminases sanguíneas, que regredi com a 
suspensão do tratamento. 
 Lembrando que são azóis, portanto, segue 
aquela lista de interações medicamentosas e 
não podem ser administrados concomitante 
ao álcool.