Resumo_Introducao Farmacocinetica (1)

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Farmacologia 
 
Introdução à Farmacologia 
 Do grego, estudo (logos) da droga 
(pharmakon). Pode ser definida como o estudo dos 
fármacos no funcionamento de sistemas vivos. 
Fármaco 
 Pode ser definido como uma substância 
química de estrutura conhecida, que não seja um 
nutriente ou um ingrediente essencial da dieta, o 
qual, quando administrado a um organismo vivo, 
produz um efeito biológico. Podem ser sintéticos 
ou obtidos a partir de plantas/animais ou de 
produtos de engenharia genética. 
 Um medicamento é uma preparação 
química que, em geral, contém um ou mais 
fármacos, administrado com a intenção de produzir 
determinado efeito terapêutico. Os medicamentos 
geralmente contêm outras substâncias (excipientes, 
conservantes, solventes etc.) ao lado do fármaco 
ativo, a fim de tornar seu uso mais conveniente. 
História da farmacologia 
1805: Friedrich Serturner (boticário alemão) 
purifica a morfina a partir do ópio – o 
aperfeiçoamento inicial da química foi a purificação 
de compostos ativos de plantas. 
1847: Rudolf Buchheim cria o primeiro instituto de 
farmacologia na Estônia. 
1858: Virchow propõe a teoria celular. 
1878: Pasteur propõe a bactéria como causa de 
doenças. 
Séculos XX e XXI 
 O início da química sintética começa a 
revolucionar a indústria farmacêutica. Barbitúricos 
e anestésicos locais começam a aparecer. 
1909: Paul Ehrlich inicia a era da quimioterapia 
antimicrobiana com compostos arsenicais para 
tratamento de sífilis. 
1935: Gerhard Domagk descobre os primeiros 
fármacos antimicrobianos, as sulfonamidas, e Chain 
Florey desenvolve a penicilina a partir dos trabalhos 
de Fleming. 
 Cada nova classe de fármacos que apareceu 
trouxe aos farmacologistas um novo desafio, e foi 
então que a farmacologia realmente estabeleceu sua 
identidade e seu status entre as ciências biomédicas. 
Princípios terapêuticos alternativos 
 Outros procedimentos terapêuticos, como 
cirurgia, dietas, exercícios, tratamentos psicológicos 
etc., também são importantes, bem como o não 
intervencionismo intencional, mas nenhuma é tão 
largamente aplicada quanto a terapia baseada em 
fármacos. 
Biotecnologia 
 Desde os anos 1980, a biotecnologia surgiu 
como importante fonte de novos agentes 
terapêuticos na forma de anticorpos, enzimas e 
várias proteínas reguladoras, incluindo hormônios, 
fatores de crescimento e citocinas. 
A farmacologia atual 
 A especialidade agora é definida mais por 
seu objetivo – entender o que os fármacos fazem 
aos organismos vivos e, mais particularmente, como 
seus efeitos podem ser aplicados à terapêutica – do 
que por sua coerência científica. 
Definições 
• Dose: é a quantidade do medicamento que 
é capaz de promover o efeito terapêutico 
esperado; 
• Dose letal: é a quantidade do medicamento 
capaz de promover a morte do indivíduo; 
• Dosagem: inclui, além da dose, a frequência 
de administração e a duração do tratamento; 
• Posologia: é o estudo da dosagem de um 
medicamento; 
• Dose efetiva média (DE50): é a dose capaz 
de promover o efeito terapêutico em 50% 
dos indivíduos; 
• Dose letal média (DE50): é a dose capaz de 
promover a letalidade em 50% dos 
indivíduos; 
• Índice terapêutico (IT): é definido pela 
relação entre DL50/DE50; 
• Pró-fármaco: é aquele que precisa ser 
transformado no organismo para promover 
o efeito terapêutico; 
• Placebo: substância com efeito apenas 
psicológico; 
• Nome químico: é o nome que indica a 
estrutura química do fármaco; 
• Nome comercial: é o nome que identifica o 
medicamento comercialmente; 
• Medicamento de referência: foi o primeiro 
a ser desenvolvido. Foi patenteado; 
• Medicamento genérico: passa por teste. 
Identificado pelo princípio ativo. 
Intercambiável; 
• Medicamento similar: não passa por todos 
os testes. Tem nome comercial. Não 
intercambiável. 
 A forma farmacêutica é a maneira como os 
medicamentos são preparados, apresentados e 
consequentemente comercializados e utilizados. 
