A relação entre microbiota intestinal, ácidos graxos de cadeia curta e diabetes mellitus tipo 2_ o possível papel da fibra alimentar _ SpringerLink (em inglês)

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Artigo de revisão Acesso Aberto Publicado em: 10 de maio de 2021
A relação entre microbiota intestinal, ácidos graxos de cadeia
curta e diabetes mellitus tipo 2: o possível papel da fibra dietética
Domingos Salamone, Ângela Rivellese Albarosa  & Cláudia Vetrani 
Acta Diabetologica  58, 1131–1138 (2021)
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Abstrair
A microbiota intestinal e seus metabólitos demonstraram influenciar múltiplos
mecanismos fisiológicos relacionados à saúde humana. Entre os metabólitos
microbianos, os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) são moduladores de diferentes
vias metabólicas. Por outro lado, vários estudos sugeriram que a dieta pode influenciar a
composição e a atividade da microbiota intestinal, modulando assim o risco de doença
metabólica, ou seja, obesidade, resistência à insulina e diabetes tipo 2. Entre os
componentes dietéticos, a fibra dietética pode desempenhar um papel fundamental em
virtude de seu efeito prebiótico sobre as bactérias fermentadoras de fibras, o que pode
aumentar a produção de AGCC. O objetivo desta revisão foi resumir e discutir o
conhecimento atual sobre o impacto da fibra dietética como modulador da relação entre
o metabolismo da glicose e a composição da microbiota em humanos. Mais
especificamente, analisamos evidências de estudos observacionais e intervenção
nutricional randomizada que investigam a relação entre microbiota intestinal, ácidos
graxos de cadeia curta e metabolismo da glicose. Os possíveis mecanismos por trás
dessa associação também foram discutidos.
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Introdução
A microbiota intestinal é um ecossistema complexo e dinâmico que interage com o
hospedeiro, mantendo uma relação mutualística com ele. De fato, pode influenciar
múltiplos mecanismos fisiológicos relacionados à saúde humana, ou seja, síntese de
micronutrientes, defesa contra patógenos, regulação do metabolismo da glicose e
lipídios e função imunológica [1].
Portanto, tem sido sugerido que a modulação da microbiota intestinal poderia ser uma
ferramenta confiável para prevenir doenças metabólicas e inflamatórias. Em particular,
estudos em animais apoiam um papel causal entre a composição da microbiota
intestinal e o desenvolvimento de obesidade, resistência à insulina e diabetes tipo 2
(DM2). Além disso, estudos observacionais confirmaram a presença de composição
alterada da microbiota intestinal, denominada "disbiose", em pacientes pré-diabéticos
ou com DM2 em comparação com indivíduos saudáveis [2, 3]. No entanto, nenhuma
comunidade microbiana específica relacionada ao aparecimento dessas doenças foi
identificada até o momento.
No entanto, mais evidências estão disponíveis sobre as atividades microbianas ligadas
ao efeito benéfico da microbiota intestinal contra o DM2 [4]. Os principais mecanismos
podem ser resumidos da seguinte forma: (1) manutenção da integridade da barreira
intestinal; (2) redução da translocação bacteriana e, consequentemente, inflamação
sistêmica (endotoxemia); (3) produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC)
(acetato, propionato e butirato) que podem influenciar as vias metabólicas [5].
Os dois primeiros efeitos (manutenção da barreira intestinal e redução da endotoxemia)
parecem estar mais intimamente ligados ao aparecimento de doenças. Por outro lado, a
produção de SCFA poderia representar uma ferramenta para prevenir e modular a DM2
[6, 7].
Neste contexto, várias pesquisas têm sido realizadas para identificar estratégias
potenciais para induzir mudanças específicas na composição da microbiota intestinal
em relação a espécies microbianas com alta atividade fermentativa.
A composição da microbiota intestinal é influenciada por fatores internos e externos.
Recentemente, foi demonstrado que a genética desempenha um papel marginal na
definição da composição da microbiota [8]. Quanto aos fatores externos, os transplantes
fecais e os antibióticos têm efeitos dramáticos, mas temporários, na microbiota do
hospedeiro [9]. Por outro lado, mudanças na dieta podem ser mais eficazes para induzir
mudanças duradouras na composição da microbiota intestinal. Entre os componentes
dietéticos, as fibras alimentares desempenham um papel fundamental. De fato, é bem
sabido que as fibras são o principal substrato para o metabolismo bacteriano. Além
disso, descobertas recentes demonstraram que a ingestão habitual de fibras pode
endossar um "ciclo virtuoso", que consiste no crescimento excessivo de grupos
microbianos fermentadores de fibras enquanto inibe outras espécies [10].
