Bases Genéticas do Câncer - João Vítor

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Oncologia clínica - João Vítor T. M. Coutinho
Aula 2 - Bases Genéticas do Câncer
Introdução
• A partir de uma maior compreensão da biologia e da história natural do câncer, é possível
fazermos hoje a detecção precoce, diagnóstico e prognóstico do câncer;
• Um outro motivo da melhoria do atendimento dos pacientes é a abordagem multidisciplinar,
que envolve as areas de tratamento, diagnóstico, laboratório;
• Evolução do câncer:
•
OBS: Fatores como angiogênese e crescimento tumoral, são muito importantes para
determinar prognóstico e o controle do câncer, por serem fatores importantes para o
estabelecimento do tumor no tecido e sua invasão/disseminação em outros lugares.
• Para que um tecido estabeleça características de malignidade, é necessário de cinco à dez
mutações diferentes;
Sinalização Celular
• Um momento importante de se estudar é a metástase, para entender o porque determinados
tem uma facilidade de desenvolver a metástase em alguns tipos de tecidos e orgãos
específicos;
• Isso acontece devido a existencia de fatores, que podemos chamar de fatores de
crescimento ligantes, proteinas de adesão, que estão presentes na célula tumoral e existem
mecanismos que vão atrair essas células para determinados tecidos;
•
• Por exemplo, se tiver um determinado sinal no pulmão, ele vai interagir com receptores
superficiais da célula, desencadeando uma cascata de reações, permitindo que a célula se
adapte, se diferencie, cresça no tecido (pulmão) e ainda possibilite a migração para outros
sítios;
• Então é a presença dos fatores de crescimento ligantes e dos marcadores de superfície
dessas células (receptores), a partir da interação entre eles, temos a explicação do porque
certos tumores vão dar metástase em certos tecidos;
Oncogenes
• São os principais alvos de carcinógenos químicos;
• Os carcinógenos podem alterar os oncogenes a partir da mutação (alterações qualitativas),
alplificação gênica (aumento do número de cópias) e translocação cromossômica
(expressão aberrantes);
• As categorias principais:
1. Fatores de crescimento (wnt-1, -2 e -3; TGF-alfa);
2. Receptores de fatores de crescimento (erbB);
3. Tirosina quinases citoplasmáticas (bcr-abl, jak) e quinase src;
4. Serina-treonina quinases;
5. Proteinas G/GTPase (Has-ras, Ki-ras e N-ras);
6. Proteinas nucleares que incluem receptores de hormônios da tireoide (erbA) e fatores de
transcrição (L-myc, N-myc) 
Mutação
Exemplo Proto-oncogene Ras
• O proto-oncogene Ras está envolvido na transmissão ou transcrição de estímulos de
promoção do crescimento celular, porém essas ações são limitadas, auto-reguladas pelo
ciclo, sendo ativado por um estímulo para exercer sua função e outros estímulos para sofrer
inativação;
• Quando esse proto-oncogene se transforma por algum motivo, como uma mutação,
passando a ser o oncogene Ras, agora ele passa de inativo para ativo por essa alteração, e
devido a mutação ocorre um bloqueio no ciclo, portanto, não há mais uma retroalimentação
da informações, com isso, ocorre a proliferação celular e o crescimento inadequado sem
regulação;
• O oncogene Ras tem um importante papel na tumorigênese, que é no momento da
proliferação, multiplicação, transformação maligna, atuando em várias vias, o que favorece o
desenvolvimento tumoral, como na apoptosis, alteração de esqueleto celular, progresso do
ciclo celular;
• Normalmente as doenças que possuem esse gene mutado, são aquelas em que o
desenvolvimento da doença ocorre em uma velocidade muito grande, como linfoma de
burkitt e alguns tipos de leucemias;
• Lugares como o pancreas, colorretal, tireoide, rim, bexiga, figado, pulmão, podem carrear
tumores com esse tipo de mutação pontual no Ras;
Amplificação Gênica
Exemplo o gene HER2
• Processo de amplicação de sequência cromossômica que gera míltiplas cópias de um gene;
• O gene HER2, muito comum de se encontrar no câncer de mama, ele possui uma
característica na amplificação de repetir a porção E e F do cromossomo mais uma vez, ou
seja, duplicando essa porção;
•
• Esse tipo de amplificação vai aumentar o efeito que esse gene promove na célula, sendo um
efeito anormal na célula (atuando na proliferação celular);
• Esse efeito de maior proliferação e invasão se deve, não só pelo fato do gene está
amplificado, mas também porque quando ele tá amplificado, pode começar a atuar ao
mesmo tempo em vários momentos do ciclo celular, com isso promove mais síntese e
desenvolvimento celular, menos apoptose e o tumor cresce mais rápido;
• Então, quanto mais amplificações o gene HER2, menor a sobrevida do paciente e também
possui uma dificuldade maior de controlar a doença; 
Translocação Cromossômica
Exemplos translocação t(8;14), t(9;22)
• Rearronjo no qual uma parte de um cromossomo é separado e religado em outro
cromossomo;
• Na translocação t(8;14) tem um comportamento de troca de pedaços entre o cromossomo
8 e o 14, com isso, eles virão 8q- e 14q+, que é o caso do linfoma de burkitt por exemplo, que
possui a característica de altíssimo nível de replicação e multiplicação celular;