Podem ser preparações: 
• Líquidas: soluções, suspensões, emulsões, 
xaropes, elixires, loções; 
• Pastosas: geleias, cremes, pomadas, 
unguentos, pastas; 
• Sólidas: comprimidos, drágeas, cásulas, 
pílulas, supositórios, óvulos e velas. 
Vias de administração 
 
 
 A administração enteral (entero = intestino) 
é aquela que passa pelo intestino, podendo ser via 
oral ou retal. A parenteral não passa pelo intestino, 
podendo ser respiratória, tópica ou injetável. As vias 
injetáveis podem ser intramuscular, subcutânea ou 
intravenosa. 
Administração oral 
 A maioria dos fármacos são administrados 
pela boca e deglutidos, sendo absorvidos apenas no 
intestino. Outros, no entanto, podem ser aplicados 
na mucosa bucal ou debaixo da língua e absorvidos 
diretamente na boca. 
 O mecanismo de absorção é por 
transferência passiva a uma velocidade que é 
determinada pela ionização e lipossolubilidade das 
moléculas do fármaco. 
 Existem alguns fatores que podem afetar a 
absorção gastrointestinal: 
• Conteúdo intestinal; 
• Motilidade gastrointestinal; 
• Fluxo sanguíneo esplâncnico; 
• Tamanho da partícula e formulação; 
• Fatores físico-químicos, incluindo algumas 
interações entre fármacos. 
 A influência da alimentação altera tanto o 
conteúdo intestinal quanto o fluxo de sangue 
esplâncnico. 
 A motilidade intestinal tem grande efeito, 
pois se houver estase gástrica, retarda a absorção 
dos fármacos. Em alguns casos ocorre aumento do 
esvaziamento gástrico, o que também pode 
comprometer a absorção. A ingestão de fármacos 
após as refeições, geralmente, reduz a sua absorção, 
uma vez que ele demora a chegar ao intestino. 
 Além disso, a formulação pode exercer uma 
grande diferença na absorção do fármaco, bem 
como o tamanho das partículas. Os produtos 
terapêuticos são formulados farmaceuticamente de 
modo a produzir as características de absorção 
desejadas. As cápsulas podem ser projetadas para 
permanecer intactas por algumas horas após a 
ingestão para retardar a absorção; os comprimidos 
podem ter um revestimento resistente para produzir 
o mesmo efeito. Em alguns casos, faz-se uma 
mistura de partículas de liberação lenta e rápida na 
mesma cápsula, a fim de promover uma absorção 
rápida, mas sustentada. Sistemas farmacêuticos 
mais elaborados incluem diversas preparações de 
liberação modificada que tornam possível 
administração menos frequente. Tais preparações 
não somente aumentam o intervalo entre as doses, 
como também reduzem os efeitos adversos 
relacionados com os altos picos de concentração 
plasmática após a administração de uma formulação 
convencional. 
 Fatores físico-químicos compreendem a 
interação com outras substâncias, o pH e ação de 
enzimas digestórias, que pode reduzir ou impedir a 
absorção do fármaco. 
 Para chegar à circulação sistêmica, o 
fármaco precisar, além de atravessar barreiras locais 
como a mucosa intestinal, também vencer a 
sucessão de enzimas que podem inativa-lo na 
parede intestinal e no fígado, referido como efeito 
de primeira passagem. O termo biodisponibilidade 
é usado para indicar a fração (F) de uma dose oral 
que chega à circulação sistêmica na forma de 
fármaco intacto, levando em consideração tanto a 
absorção quanto a degradação metabólica total. A 
biodisponibilidade não é uma característica estrita 
ao fármaco, podendo ser influenciada por diversos 
fatores: variações na atividade enzimática da parede 
intestinal ou do fígado, no pH gástrico ou na 
motilidade intestinal. A F de voluntários sadios 
pode ser substancialmente diferente do valor 
estipulado em pacientes com doenças do sistema 
gastrointestinal ou circulatório. 
Administração retal 
 A administração retal é usada para fármacos 
que devem produzir um efeito local ou efeitos 
sistêmicos. A absorção após a administração retal 
geralmente não é confiável, mas pode ser útil em 
pacientes em quadro emético (vômitos)ou 
incapazes de tomar medicamento por via oral. Pode 
ser utilizado também em pacientes com quadro 
epilético, nos quais o acesso venoso torna-se difícil. 
Vantagens Desvantagens 
Administração em 
pacientes inconscientes, 
nauseados ou com 
vômito 
Absorção incompleta 
Irritação da mucosa 
retal 
Administração cutânea 
 A administração cutânea é usada quando é 
necessário um efeito local na pele. No entanto, 
pode haver absorção apreciável, causando efeitos 
sistêmicos. A maioria dos fármacos é muito pouco 
absorvida pela pele intacta. 