Nesse contexto, o efeito prebiótico das fibras alimentares pode ser uma estratégia viável
para prevenir a DM2, por meio da modulação da resposta metabólica. No entanto, até o
momento, não há evidências conclusivas para apoiar essa tese, provavelmente devido à
falta de estudos focados principalmente na relação entre a composição da microbiota
intestinal e a resposta metabólica.
Portanto, nesta revisão, resumimos as evidências atuais de estudos observacionais e de
intervenção realizados em humanos investigando a relação entre a composição da
microbiota intestinal, a concentração de AGCC e o metabolismo da glicose. Além disso,
os possíveis mecanismos subjacentes a essa associação também foram discutidos.
Métodos
A busca bibliográfica por esta revisão foi realizada por meio da busca na base de dados
PubMed por estudos observacionais e ensaios clínicos randomizados e controlados em
humanos adultos publicados na língua inglesa, nos últimos 20 anos. Os termos "fibra
dietética OU fibra OU dieta rica em fibras", "ácidos graxos de cadeia curta OU butirato
OU acetato OU propionato", "microbiota OU microbioma OU bactérias", "diabetes tipo
2 OU pré-diabetes OU intolerância à glicose OU resistência à insulina OU resposta à
insulina", combinados com o operador booleano "E", foram empregados para a
pesquisa.
Esta revisão inclui estudos publicados em revistas no quartil de maior fator de impacto
nas áreas de "Endocrinologia e Metabolismo" ou "Nutrição e Dietética". Foram
excluídas as revisões, os estudos agudos e aqueles não especificamente relacionados a
cada questão de interesse. No geral, nossa busca recuperou um total de 18 estudos
adequados para nossa revisão, 10 estudos observacionais e 8 ensaios clínicos
randomizados e controlados (Fig. 1).
Figo. 1
Diagrama de fluxo da pesquisa bibliográfica
Estudos observacionais
Estudos observacionais mostraram que a composição da microbiota intestinal está
estritamente relacionada ao estado metabólico do hospedeiro (Tabela 1). Em particular,
dois grandes estudos de coorte [11, 12] analisaram a composição da microbiota em três
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grupos de indivíduos com diferentes tolerâncias à glicose: tolerância normal à glicose,
pré-diabetes e DM2. Maior abundância de bactérias produtoras de butirato foi
observada em indivíduos com tolerância normal à glicose do que os outros dois grupos.
Tabela 1 Evidências de estudos observacionais
De acordo com esses resultados, estudos metagenômicos mostraram diferenças
significativas na composição da microbiota intestinal de pacientes saudáveis em
comparação com pacientes diabéticos em duas coortes separadas na China e na Europa.
Em particular, Roseburia e Faecalibacterium prausnitzii foram identificadas como
bactérias altamente discriminantes entre indivíduos normoglicêmicos e aqueles com
DM2 [13, 14]. Além disso, em uma coorte de 900 indivíduos saudáveis, Senna et al. [15]
observaram que a abundância de bactérias produtoras de butirato está associada a uma
melhor resposta à insulina durante um teste oral de tolerância à glicose, ou seja, um
proxy de melhora da função celular β.
Observando como os hábitos alimentares podem influenciar a composiçãoda
microbiota intestinal, o estudo de De Filippo et al. [16] apontou diferenças relevantes na
composição da microbiota intestinal em crianças da África e da Itália. Especificamente,
as crianças africanas tiveram aumento
de Bacteroides (principalmente Prevotella e Xylanibacter) e redução de Firmicutes,
enquanto as crianças italianas apresentaram uma tendência inversa. Este achado pode
ser atribuído a diferentes hábitos alimentares nas duas coortes: a primeira usada para
uma dieta baseada em vegetais (cereais menores como painço e sorgo, legumes e
vegetais) do que a segunda consumindo uma dieta de origem animal rica em gordura e
proteína. Esta hipótese é apoiada pela presença de estirpes bacterianas que hidrolisam
fibras, em particular celulose e xilanas, induzindo uma maior produção de SCFA fecal
em crianças africanas em comparação com crianças italianas.
