Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (1)

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Neurociências II
Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina – ISRS
Os Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (ISRS) só fazem efeito depois de um período de 2 à 4 semanas.
Impedem a recaptação de serotonina e norepinefrina.
Transtorno de Depressão
· Depressão maior: Caracteriza-se por humor deprimido e/ou perda de interesse em praticamente todas as atividades por pelo menos duas semanas, acompanhado de quatro ou mais dos seguintes sintomas:
· Insônia ou hipersonia;
· Sentimento de desvalorização ou excesso de culpa;
· Fadiga ou falta de energia;
· Redução da capacidade de pensar ou concentrar-se;
· Alteração significativa no apetite ou no peso;
· Retardo ou agitação psicomotora;
· Pensamentos recorrentes de morte ou suicídio.
Por que algumas pessoas possuem depressão?
Os neurotransmissores ajudam a controlar as emoções. A serotonina, dopamina e noradrenalina são os principais, seus níveis aumentam ou diminuem, alterando nossas emoções. Quando estes estão em níveis normais, sentimos emoções certas para cada ocasião, quando as pessoas estão deprimidas os neurotransmissores estão em desequilíbrio.
Tipos de Transtorno do Humor:
· Bipolar tipo I (mania): (Os estados de mania são maiores) 
· Bipolar tipo II (hipomania): (Os estados de mania são menores)
· Depressão
· Distimia 
Conceito de resposta: Quando o paciente melhora o humor em pelo menos 50% dos sintomas. 
Remissão: Restaura completamente o humor, a remissão permanece por pelo menos de 4 a 9 meses.
Recuperação: Restaura o humor por pelo menos mais de 1 ano.
Recidiva: Quando a depressão retorna em tempo de pelo menos 4 a 9 meses após a restauração do humor normal.
Recorrência: Quando os sintomas de depressão retornam por um tempo superior de 1 ano.
Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina:
Desipramina e Paroxetina tem maior grau de inibição dos receptores de serotonina (5HT) – inibem a recaptação.
Bupropion inibe a recaptação de dopamina.
Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina:
Possui seu uso prescrito para depressão, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), ansiedade, distúrbios alimentares, fobia social, transtorno de pânico, ejaculação precoce.
Suas vantagens em relação aos ATC são:
· Apresentam dose tóxica muito mais alta (são mais seguros);
· Possuem menos efeitos colaterais;
· Possuem maior seletividade
Os efeitos clínicos dos ISRS só começam a ser relevantes a partir de 2 ou 4 semanas (alteração da sensibilidade e número de receptores).
Fluoxetina
Fluvoxamina
Citalopram 
Paroxetina
Sertralina
Impedem seletivamente a recaptação de serotonina, porém NÃO apresentam uma estrutura padrão ou semelhança estrutural; as semelhanças ocorrem apenas em seu mecanismo de ação.
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Mecanismo de ação:
Sertralina sofre empacotamento no botão sináptico. Quando entra sódio inicia a despoalarização e sai cálcio, a serotonina empacotada vai para a fenda sináptica e se liga aos receptores da serotonina no neurônio pós-sináptico. Parte dessa serotonina se liga ao down regulation (proteína G) e o down regulation manda um comando impedindo a saída de mais serotonina na fenda sináptica. A serotonina livre na fenda sináptica tem seu próprio transportador chamado SERT (transportador de serotonina), o sert pega toda a serotonina livre da fenda sináptica e transporta para o interior do neurônio. As enzimas Mao A e B e Cont destroem a serotonina no interior do neurônio. Dessa forma, não sobre serotonina na fenda sináptica.
O excesso de dopamina na fenda sináptica causa esquizofrenia.
O excesso de serotonina na fenda sináptica causa egoísmo.
O excesso de noradrenalina na fenda sináptica causa hipertensão (↑ pressão).
O organismo tem mecanismos de controle que impede que tenha muito transmissor na fenda sináptica, PORÉM, a falta de neurotransmissores também causa doença (ex. depressão).
Fármacos como os antidepressivos tricíclicos vão inibir a atuação das enzimas Mao e Cont (que destroem os neurotransmissores no neurônio), dessa forma, não falta neurotransmissores na fenda sináptica.
Fármacos inibidores seletivos da recaptação de serotonina impedem que a SERT funcione (impede a recaptação de serotonina), se a SERT não funciona os níveis de serotonina na fenda sináptica diminuem.
Receptores Serotoninérgicos
Os Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina apresentam falta de seletividade com outros sistemas, gerando assim EFEITOS COLATERAIS:
· Ansiedade;
· Despertar noturno e sonolência diurna;
· Agitação e ação motora;
· Disfunção sexual (retardo do orgasmo e ejaculação);
· ISRS – perda de apetite, náuseas e vômitos.
A via serotoninérgica começa no núcleo da Rafe.
5-HT1A Resolve a depressão (antidepressivos)
5-HT12 Área mesolímbica e hipocampo – troca o dia pela noite, disfunção sexual, ação motora.
5-HT3 Centro do vômito.
Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina – Efeito Antidepressivo:
Os ISRS aumentam os níveis de serotonina consideravelmente nas regiões que apresentam receptores 5HT’s;
Efeitos antidepressivos dos ISRS ocorre pela concentração de serotonina aumentada no córtex cerebral e sua ligação a receptores do tipo 5 HT1A.
Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina – Efeitos Colaterais:
Efeitos adversos ocorrem em regiões onde o número de receptores 5HT1A é menor em regiões que não são o córtex cerebral.
Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina – Efeitos colaterais- Ansiedade:
A ansiedade é um dos principais efeitos adversos no hipocampo e na área límbica que são áreas que possuem um pool mais de receptores 5HT2A.
Os ISRS tratam ansiedade, depressão, distúrbios sexuais, distúrbios de alimentação
Os efeitos antidepressivos ocorrem no córtex encefálico pelo aumento de serotonina nos receptores 5HT
Quando o fármaco se liga aos receptores 5HT2 tem os efeitos colaterais
O fármaco tem que se ligar aos receptores 5HT1
ISRS – Efeitos colaterais – Despertar noturno e sonolência diurna:
O aumento da serotonina no centro do sono ativa os receptores 5HT2 provocando um despertar noturno e uma sonolência diurna.
****Prova****– pq quando ta tomando sertralina fica sonolenta durante dia e disperta durante a noite? Pq os receptores 5HT2 ficam banhados por serotonina no centro do sono.
Dentro da farmacologia os antidepressivos tricíclicos são chamados de drogas sujas – pq dão muitos efeitos colaterais
********Já os ISRS por só recaptarem seletivamente a serotonina, quando não é a serotonina que está causando a depressão e sim a diminuição de noradrenalina, quando usa um ISRS ele perde a eficácia**********
ISRS – Efeitos colaterais – Agitação e ação motora dos ISRS:
Agitação e ação motora provocada pelo aumento da ação da serotonina nos gânglios da base e sua atuação em receptores 5HT2.
ISRS – Efeitos colaterais – Disfunção sexual (Retardo do orgasmo e ejaculação):
OS ISRS vão aumentar as concentrações de serotonina na medula espinhal, onde encontramos um pool muito grande de receptores 5HT2, ocasionando a disfunção sexual.
Pacientes que tomam sertralina por exemplo tem muita dificuldade para atingir o orgasmo (retarda o orgasmo e ejaculação).
PROVA********PORTANTO OS ISRS TRATAM MUITO BEM DA EJACULAÇÃO POIS TEM COMO EFEITO COLATERAL O RETARDO DA EJACULAÇÃO E ORGASMO POR SE LIGAREM NOS RECEPTORES 5HT2 NA MEDULA ESPINHAL – EFEITO COLATERAL BENÉFICO NESSE CASO*******
ISRS – Efeitos colaterais – Perda de apetite, náuseas e vômitos:
Os ISRS aumentam a quantidade de serotonina no centro do vômito fazendo com que os receptores 5HT3 sejam ativados. – Causa a perda ponderal (perda de peso).
PODE USAR OS ISRS PARA PERDER PESO
Os ISRS são todos iguais?
ELES NÃO SÃO IGUAIS, ELES APENAS FAZEM A MESMA COISA: Impedem seletivamente a recaptação de serotonina, porém NÃO apresentam uma estrutura padrão ou semelhança estrutural; as semelhanças ocorrem apenas em seu mecanismo de ação.
· Paroxetina: 
· Inibe a recaptação de serotonina
· Inibem a repactuação da noradrenalina
· Possui uma ação anticolinérgica em receptores M1
· Ação do metabolismo inibindo as Nos e CYP2D6 que resultam em efeitos de disfunções sexuais efeitos de orgasmos.· Fluoxetina: Inibem a recaptação da Dopamina e Noradrenalina por ação em receptores do tipo 5HT2C.
· Sertralina: Inibe a recaptação da Dopamina – Com isso na área límbica do hipocampo, ela aumenta a energia, motivação e concentração. POR ISSO POSSO USAR A SERTRALINA COMO PSICOESTIMULANTE.
Vantagens ISRS x ATC (antidepressivos tricíclicos):
A quantidade de efeitos adversos para os ISRS é bem menor quando comparados com os ATC.
· Ganho ponderal = 0 com exceção de fluoxetina (ganho ponderal é praticamente 0 com exceção da fluoxetina – ou seja, ela engorda um pouco – os outros não engordam).
· Convulsões = 0 com exceção da fluoxetina (quase não tem convulsão, com exceção da fluoxetina – se passar do seu uso terapêutico ela pode convulsionar – efeito rebote se tirar os Antidepressivos tricíclicos também podem causar convulsões – se tirar os medicamentos de uma vez).
· Efeitos anticolinérgicos = 0 + com exceção da paroxetina (os ISRS não apresentam efeitos anticolinérgicos, com exceção da paroxetina)
· Hipotensão = 0 (nenhum ISRS apresenta hipotensão postural – posso tomar e levantar da cama de uma vez)
· Efeitos cardíacos = apenas a fluoxetina e venlafaxina 
· Efeitos TGI = Todos os ISRS apresentam efeitos por se ligarem a receptores 5TH2 – se ligam ao centro do vômito.
· Efeitos sexuais = Todos os ISRS apresentam efeitos por se ligarem a receptores 5HT2 na medula espinal. PORTANTO PODE USAR ISRS PARA TRATAMENTO DE EJACULAÇÃO PRECOCE POIS TEM EFEITO ADVERSO BENÉFICO QUE RETARDA A EJACULAÇÃO.