 Análogos de alguns hormônios peptídicos 
como, por exemplo, do ADH ou do GRH são 
aplicados através de spray nasal, assim como a 
calcitonina. Acredita-se que a absorção ocorra 
através da mucosa que recobre o tecido linfoide 
nasal. 
 Muitos fármacos são aplicados na forma de 
colírio, dependendo da absorção através do epitélio 
do saco conjuntival para produzir seus efeitos. 
Efeitos locais desejáveis podem ser alcançados sem 
causar efeitos colaterais sistêmicos, embora possa 
ocorrer certa absorção sistêmica. 
Administração por inalação 
 A via inalatória é usada para os anestésicos 
voláteis e gasosos, servindo o pulmão tanto como 
via de administração quanto de eliminação. A troca 
rápida resultante da grande área e do fluxo 
sanguíneo possibilita a obtenção de ajustes rápidos 
na concentração plasmática. Fármacos utilizados 
pelos seus efeitos nos pulmões também são 
administrados por inalação, geralmente na forma de 
aerossol, a fim de alcançar altas concentrações 
locais e minimizando os efeitos adversos sistêmicos. 
Administração por injeção 
 As principais vias de administração 
parenteral são a intravenosa, a subcutânea e a 
intramuscular. A absorção a partir dos tecidos 
subcutâneos e intramusculares ocorre por difusão 
simples ao longo do gradiente existente entre o 
depósito de fármaco e o plasma. 
 Os fatores limitantes da absorção são 
anulados pela injeção intravenosa dos fármacos em 
solução aquosa, porque a biodisponibilidade é 
completa e rápida. Além disso, a liberação do 
fármaco é controlada e assegurada com precisão e 
rapidez, o que não é possível por qualquer outra via. 
O paciente pode ter reações indesejáveis porque o 
fármaco pode atingir rapidamente concentrações 
altas no plasma e nos tecidos. Contudo, existem 
situações terapêuticas nas quais é aconselhável 
administrar um fármaco por injeção rápida e outras 
circunstâncias nas quais se recomenda a 
administração mais lenta, ambas exigem 
monitoração cuidadosa da resposta do paciente. 
Além disso, depois da injeção do fármaco, 
geralmente não há como retirá-lo. As injeções 
intravenosas repetidas dependem da possibilidade 
de manter uma veia desobstruída. Fármacos 
dissolvidos em veículos oleosos, compostos que se 
precipitam no sangue ou hemolisam eritrócitos, e 
combinações de fármacos que formam 
precipitados, não devem ser administrados por via 
intravenosa. 
 A injeção por via subcutânea pode ser 
realizada apenas com os fármacos que não causam 
irritação dos tecidos; caso contrário, pode provocar 
dor intensa, necrose e descamação dos tecidos. Em 
geral, a taxa de absorção após a injeção subcutânea 
de um fármaco é suficientemente constante e lenta 
para produzir um efeito prolongado. 
 Os fármacos em solução aquosa são 
absorvidos muito rapidamente após a injeção 
intramuscular, mas isto depende da taxa de fluxo 
sanguíneo no local da injeção. A absorção pode ser 
modulada até certo ponto pelo aquecimento local, 
pela massagem ou exercício. 
Farmacocinética 
 A farmacocinética pode ser definida como a 
medida e a interpretação formal de alterações 
temporais nas concentrações de um fármaco em 
uma ou mais regiões do organismo em relação à 
dose administrada (“o que o organismo faz com o 
fármaco”). Isso a distingue da farmacodinâmica (“o 
que o fármaco faz com o organismo”; ou seja, 
eventos consequentes à interação do fármaco com 
o seu receptor e outros pontos primários de ação). 
A evolução temporal da concentração de um 
fármaco após a sua administração depende dos 
processos de absorção, distribuição, metabolismo e 
excreção. 
 As características de um fármaco que 
preveem seu transporte e sua disponibilidade nos 
locais de ação são: peso molecular e a conformação 
estrutural, o grau de ionização, a lipossolubilidade 
relativa dos seus compostos ionizados e não 
ionizados, que se ligam às proteínas séricas e 
teciduais. 
Absorção e distribuição de fármacos 
 Os processos físicos de difusão, passagem 
através de membranas, ligação a proteínas 
plasmáticas e partição entre o tecido adiposo e 
outros tecidos são a base da absorção e distribuição 
dos fármacos. 