Quanto a outros padrões alimentares, a relação entre a Dieta Mediterrânea (DM),
caracterizada por uma alta ingestão de fibras, e a fermentação microbiana foi explorada
em diferentes estudos. Muitos autores destacaram que quanto maior a adesão à DM,
maior o aumento da abundância de Bacteroides, principalmente Prevotella [17, 18],
ou Bifidobacteria [19] e Roseburia [20]. Além disso, em todos esses estudos, indivíduos
mais aderentes à DM apresentaram concentrações aumentadas de butirato fecal ou
propionato fecal [17,18,19,20].
Ensaios de intervenção
Ensaios nutricionais randomizados com foco na modulação dietética da composição e
atividade microbiana foram realizados usando dietas ricas em fibras ou alimentos ricos
em fibras (Tabela 2).
Tabela 2 Evidências de ensaios clínicos randomizados
Quanto às dietas ricas em fibras, um ensaio clínico randomizado e controlado de curto
prazo (4 dias) em um pequeno grupo de indivíduos saudáveis comparou o efeito
prebiótico de uma dieta ocidental (WD) – baseada no consumo de alimentos de origem
animal (carne, ovos e queijo) – com baixa ingestão de fibras (9,36 ± 2,1 g / 1000 kcal)
ou uma dieta à base de plantas, rica em fibras (25,6 ± 1,1 g / 1000 kcal) de grãos
integrais, leguminosas, frutas e legumes. Os resultados mostraram que a dieta à base de
plantas aumentou as bactérias metabolizadoras de polissacarídeos vegetais
(Prevotella e Roseburia) com uma maior concentração de SCFA fecal em particular
butirato, em comparação com a dieta ocidental [21].
Mais recentemente, uma dieta mediterrânea de 8 semanas, rica em fibras (fibra: 19,3 ±
3,1 g/1000 kcal), mostrou aumentar a abundância de Intestinimonas
butyriciproducens e Akkermansia muciniphila, e as concentrações plasmáticas pós-
prandiais de butirato, com uma melhora na glicose pós-prandial e na sensibilidade à
insulina em indivíduos com alto risco cardiometabólico, em comparação com a Dieta
Controle (fibra: 8,1 ± 2,3 g/1000 kcal). Curiosamente, as concentrações de butirato
correlacionaram-se diretamente com a sensibilidade à insulina pós-prandial, avaliadas
pela OGIS [22].
Mesmo em indivíduos com DM2, uma dieta rica em fibras de 12 semanas (fibra: 37,1 ±
1,9 g) mostrou aumentar as concentrações de butirato fecal associadas à redução das
concentrações de glicose em jejum e HbA1c [23].
Além disso, outro estudo em um pequeno grupo de indivíduos com síndrome
metabólica demonstrou que as dietas à base de plantas podem aumentar seletivamente
algumas espécies bacterianas, dependendo do tipo de fibras consumidas. De fato, em
um ensaio clínico de longo prazo (1 ano), uma dieta rica em fibras (fibra: 14,1 ± 0,2 g /
1000 kcal principalmente de grãos integrais) aumentou a Prevotella, enquanto a dieta
mediterrânea (fibra: 12,9 ± 0,2 g / 1000 kcal, principalmente de vegetais e nozes)
aumentou a abundância de Roseburia. Enquanto isso, ambas as dietas
aumentaram Faecalibacterium prausnitzii. Curiosamente, uma melhora da
sensibilidade à insulina foi observada após ambas as dietas [24].
Entre os alimentos ricos em fibras, os cereais integrais têm sido extensivamente
estudados em virtude do seu elevado teor de fibras. De fato, foi demonstrado que a fibra
de cereais (arabinoxilanos e farelo) é altamente fermentável e pode aumentar as
concentrações fecais de ácidos graxos de cadeia curta após apenas 4 semanas [25].
Além disso, uma dieta de 12 semanas à base de cereais integrais (fibra de cereais: 28,9 ±
1,1 g / dia) mostrou aumentar a concentração plasmática de propionato em comparação
com uma dieta refinada à base de cereais usada como controle (fibra de cereais: 11,8 ±
0,4 g / dia), e esse aumento se correlacionou com uma melhora da resposta pós-
prandial de insulina em indivíduos com Síndrome Metabólica [26].
