Farmacologia da Dislipidemia

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Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira 
BBPM III - Farmacologia 
 
As lipoproteínas permitem a solubilização e 
o transporte dos lipídeos, que são 
substâncias geralmente hidrofóbicas, no 
meio aquoso plasmático. São compostas 
por lípides e proteínas denominadas 
apolipoproteínas (apos). As apos têm 
diversas funções no metabolismo das 
lipoproteínas, como a formação 
intracelular das partículas lipoproteicas, 
caso das apos B100 e B48, e a atuação 
como ligantes a receptores de membrana, 
como as apos B100 e E, ou cofatores 
enzimáticos, como as apos CII, CIII e AI. 
 
Existem quatro grandes classes de 
lipoproteínas separadas em dois grupos: 
(1) as ricas em TG, maiores e menos densas, 
representadas pelos quilomícrons, de 
origem intestinal, e pelas lipoproteínas de 
densidade muito baixa ou very low density 
lipoprotein (VLDL), de origem hepática; e 
(2) as ricas em colesterol, incluindo as de 
densidade baixa ou low density lipoprotein 
(LDL) e as de densidade alta ou high 
density lipoprotein (HDL). Existe ainda uma 
classe de lipoproteínas de densidade 
intermediária ou intermediary density 
lipoprotein (IDL) e a lipoproteína. 
Os TGs representam a maior parte das 
gorduras ingeridas. Após a ingestão, as 
lipases pancreáticas hidrolisam os TGs em 
AGs livres, monoglicerídeos e diglicerídeos. 
Sais biliares liberados na luz intestinal 
emulsificam esses e outros lípides oriundos 
da dieta e circulação entero-hepática, 
com formação de micelas. A solubilização 
dos lípides sob a forma de micelas facilita 
sua movimentação pela borda em escova 
das células intestinais e facilita a absorção 
intestinal do colesterol. 
Após serem absorvidas pelas células 
intestinais, as diversas partículas lipídicas, 
particularmente os AGs, são utilizadas na 
produção de quilomícrons, que também 
contêm apo B48, o componente 
aminoterminal da apo B100. 
Os quilomícrons são em seguida 
secretados pelas células intestinais para o 
interior do sistema linfático, de onde 
alcançam a circulação pelo ducto 
torácico. 
Enquanto circulam, os quilomícrons sofrem 
hidrólise pela lipase lipoproteica, enzima 
localizada na superfície endotelial de 
capilares do tecido adiposo e músculos, 
com a liberação de AG e glicerol, e de 
colesterol não esterificado da superfície 
dessas partículas. 
 
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Após esse processo de lipólise, AGs são 
capturados por células musculares e 
também adipócitos, esses últimos 
importantes reservatórios de TG 
elaborados a partir de AG. Remanescentes 
de quilomícrons e AG também são 
capturados pelo fígado, onde são 
utilizados na formação de VLDL. 
O transporte de lípides de origem hepática 
ocorre por meio das VLDL, IDL e LDL. As 
VLDL são lipoproteínas ricas em TG e 
contêm a apo B100 como sua 
apolipoproteína principal. As VLDLs são 
montadas e secretadas pelo fígado e 
liberadas na circulação periférica. Na 
circulação, os TGs das VLDL, assim como no 
caso dos quilomícrons, são então 
hidrolisados pela lipase lipoproteica, 
enzima estimulada pela apo CII e inibida 
pela apo CIII. Os AGs assim liberados são 
redistribuídos para os tecidos, onde podem 
ser armazenados, como no tecido 
adiposo, ou prontamente utilizados, como 
nos músculos esqueléticos. Por ação da 
lipase lipoproteica, as VLDLs, 
progressivamente depletadas de TG, 
transformam-se em remanescentes, 
também removidos pelo fígado por 
receptores específicos. Uma parte das 
VLDLs dá origem às IDLs, que são removidas 
rapidamente do plasma. O processo de 
catabolismo continua, envolvendo a ação 
da lipase hepática e resultando na 
formação das LDLs. 
 
A LDL tem conteúdo apenas residual de TG 
e é composta principalmente de colesterol 
e uma única apolipoproteína, a apo B100. 
As LDLs são capturadas por células 
hepáticas ou periféricas por meio dos 
receptores de LDL (LDL-R). No interior das 
células, o colesterol livre pode ser 
esterificado para depósito por ação da 
enzima acil-CoA:colesteril aciltransferase 
(ACAT). A expressão dos LDL-Rs nos 
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hepatócitos é a principal responsável pelo 
nível de colesterol no sangue e depende 
da atividade da enzima hidroximetilglutaril 
(HMG) CoA redutase, enzima-chave para 
a síntese intracelular do colesterol 
hepático. A inibição da HMG-CoA 
redutase e, portanto, da síntese intracelular 
do colesterol, é importante alvo 
terapêutico no tratamento da 
hipercolesterolemia. Com a queda do 
conteúdo intracelular do colesterol, ocorre 
aumento da expressão de LDL-R nos 
hepatócitos, e, assim, maior captura de 
LDL, IDL e VLDL circulantes por essas 
células. 
 