 A disponibilização de um fármaco é 
dividida em quatro estágios: 
• Absorção a partir do local de administração; 
• Distribuição pelo organismo; 
• Metabolização; 
• Eliminação. 
Translocação das moléculas do fármaco 
 As moléculas do fármaco movem-se pelo 
organismo de duas maneiras: fluxo de massa (pelos 
fluidos corporais) e difusão (molécula a molécula, 
cobrindo distâncias curtas). A natureza química de 
um fármaco não importa para sua transferência por 
fluxo de massa. O sistema cardiovascular 
proporciona um sistema rápido de distribuição a 
longa distância. Por outro lado, as características de 
difusão diferem muito entre os diversos fármacos. 
Em particular, a capacidade de atravessar barreiras 
hidrofóbicas é fortemente influenciada pela 
lipossolubilidade. É o movimento entre os 
compartimentos, geralmente envolvendo a 
passagem por barreiras não aquosas, que determina 
onde e por quanto tempo um fármaco estará 
presente no organismo depois de administrado. 
Movimento das moléculas dos fármacos 
através das barreiras celulares 
 Uma barreira epitelial, como a mucosa 
gastrointestinal ou o túbulo renal, consiste em uma 
camada de células estreitamente conectadas, de 
modo que as moléculas devem atravessar pelo 
menos duas membranas celulares (a interna e a 
externa) para passar de um lado para o outro. A 
disposição anatômica e a permeabilidade do 
endotélio vascular (a camada celular que separa os 
compartimentos intra e extravascular) variam entre 
tecidos. As fendas entre as células endoteliais estão 
preenchidas com uma matriz proteica frouxa que 
atua como um filtro, retendo moléculas grandes e 
possibilitando a passagem de moléculas menores. 
 Em alguns órgãos, especialmente no 
sistema nervoso central (SNC) e na placenta, 
existem junções oclusivas entre as células, e o 
endotélio está envolto por uma camada 
impermeável de células periendoteliais (pericitos). 
Essas características evitam que moléculas 
potencialmente perigosas penetrem no cérebro ou 
no feto, e têm consequências importantes para a 
distribuição e atividade dos fármacos. 
 As moléculas pequenas atravessam as 
membranas celulares de quatro maneiras principais: 
• Por difusão direta através dos lipídeos; 
• Combinando-se com um transportador de soluto ou 
outro transportador de membrana; 
• Por difusão através de poros aquosos 
formados por proteínas especiais 
(aquaporinas) que atravessam os lipídeos – 
especialmente importante para a 
transferência de gases; 
• Por pinocitose – envolve a invaginação de 
parte da membrana celular e a captação de 
uma pequena vesícula com conteúdos 
extracelulares. 
 
 Dessas vias, a difusão através de lipídeos e 
o transporte mediado por transportadores são 
particularmente importantes com relação aos 
mecanismos farmacocinéticos. 
Difusão lipídica 
 As moléculas apolares (nas quais os elétrons 
estão distribuídos uniformemente) dissolvem-se 
livremente na camada lipídica da membrana, 
difundindo-se prontamente através das membranas 
celulares. As moléculas permeantes devem estar 
presentes em número suficiente na membrana e ser 
móveis dentro dela para que ocorra uma passagem 
rápida. 
 Muitas característicasfarmacocinéticas de 
um fármaco – como a velocidade de absorção pelo 
intestino, a penetração em diferentes tecidos e a 
extensão da eliminação renal – podem ser previstas 
através do conhecimento da solubilidade lipídica do 
fármaco. 
 Alguns exemplos são gases (oxigênio e 
carbônico), anestésicos, sedativos, tranquilizantes, 
narcóticos, antibióticos, alcaloides, 
organofosforados e hormônios. 
Transporte mediado por transportadores 
 Muitas membranas celulares apresentam 
mecanismos especializados de transporte que 
regulam a entrada e a saída de moléculas 
fisiologicamente importantes, tais como açúcares, 
aminoácidos, neurotransmissores e íons metálicos. 
São divididos de modo amplo em transportadores 
carreadores solúveis e transportadores cassetes de 
ligação ao ATP. Os primeiros facilitam a 
movimentação passiva de solutos a favor de seu 
gradiente eletroquímico, enquanto os últimos são 
bombas ativas movidas por ATP. 
 Transportadores de cátions e ânions 
orgânicos estão amplamente distribuídos e muitos 
efeitos farmacológicos resultam de interferências 
em sua atuação. Os principais locais em que esses 
transportadores são expressos, e o transporte de 
fármacos mediado por transportadores é 
importante, são: 
• A barreira hematoencefálica; 
• O TGI; 
• O túbulo renal; 
• O trato biliar; 
• A placenta. 