• Isso se deve porque essa capacidade de replicação estava no pedaço/gene(c-myc) que
foi trocado com o outro cromossomo, com isso, esse gene foi tirado do seu ambiente de
regulação, para outro onde não tem essa regulação, causa a altíssima replicação celular;
•
• A t(9;22) causa fusão de proteínas, conhecido como cromossomo filadelfia (Ph1), nada
mais é do que a fusão de dois genes, bcr com o abl, que estão no cromossomo 22 e 9,
respectivamente;
• Que inclusive, ainda eles podem se quebra em diferentes posições, dependendo da onde
ocorre a quebra, pode dar diferenças nesse rearranjo no grupamento de genes;
• Com isso, podemos de surgimento de doenças de difícil controle, presente por exemplo, na
leucemia amieloide crônica;
• Hoje devido ao surgimento de algumas drogas, como os inibidores da tirosino quinase, houve
uma resposta boa nesse tipo de translocação
Erros de Segregação Cromossômica
• Ocorre quando existe uma falha nos mecanismos de vigilância do ciclo celular, em que no
final da mitose uma célula fique com mais cromossomos que a outra;
•
• Isso vai gerar um instabilidade gênica nessas células, gerando um comportamento
inadequado; 
• Celula tumoral pode ter ausência de determinado cromossomo ou presença de
cromossomos fragmentados que não tem as características daqueles cromossomos
faltantes. Esses fragmentos podem servir ate de marcadores para determinados tumores;
• Aneuploidia: é quando existe aberrações cromossômicas que terão efeito no
desenvolvimento de doença;
Telômeros
• Pode ser considerada o relógio biológico da célula, em que ela pode se multiplicar e se dividir
em quanto ela tiver telômero, marcando a necessidade de uma célula sobre morte celular ou
está senescente;
• A enzima telomerase tem a função, em células normais, de dividir o telômero(telomerase
negativa). No caso das células germinativas e das células câncerígenas, que necessitam de
divisão continuas, então eles vão ter uma telomerase positiva, produzindo complementações
para os telômeros;
• Nós temos certos genes que atuam na supressão da atividade tumoral, como o P53 e o pRB,
que facilitam a apoptose e senescência. Com isso, eles presentes esses processos ocorrem
de forma orgnizada;
Genes Supressores de Tumor
• São os genes que controlam a sinalização celuar;
• Eles se diferenciam dos oncogenes, pois os oncogenes agem no via de sinalização celular, já
os supressores de tumor agem no controle dessas vias;
• Quando a uma mutação sobre esses genes pode ocorre: Inibição da apoptose, aumento de
síntese proteica e aumento da proliferação celular;
Perda da Heterozigosidade
• Um indivíduo pode ser homozigoto (AA e aa) ou heterozigoto (Aa). Sendo os indivíduos
heterozigotos com uma menor probabilidade de desenvolver câncer, pois os tumores
majoritáriamente apresentam um carater recessivo;
• A perda da heterozigosidade é quando ocorre uma mudança no genótipo de um indivíduo
heterozigoto para um genótipo hemozigoto. Essa mudançapode gerar falhas em genes
supressores de tumor, removendo alelos funcionais de gene supressores de tumor, que
seriam importantes para o controle dos tumores; 
Transformação Celular
• Como já foi dito anteriormente temos os oncogenes e os genes supressores de tumor, que
vão desempenhar funções distintas nas vias de sinalização celular;
• Para a transformação desse genes podemos ter fatores extrínsecos, como químico (tabaco,
álcool), físico (luz UV, radiações) e biológico (infecções), e fatores intrínsecos, como
replicação e segregação dos cromossos, vias de checkpoint e reparo do DNA e produtos do
metabolismo celular;
• Nós temos maneiras de intervir no carcinógeno antes que danifique o DNA da célula,
essas medidas são chamdas de Estratégias antiiniciação. Essas estratégias são: alterar
o metabolismo do carcinógeno, reforçar a detoxificação do carcinógeno (parar de fumar),
eliminar eletrófilos/ROS e reforçar a reparação do DNA;
• Também temos maneiras de impedir que a célula que já sofreu mutação no DNA faça a
proliferação celular desordenada (promoção), chamamos de Estratégias antipromoção.
Essas estratégias são: Eliminar ROS, alterar a expressão do gene, reduzir a inflamação,
suprimir a proliferação, induzir a diferenciação, incentivar a apoptose;
Alterações em Células Germinativas e Somáticas
• As células germinativas são as células que ainda não sofreram diferenciação e possuem uma
tendência a proliferação, por isso estão sujeitas a muitas alterações genéticas e a mutações;
• As células somáticas em determinada linhagens celulares podem sofrer alterações em um
momento inicial;
• Se ocorre uma mutação no período germinativo, praticamente não tem como reverter essa
mutação;
• No caso de mutação que ocorrem ao longo da vida, por exemplo na infância e na
adolescencia, estão muito mais relacionadas ao meio ambiente e o estilo de vida, temos a
tendência que também se multiplique, mas existe a possibilidade de evitar e melhorar esses
fatores de risco;
• Podem surgir outras alterações de origem germinativa ou devido ao estilo de vida que vão
se agregando com o passar do tempo, contribuindo assim para um fenótipo de mutação.