Quanto ao efeito de alimentos específicos, dois estudos [27, 28] mostraram que o
consumo de pão à base de grãos de cevada (fibra: 37,6 g / dia)
aumentou Prevotella enquanto reduziu Bacteroides após apenas 3 dias em comparação
com pão de trigo (fibra: 9,1 g / dia) em voluntários saudáveis. Essa mudança foi
associada à redução da resposta glicêmica pós-prandial [27, 28], que se correlacionou
com o aumento da concentração sérica total de AGCC [28].
Em conclusão, embora muitos estudos tenham sido realizados em pequenos grupos e
com curta duração, os resultados dos principais ensaios de intervenção (Tabela 2)
indicam que dietas ricas em fibras e alimentos ricos em fibras são capazes de melhorar o
metabolismo da glicose e essa melhora está associada a alterações na microbiota
intestinal e aumento da concentração de AGCC.
Possíveis mecanismos de ação
A fibra dietética tem demonstrado influenciar o metabolismo da glicose por vários
mecanismos em indivíduos saudáveis e pessoas com DM2, impulsionada
principalmente por suas propriedades funcionais (viscosidade, solubilidade em água e
taxa de fermentação) [29]. Novos insights sobre a capacidade da fibra dietética de
modular a composição e a atividade microbiana desencadearam mais atenção aos
metabólitos microbianos, particularmente o SCFA.
Evidências acumuladas apóiam o efeito local – ou seja, no trato gastrointestinal – e
sistêmico do SCFA que pode afetar o metabolismo da glicose (Fig. 2).
Figo. 2
https://link.springer.com/article/10.1007/s00592-021-01727-5/figures/2
Principais mecanismos de ação dos ácidos graxos de cadeia curta no metabolismo da
glicose. BPL-1 Peptídeo-1 semelhante ao glucagon, GLUT-4 Proteína transportadora de
glicose ativada-4, Peptídeo PYY YY, SCFAs Ácidos graxos de cadeia curta
Estudos in vitro e in vivo mostraram que o SCFA são potentes secretagogos para o
peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e peptídeo YY (PYY) que aumentam a
sensação de saciedade através do eixo intestino-cérebro. Como consequência, eles
podem indiretamente reduzir o apetite e consequente ingestão de alimentos, evitando
assim o ganho de peso corporal, um fator de risco bem conhecido DM2. Além disso, o
SCFA pode regular as concentrações de glicose no sangue através de um aumento
mediado por GLP-1 na secreção de insulina [30].
No fígado, o AGCC demonstrou diminuir a glicólise e a gliconeogênese, além de
aumentar a síntese de glicogênio e a oxidação de ácidos graxos [30,31,32,33,34].
Quanto aos efeitos intestinais extras, o SCFA demonstrou melhorar a captação de
glicose no músculo esquelético e no tecido adiposo, aumentando a expressão do GLUT4,
através da atividade da AMP Quinase (AMPK). Além disso, no músculo esquelético, o
AGCC reduz a glicólise com o consequente acúmulo de glicose-6-fosfato e aumenta a
síntese de glicogênio [31,32,33,34,35,36,37].
Os possíveis efeitos do AGCC, em particular butirato e propionato, na modulação do
metabolismo da glicose em humanos, impulsionados para a realização de estudos de
intervenção com suplementação de propionato e butirato. No entanto, as evidências não
são conclusivas, uma vez que os estudos são poucos e foram realizados em pequenos
grupos de indivíduos. No entanto, eles parecem indicar que: 1) uma suplementação de
inulina-propionato (10 g / dia) aumenta o GLP-1 e o PYY, e reduz a ingestãode
alimentos [38, 39], contribuindo assim para a regulação do peso corporal, e 2) a
suplementação de butirato de sódio (4 g / dia) melhora a sensibilidade à insulina apenas
em indivíduos magros e não em indivíduos com síndrome metabólica [40].