Difusão através de poros aquosos 
 Água, íons, moléculas polares e moléculas 
apolares de baixo peso molecular podem difundir 
pela membrana através de poros. É influenciada por 
uma combinação de fatores: 
• Pressão hidrostática; 
• Força eletrostática; 
• Osmose; 
• Gradiente de concentração. 
Distribuição dos fármacos 
 Depois da absorção ou administração 
sistêmica na corrente sanguínea, o fármaco 
distribui-se para os líquidos intersticiais e 
intracelulares. Esse processo depende de alguns 
fatores fisiológicos e das propriedades físico-
químicas específicas de cada fármaco. Débito 
cardíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilidade 
capilar e volume tecidual determinam a taxa de 
liberação e a quantidade potencial do fármaco 
distribuído aos tecidos. Inicialmente, o fígado, os 
rins, o cérebro e outros órgãos bem irrigados 
recebem a maior parte do fármaco; a liberação aos 
músculos, à maioria das vísceras, à pele e aos tecidos 
adiposos é mais lenta e esta segunda fase de 
distribuição pode demorar de alguns minutos a 
várias horas, antes que a concentração do fármaco 
nos tecidos esteja em equilíbrio com o nível 
sanguíneo. 
 Com exceção do cérebro e alguns outros 
órgãos, a difusão do fármaco para o líquido 
intersticial ocorre de modo rápido, tendo em vista a 
natureza altamente permeável da membrana 
endotelial dos capilares. A lipossolubilidade e os 
gradientes de pH transmembrana são 
determinantes importantes dessa captação para os 
fármacos que são ácidos ou bases fracas. O 
determinante mais importante do fracionamento 
entre o sangue e os tecidos é a ligação relativa do 
fármaco às proteínas plasmáticas e macromoléculas 
teciduais, que limita a concentração do fármaco 
livre. 
Proteínas plasmáticas 
 Alguns fármacos circulam na corrente 
sanguínea ligados às proteínas plasmáticas. A 
albumina é o principal carreador dos fármacos 
ácidos, enquanto a glicoproteína ácida a1 liga-se aos 
fármacos básicos. Além da ligação dos fármacos às 
proteínas carreadoras como a albumina, alguns 
compostos podem ligar-se às proteínas que 
funcionam como carreadoras de hormônios 
específicos, por exemplo, a ligação do estrogênio ou 
da testosterona à globulina de ligação dos 
hormônios sexuais, ou a ligação do hormônio da 
tireoide à globulina de ligação da tiroxina. 
Ligação aos tecidos 
 Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos 
em concentrações mais altas do que as detectadas 
nos líquidos extracelulares e no sangue. Essa 
acumulação pode ser atribuída ao transporte ativo 
ou, mais comumente, à ligação tecidual. Uma fração 
expressiva do fármaco no corpo pode estar ligada 
dessa forma e funciona como reservatório, que 
prolonga a ação do fármaco nesse mesmo tecido ou 
em locais distantes, depois do transporte pela 
circulação sanguínea. Essa ligação e acumulação 
teciduais também podem causar efeitos tóxicos 
locais. 
 Muitos fármacos lipossolúveis são 
armazenados por solubilização física na gordura 
neutra. O tecido adiposo é um reservatório muito 
estável, porque sua irrigação sanguínea é 
relativamente escassa. Outros fármacos (alguns 
antibióticos), por sua vez, podem acumular-se nos 
ossos por adsorção à superfície dos cristais ósseos e 
por incorporação final à sua estrutura cristalina. Os 
ossos podem tornar-se reservatórios para a 
liberação lenta de agentes tóxicos como chumbo ou 
rádio para o sangue; por esta razão, os efeitos desses 
tóxicos podem persistir por muito tempo depois de 
cessada a exposição. Por outro lado, a adsorção do 
fármaco à superfície do cristal ósseo e sua 
incorporação à estrutura cristalina são vantagens 
terapêuticas nos pacientes com osteoporose. Os 
fosfonatos como o etidronato de sódio ligam-se fi 
rmemente aos cristais de hidroxiapatita da matriz 
óssea mineralizada. Contudo, ao contrário dos 
fosfonatos naturais, o etidronato é resistente à 
degradação pelas pirofosfatases e, desta forma, 
estabiliza a matriz óssea. 
Redistribuição 
 A cessação do efeito farmacológico depois 
da interrupção do uso de um fármaco em geral 
ocorre por metabolismo e excreção, mas também 
pode ser causada pela redistribuição do fármaco do 
seu local de ação para outros tecidos ou locais. 