O colesterol, uma vez transferido ao fígado 
pelo processo de transporte reverso do 
colesterol, é eliminado por secreção biliar. 
Ocorre uma etapa essencial quando uma 
fração do colesterol é convertida em 
ácidos biliares. A enzima colesterol 7α-
hidroxilase (CYP7A1), expressa apenas nos 
hepatócitos, catalisa a etapa limitadora 
de velocidade no catabolismo do 
colesterol a ácidos biliares. Diferentemente 
do colesterol, os ácidos biliares são 
altamente hidrossolúveis, além de serem 
detergentes biológicos que promovem a 
formação de micelas. Esses agregados 
macromoleculares, ricos em fosfolipídios 
derivados das membranas dos 
hepatócitos, solubilizam o colesterol na bile 
para seu transporte do fígado até o 
intestino delgado. Dessa maneira, as 
micelas atuam como contraparte 
funcional para as partículas de HDL no 
plasma. 
 
 
A formação da bile começa quando os 
ácidos biliares são bombeados na bile pela 
ação de uma bomba de transporte de 
membrana canalicular, conhecida como 
ABCB11. Por sua vez, esses ácidos biliares 
estimulam a secreção biliar de fosfolipídios 
e de colesterol. A secreção de fosfolipídios 
e de colesterol é mediada por dois 
transportadores adicionais: a ABCB4 para 
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os fosfolipídios e um heterodímero de 
ABCG5 e ABCG8 para o colesterol. São 
secretadas grandes quantidades de 
ácidos biliares, fosfolipídios e colesterol na 
bile, em taxas aproximadas de 24, 11 e 1,2 
gramas por dia, respectivamente. Os 
lipídios biliares são armazenados na 
vesícula biliar duranteo jejum. O estímulo 
de uma refeição gordurosa determina a 
contração da vesícula biliar, que libera seu 
conteúdo no intestino delgado. Conforme 
descrito, a bile facilita a digestão e a 
absorção das gorduras, além de promover 
a eliminação do colesterol endógeno. 
 
 Inibidores da HMG-CoA redutase; 
 Resinas de ligação aos ácidos 
biliares; 
 Niacina (ácido nicotínico); 
 Derivados do ácido fíbrico; 
 Inibidor da absorção de colesterol. 
Os inibidores da HMG-CoA redutase, 
comumente conhecidos como estatinas, 
inibem competitivamente a atividade 
dessa enzima, que limita a velocidade na 
síntese de colesterol. A inibição 
competitiva dessa enzima resulta inibição 
da síntese hepática de colesterol. A 
diminuição da concentração de colesterol 
ativa uma cascata de sinalização celular, 
que culmina em: 
Aumento da expressão do gene do 
receptor de LDL (para colocar mais 
colesterol para dentro dos hepatócitos, 
tirando-os da corrente sanguínea e 
consequentemente, diminuindo seus níveis 
plasmáticos). 
OBS: esses fármacos devem ser 
administrados durante a noite, tendo em 
vista que síntese máxima de colesterol se 
dá entre 00h e 2h da manhã. 
 
 
 