Inicialmente pode ser um câncer benigno, mas se não houver cuidado, pode causar invasão e
ficar resistente a quimioterapia;
• Para que haja o câncer são necessárias alterações genéticas, em que cada tipo de câncer
demonstra uma característca onde predomina uma alteração genética;
• Essas alterações irão interferir diretamente no desenvolvimento do tumoral, na invasibilidade
e no desenvolvimento de metástase;
Substituições de Única Base (SBS)
• No nosso DNA temos uma seguência de bases que vão determinar certos aminoácidos e as
proteínas consideradas fisiológicas; Porém podemos ter uma alteração silenciosa de uma
única base, que não irá causa alterações na produção fisiológicas de proteínas, mas caso
haja um acúmulo de alterações, isso pode gerar problema a longo prazo;
• Entretanto podemos ter a alteração de uma única base que leva a produção de um outro
aminoácido, chamada de mutação missense;
• Também podemos ter a substituição de uma única base que leva a alteração em vários
aminoácidos, podendo causar a parada da transcrição do DNA e a formação de proteínas
não fisiológicas, chamada de mutação nonsense;
• Essas alterações geradas podem ter várias origens, como o metabolismo celular, luz UV,
radiação ionizande, exposição química e erros na replicação não corrigidos;
• Quando ocorre esse dano no DNA temos vários mecanismo de proteção, como checkpoint
celular, ativação do programa transcricional, reparo de DNA e apoptose;
• Entretanto se houver algum tipo de paralização em alguns dos "guardiões dos processos
celulares" (p53), os mecanismos de proteção não vão acontecer no ciclo celular e vamos ter
vários problemas na célula;
Guardião Mestre - p53
• Ele é um gene muito importante por conseguir indentificar as alterações e promover os
mecanismos necessários para a proteção da célula, como a parada do ciclo celular, reparo
celular, bloqueio da angiogênese e a apoptose;
• As mutação que ocorrem no p53 são aquelas que promovem alterações do tipo
nonsense(7,7%), missense(74%) e outras;
• Dependendo da penetração da mutação nas subunidades do p53 pode-se ter mais ou
menos interferências na produção de proteínas sinalizadoras. Quanto mais subunidades
mutadas, teremos um aumento maior na interferência na produção de proteínas;
Regulação Epigenética
• Ela envolve o entendimento da estrutura da cromatina e o seu impacto na função gênica;
• Como definição temos: "O estudo das mudanças herdáveis na expressão gênicas, que
ocorrem independentemente de mudanças na sequencia primária do DNA";
• Temos como exemplo: 
1. Metilação das bases citosina no DNA;
2. Modificações pós-transducionais das proteínas histonas;
3. Remodelamento dos nucleossomos e a incorporação de variantes de histonas;
4. RNAs não codificantes, incluindo os micro RNAs (miRNAs)
• Os genes supressores de tumores são silenciados por mecanismo epigenético em células
cancerosas;
• A cromatina está numa conformação condensada, não permissiva que inibe a transcrição;
• Estudos clínicos já utilizam a combinação de agentes demetilantes, como a 5-Azacitidina
como HDAC, inibidores que juntos conferem uma estrutura de cromatina permissiva e aberta;
• Fatores de transcrição ligadas a sequencias específicas de DNA, em regiões promotoras e
através de interações proteína-proteína, recrutam complexos coativadores com atividade
histona acetyl transferase (HAT) - promoção do início da transcrição pela RNA polimerase II e
outros fatores;
• Expressão do gene supressor de tumor começa com alterações fenotípicas que incluem
parada do crescimento, diferenciação e apoptose;
• No gene ativo tem a cromatina aberta, citosinas estão desmetiladas e histonas acetiladas. Já
no gene inativo, a cromatina está compactada, citosinas metiladas e histonas desacetiladas;
• Se houver alguma mutação em algum componente nos mecanismos de remodelamento
da cromatina, iremos promover uma inadequada transcrição da hélice do DNA e RNA. Pode
haver uma hiperfunção nas enzimas polimerase e de síntese que causam uma desregulação e
multiplicação exagerada de estruturas;
Alterações epigenéticas do câncer
• Ela é dividida em 3 fases:
1. Hipermetilação, promovendo a inibição da transcrição gênica;
2. Perda do Imprinting, devido a parada da transcrição, não temos a produção de genes e
outras estruturas;
3. Hipometilação global, causa uma instabilidade genomica que propicia mutações genéticas
• Os genes são interligados e atuam em conjunto, então também ocorre a integração entre
mutações e outros genes, deixando os processos mais complexos. Por isso, as proteínas
geradas por esses genes mutados, os transcriptomas, estão sendo estudadas para geração
de novos tratamentos. 
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