SNC e líquido cerebrospinal 
 A distribuição dos fármacos do sangue para 
o SNC tem características peculiares. Uma das 
razões para isso é que as células endoteliais dos 
capilares cerebrais têm junções de oclusão 
contínuas; por esta razão, a penetração do fármaco 
no cérebro depende do transporte transcelular, em 
vez da transferência paracelular. As características 
peculiares das células endoteliais dos capilares 
cerebrais e das células gliais pericapilares 
constituem a barreira hematencefálica. No plexo 
coroide, existe uma barreira semelhante entre o 
sangue e o líquido cerebrospinal, com exceção de 
que as células epiteliais é que estão ligadas por 
junções de oclusão, em vez das células endoteliais. 
Por essa razão, a lipossolubilidade das formas não 
ionizada e livre de um fármaco é um determinante 
importante da sua captação pelo cérebro; quanto 
mais lipofílica for a substância, maior a 
probabilidade de que a barreira seja atravessada. Por 
exemplo, os chamados anti-histamínicos de 
segunda geração como a loratadina atingem 
concentrações cerebrais muito menores do que 
fármacos como a difenidramina e, por esta razão, 
não causam efeitos sedativos. 
Transferência placentária dos fármacos 
 A transferência dos fármacos pela placenta 
tem importância fundamental, porque alguns 
compostos podem causar anomalias no 
desenvolvimento do feto. A lipossolubilidade, a 
extensão da ligação plasmática e o grau de ionização 
dos ácidos e das bases fracas são determinantes 
gerais importantes da transferência dos fármacos 
pela placenta. 
Metabolismo e eliminação de fármacos 
 A eliminação de um fármaco representa sua 
exclusão irreversível do corpo. Ela ocorre por meio 
de dois processos: metabolismo e eliminação. O 
metabolismo consiste em anabolismo e 
catabolismo; isto é, de construção e degradação de 
substâncias, respectivamente, pela conversão 
enzimática de uma entidade química em outra 
dentro do organismo, enquanto a eliminação 
consiste na saída do fármaco ou seus metabólitos 
do organismo. As principais vias de excreção são: 
• Rins; 
• Sistema hepatobiliar; 
• Pulmões (importante para anestésicos 
voláteis/gasosos). 
 A maior parte dos fármacos deixa o 
organismo pela urina, inalterados ou na forma de 
metabólitos polares. Alguns fármacos são 
secretados na bile através do fígado, masa maioria 
deles é reabsorvida no intestino. No entanto, há 
ocasiões em que a perda pelas fezes é responsável 
pela eliminação de uma fração substancial do 
fármaco inalterado em indivíduos sadios, e a 
eliminação fecal de fármacos como a digoxina, 
normalmente pela urina, torna-se progressivamente 
mais importante em pacientes com insuficiência 
renal em evolução. A eliminação pelos pulmões 
ocorre apenas com agentes altamente voláteis ou 
gasosos. Alguns fármacos também são eliminados 
em pequenas quantidades em secreções como o 
leite ou o suor. A eliminação por essas vias é 
quantitativamente desprezível, se comparada com a 
eliminação renal, mas a eliminação pelo leite pode 
ser importante pelos efeitos no lactente. 
Metabolismo dos fármacos 
 O metabolismo dos fármacos envolve dois 
tipos de reação, conhecidos como de fase 1 e fase 
2, que ocorrem de modo sequencial com 
frequência. Ambas as fases diminuem a 
lipossolubilidade, aumentando, assim, a eliminação 
renal. 
Reações de fase 1 
 São catabólicas – oxidação, redução ou 
hidrólise – e seus produtos geralmente são 
quimicamente mais reativos – ainda mais tóxicos ou 
carcinogênicos que o fármaco original. 
 As reações de fase 1 normalmente 
introduzem na molécula um grupo reativo, como o 
grupo hidroxila – funcionalização. O fígado é 
especialmente importante nas reações da fase 1. 
Muitas enzimas hepáticas que metabolizam 
fármacos, incluindo as enzimas CYP, estão 
inseridas no REL. 
Sistema mono-oxigenase P450 
 As enzimas do citocromo 
P450 são hemeproteínas abrangendo 
uma grande família de enzimas 
relacionadas, mas distintas (cada uma 
chamada de CYP, seguida por um 
conjunto de números e uma letra). 