Entre os efeitos adversos das estatinas, 
destacam-se: 
 Hepatotoxicidade; 
 Miopatia (mialgia e rabdomiólise). 
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Os sequestradores de ácidos biliares são 
resinas poliméricas (grandes) catiônicas 
(com cargas positivas), que se ligam de 
modo não covalente a ácidos biliares de 
carga negativa no intestino delgado. O 
complexo resina-ácidobiliar não pode ser 
reabsorvido no íleo distal, sendo, portanto, 
excretado nas fezes. A reabsorção 
diminuída de ácidos biliares pelo íleo 
interrompe parcialmente a circulação 
êntero-hepática de ácidos biliares, de 
modo que os hepatócitos passam a 
suprarregular a 7α-hidroxilase, a enzima 
que limita a velocidade de síntese de 
ácidos biliares. O aumento na síntese de 
ácidos biliares diminui a concentração de 
colesterol dos hepatócitos, resultando em 
expressão elevada do receptor de LDL e 
aumento da depuração das LDL da 
circulação. A eficiência dos 
sequestradores de ácidos biliares na 
depuração de LDL do plasma é 
parcialmente compensada pela 
suprarregulação concomitante da síntese 
hepática de colesterol e triglicerídios, que 
estimula a produção de partículas de VLDL 
pelo fígado. 
 Colestiramina; 
 Colestipol; 
 Colesevelam. 
Esses fármacos devem ser administrados 
antes do desjejum e antes do jantar. Além 
disso, podem causar distensão abdominal, 
constipação e dispepsia. A completa 
dissolução do fármaco em líquidos horas 
antes da administração, leva a melhora 
nos sintomas. 
A niacina (ácido nicotínico) diminui os 
níveis de triglicerídios e LDL, enquanto 
aumenta os níveis de HDL. A ativação de 
um receptor acoplado à proteína G nos 
adipócitos pela niacina resulta em 
atividade diminuída da lipase sensível a 
hormônio no tecido adiposo, com 
consequente redução do fluxo de ácidos 
graxos livres para o fígado. Essa diminuição 
do fluxo de ácidos graxos livres reduz a 
síntese hepática de triglicerídios e limita a 
síntese de VLDL. Como as LDL derivam das 
VLDL, a síntese diminuída de VLDL diminui 
as concentrações plasmáticas de 
colesterol LDL. A niacina também aumenta 
a meia-vida da apoAI, uma importante 
apolipoproteína nas HDL. Os níveis 
aumentados de apoAI elevam 
diretamente os níveis plasmáticos de HDL e 
também podem aumentar o transporte 
reverso de colesterol, o aporte de 
colesterol das HDL ao fígado e a excreção 
de colesterol na bile.
 
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Entre os efeitos adversos da niacina, 
destacam-se: 
 Associação com estatina levando 
ao maior risco de miopatia; 
 Comprometimento da sensibilidade 
a insulina; 
 Hiperuricemia e hepatotoxicidade; 
 Rubor e prurido; 
 Exantema cutâneo e acantose 
nigricans. 
Os fibratos exercem vários efeitos 
benéficos sobre o metabolismo dos lipídios, 
os quais parecem ser secundários à 
ativação do fator de transcrição, PPARα. 
 
A ativação do PPARα pelos fibratos 
aumenta a síntese hepática de apoAI e 
apoAII, resultando em elevação das 
concentrações plasmáticas de colesterol 
HDL. A ativação do PPARα também 
infrarregula a síntese hepática de apoCIII e 
aumenta a expressão da lipoproteína 
lipase nos leitos vasculares dos músculos. A 
diminuição da apoCIII, um inibidor da 
lipoproteína lipase, combina-se com a 
expressão aumentada da lipoproteína 
lipasepara elevar a captação e a 
oxidação dos ácidos graxos nas células 
musculares. O PPARα também aumenta a 
oxidação dos ácidos graxos nos 
hepatócitos. Os efeitos combinados dessas 
alterações metabólicas consistem em 
redução das concentrações plasmáticas 
de triglicerídios e elevação dos níveis 
plasmáticos de colesterol HDL. Em 
decorrência da síntese hepática diminuída 
de ácidos graxos e triglicerídios as 
concentrações de colesterol LDL também 
se reduzem modestamente. 
Efeitos adversos: pode ser encontrado 
desconforto gastrointestinal e miopatia. 
A ezetimiba diminui o transporte de 
colesterol das micelas para os enterócitos 
por meio da inibição seletiva da captação 
de colesterol por uma proteína da borda 
em escova, denominada NPC1 L1. Em 
concentrações terapêuticas, a ezetimiba 
diminui aproximadamente pela metade a 
absorção intestinal de colesterol, sem 
reduzir a absorção de triglicerídios ou de 
vitaminas lipossolúveis. 
O resultado final da absorção diminuída de 
colesterol, obtida por essas substâncias, 
consiste na redução das concentrações 
plasmáticas de colesterol LDL. A redução 
na absorção de colesterol diminui 
presumivelmente o conteúdo de colesterol 
dos quilomícrons e reduz, portanto, o 
movimento do colesterol do intestino para 
o fígado. No interior do fígado, o colesterol 
derivado dos remanescentes de 
quilomícrons contribui para o colesterol 
acondicionado nas partículas de VLDL. Por 
conseguinte, a inibição de absorção de 
colesterol pode reduzir sua incorporação 
em VLDL e diminuir as concentrações 
plasmáticas de colesterol LDL. É importante 
ressaltar que a redução do conteúdo 
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hepático de colesterol também leva à 
suprarregulação do receptor de LDL, que 
contribui para o mecanismo de redução 
das LDL por inibidores da absorção de 
colesterol.