Conclusão
Com base nas evidências atuais, a microbiota intestinal pode desempenhar um papel
fundamental na regulação do metabolismo da glicose e, portanto, pode estar associada a
uma redução no risco de diabetes tipo 2. Como já mencionado na Introdução, essa
associação pode ser mediada por vários mecanismos (ou seja, manutenção da
integridade da barreira intestinal, redução da endotoxemia e produção de metabólitos
microbianos). Algumas bactérias (ou seja, Akkermansia muciniphila,
Lactobacillus e Bifidobacteria) podem reduzir a permeabilidade intestinal e a
inflamação [5, 41]. Quanto aos metabólitos microbianos, os ácidos graxos de cadeia
curta (AGCC) mostraram efeitos pleiotrópicos em diferentes locais que regulam o
metabolismo da glicose. Os ácidos SCFAs são produzidos pela microbiota através da
fermentação da fibra dietética. Ao mesmo tempo, uma dieta rica em fibras mostrou um
efeito prebiótico em relação às espécies microbianas produtoras de AGCC (ou
seja, Roseburia, Faecalibacterium prausnitzii, Prevotella) [42, 43]. Esta evidência
apoia a microbiota como ator-chave na interação entre a ingestão de fibras e a
prevenção e gestão de doenças metabólicas.
Portanto, o efeito bem conhecido das fibras alimentares na prevenção da DM2 [44]
pode ser explicado, pelo menos em parte, também ao longo deste mecanismo.
Infelizmente, nenhum estudo avaliou especificamente se as fibras solúveis e insolúveis
podem afetar de forma diferente a microbiota. De acordo com a fibra utilizada nos
estudos (ou seja, β-glucano e arabinoxilanos de cereais integrais, pectinas de frutas,
legumes e leguminosas e amido resistente), pode-se hipotetizar que as fibras solúveis
prontamente fermentadas podem ser mais eficazes na mediação da interação entre dieta
e microbiota na melhoria da homeostase da glicose do que outros tipos de fibras [29 ].
Por outro lado, a fibra insolúvel pode reduzir o risco de DM2 através de outros
mecanismos (ou seja, promover o controle do peso corporal, aumentar a excreção de
glicose fecal) [29, 45].
Portanto, indivíduos com pré-diabetes ou diabetes devem ser aconselhados a aumentar
a ingestão de fibras alimentares, favorecendo o consumo de grãos integrais, legumes,
frutas e legumes. Até agora, nenhuma recomendação pode ser declarada para
suplementos de fibras ou formulações à base de SCFA.
Outro ponto a considerar é que a relação entre a ingestão de fibras, AGCCs e microbiota
tem sido observada no contexto de dietas tradicionais. Dietas mais extremas (ou seja,
dietas cetogênicas e restritas a carboidratos) mostraram efeitos dramáticos na
composição e atividade da microbiota. De fato, uma redução nas espécies microbianas
produtoras de AGCC e nas concentrações de Bifidobactérias e AGCCs foi observada
após dietas restritas a carboidratos de curto prazo [46, 47]. Os efeitos a longo prazo
dessas dietas na relação entre microbiota e estado de saúde precisam de mais
investigações.
Em conclusão, o aumento da ingestão diária de fibras no contexto de um padrão
alimentar saudável pode ser uma ferramenta válida para melhorar a composição e a
atividade da microbiota para prevenir doenças metabólicas.
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Financiamento
Financiamento de acesso aberto fornecido pela Università degli Studi di Napoli Federico
II no âmbito do Acordo CRUI-CARE.
Informações do autor
Autores e Afiliações
Departamento de Clínica Médica e Cirurgia, Universidade de Nápoles
"Federico II", 5 Sergio Pansini, 80131, Nápoles, Itália
Dominic Salamone, Angela Albarosa Rivellese e Claudia VetraniTask Force on Microbiome Studies, Universidade de Nápoles "Federico II",
Nápoles, Itália
Angela Albarosa Rivellese e Claudia Vetrani
Autor correspondente
Correspondência para Angela Albarosa Rivellese.
Declarações de ética
Conflito de interesses
Os autores declaram que não têm conflito de interesses.
Informações adicionais
Direção de Massimo Federici.
Nota do editor
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.01.005
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.027
mailto:rivelles@unina.it
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Sobre este artigo
Cite este artigo
Salamone, D., Rivellese, A.A. & Vetrani, C. A relação entre microbiota intestinal, ácidos graxos de
cadeia curta e diabetes mellitus tipo 2: o possível papel da fibra dietética. Acta Diabetol 58, 1131–
1138 (2021). https://doi.org/10.1007/s00592-021-01727-5
Recebido
19 Janeiro 2021
Aceitado
19 Abril 2021
Publicado
10 Maio 2021
Data de Emissão
setembro de 2021
DOI
https://doi.org/10.1007/s00592-021-01727-5
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