Elas se diferenciam entre si pela 
sequência de aminoácidos, 
sensibilidade a inibidores e agentes 
indutores e na especificidade das 
reações que catalisam. As principais 
famílias de enzimas envolvidas no 
metabolismo de fármacos pelo fígado 
humano são: CYP1, CYP2 e CYP3. 
 O mecanismo envolve um ciclo 
complexo, mas o resultado da reação é 
bem simples; ou seja, a adição de um 
átomo de oxigênio (do oxigênio 
molecular) ao fármaco para formar um 
produto hidroxilado (FOH), enquanto 
o outro átomo de oxigênio é convertido 
em água. 
 
Reações de fase 2 
 São sintéticas (anabólicas) – conjugação –, 
geralmente resultando em produtos inativos. As 
reações de fase 1 preparam o xenobióticos para a 
reação de fase 2, adicionando a ele um grupo 
hidroxil, tiol ou amino, o que o deixa susceptível a 
sofrer conjugação. 
 O grupo químico inserido pode ser 
glicuronil, sulfato, metilo ou acetilo. A glutationa 
conjuga fármacos ou os seus metabólitos da fase 1 
através do seu grupo sulfídrico. 
 A glicuronidação envolve a formação de um 
composto de fosfato de alta energia, o ácido 
uridinadifosfato glicurônico (UDPGA), a partir do 
qual o ácido glicurônico é transferido para um 
átomo rico em elétrons – N, O ou S – no substrato, 
formando uma ligação amina, éster ou tiol. A UDP, 
que catalisa essas reações, tem especificidade para 
um amplo espectro de fármacos. 
 Nas reações de acetilação e metilação, a 
acetil-CoA e a S-adenosil metionina, 
respectivamente, atuam como compostos 
doadores. 
Indução x inibição do P450 
 Os inibidores do P450 diferem em sua 
seletividade para as diversas isoformas da enzima, 
sendo classificados pelo seu mecanismo de ação: 
competição pelo ponto ativo, mas não é substrato 
para ele; inibição não competitiva reversível; e 
inibição por ligação covalente, causando destruição 
da enzima. 
 Outros fármacos, por sua vez, aumentam a 
atividade dos sistemas microssômicos de oxidação 
e conjugação quando administrados repetidamente. 
Esse efeito é denominado indução, e é resultante da 
síntese aumentada e/ou redução da destruição das 
enzimas microssômicas. 
 A indução enzimática pode aumentar a 
toxicidade e a capacidade carcinogênica de um 
fármaco, pois diversos metabólitos da fase 1 são 
tóxicos ou carcinogênicos. Ela pode, no entanto, ser 
explorada terapeuticamente, como na 
administração de fenobarbital em bebês prematuros 
de modo a induzir a glucoronil transferase para, 
desse modo, aumentar a conjugação da bilirrubina 
e reduzir o risco de lesão neurológica dos gânglios 
basais pela bilirrubina. 
Inibidores Indutores 
Inseticidas 
organofosforados 
Barbitúricos 
Tetracloreto de 
carbono 
Fenitoína 
Ozônio 
Hidrocarbonetos 
policíclicos aromáticos 
(benzopireno) 
Monóxido de carbono 
Hidrocarbonetos 
halogenados (DDT) 
Cimetidina Nicotina 
Omeprazol 
Etanol (ingestão 
crônica) 
Primeira passagem (metabolismo pré-
sistêmico) 
 Alguns fármacos são eliminados com tanta 
eficácia pelo fígado ou parede intestinal, que a 
quantidade que chega à circulação sistêmica é 
consideravelmente menor que a absorvida. A isso 
se chama metabolismo pré-sistêmico (ou de 
primeira passagem), que reduz a biodisponibilidade 
do fármaco, mesmo quando ele é bem absorvido no 
intestino. Isso torna necessária a administração de 
uma dose muito maior oralmente do que seria 
necessário por via parenteral. Além disso, ocorrem 
acentuadas variações individuais na extensão do 
metabolismo de primeira passagem, tanto na 
atividade das enzimas metabolizadoras de fármacos 
como na variação do fluxo sanguíneo hepático. 
Metabólitos farmacologicamente ativos 
 Em alguns casos, um fármaco somente se 
torna farmacologicamente ativo depois de 
metabolizado – pró-fármacos. 
Eliminação dos fármacos 
 Os fármacos são eliminados pelo processo 
de excreção sem qualquer alteração, ou são 
convertidos em metabólitos. Com exceção dos 
pulmões, os órgãos excretores eliminam mais 
eficazmente os compostos polares do que as 
substâncias altamente lipossolúveis. Por essa razão, 
os fármacos lipossolúveis não são facilmente 
eliminados até que sejam metabolizados em 
compostos mais polares. 
 O rim é o órgão mais importante para a 
excreção dos fármacos e seus metabólitos. As 
substâncias excretadas nas fezes são 
predominantemente fármacos ingeridos por via oral 
que não foram absorvidos, ou metabólitos dos 
fármacos excretados na bile ou secretados 
diretamente no trato intestinal e que não foram 
reabsorvidos. A excreção dos fármacos no leite 
materno é importante, não por causa das 
quantidades eliminadas, mas porque as substâncias 
excretadas podem causar efeitos farmacológicos 
indesejáveis na amamentação do lactente. A 
excreção pulmonar é importante principalmente 
para a eliminação dos gases anestésicos. A excreção 
dos fármacos pelo suor, pela saliva e lágrimas é 
quantitativamente desprezível. A eliminação por 
essas vias depende principalmente da difusão da 
forma lipossolúvel não ionizada dos fármacos pelas 
células epiteliais das glândulas e depende do pH. 
Eliminação biliar e circulação entero-
hepática 
 As células hepáticas transferem diversas 
substâncias, inclusive fármacos, do plasma para a 
bile por meio de sistemas de transporte semelhantes 
aos do túbulo renal, incluindo transportadores de 
cátions e de ânions orgânicos e glicoproteínas P. 
 Alguns compostos de fármacos hidrofílicos 
– glicuronídeos – ficam concentrados na bile e são 
enviados para o intestino, em que o glicuronídeo 
pode ser hidrolisado, regenerando o fármaco ativo; 
o fármaco pode então ser reabsorvido e o ciclo 
repete-se, em um processo denominado circulação 
entero-hepática. O resultado é um “reservatório” de 
fármaco recirculante que pode representar até cerca 
de 20% do total de fármaco presente no organismo, 
prolongando sua ação. 
Eliminação renal de fármacos e seus 
metabólitos 
 Três processos fundamentais são 
responsáveis pela eliminação renal dos fármacos: 
• Filtração glomerular; 
• Secreção tubular ativa; 
• Reabsorção tubular passiva (difusão pelo 
fluido tubular concentrado e reabsorção 
pelo epitélio tubular). 
Filtração glomerular 
 Os capilares glomerularespossibilitam que 
moléculas de fármacos com peso molecular baixo 
se difundam para o filtrado glomerular. Esses 
capilares são quase completamente impermeáveis à 
albumina plasmática, mas a maioria dos fármacos – 
com exceção de macromoléculas como a heparina 
ou produtos biológicos – cruza a barreira 
livremente. Se um fármaco se liga à albumina 
plasmática, apenas o fármaco livre é filtrado. 
Secreção tubular 
 A fração do fármaco que chega ao rim passa 
para os capilares peritubulares do túbulo proximal, 
onde as moléculas dos fármacos são transferidas 
para o lúmen tubular por dois sistemas de 
transportadores independentes e relativamente não 
seletivos: o transportador de ânions orgânicos – 
fármacos ácidos em sua forma aniônica negativa – 
e o transportador de cátions orgânicos – bases 
orgânicas na forma protonada catiônica. 
 Os transportadores OAT podem mover 
moléculas de fármacos contra gradiente 
eletroquímico e, consequentemente, reduzir a 
concentração plasmática praticamente a zero; 
enquanto os OCTs facilitam o transporte a favor do 
gradiente eletroquímico. Como pelo menos 80% do 
fármaco que chega aos rins é apresentado ao 
transportador, a secreção tubular é potencialmente 
o mecanismo mais efetivo de eliminação renal de 
fármacos. 
 Muitos fármacos competem pelo mesmo 
sistema de transporte, levando a interações 
medicamentosas. Como exemplo, a probenecida foi 
desenvolvida originariamente para prolongar a ação 
da penicilina, por retardo de sua secreção tubular. 
Difusão através do túbulo renal 
 A água é reabsorvida conforme o líquido 
atravessa o túbulo e, por isso, o volume de urina 
produzida é de aproximadamente 1% do volume do 
filtrado glomerular. Se o túbulo for livremente 
permeável às moléculas do fármaco, 
aproximadamente 99% do fármaco será 
reabsorvido passivamente a favor do gradiente de 
concentração resultante. Consequentemente, a 
eliminação dos fármacos lipossolúveis é mínima, 
enquanto fármacos polares, cuja permeabilidade 
tubular é baixa, permanecem na luz do túbulo, 
tornando-se progressivamente mais concentrados à 
medida que a água é reabsorvida.