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TÍTULO 
DO RESUMO
DOENÇAS DA 
EXPANSÃO 
REPETIDA DE 
TRINUCLEOTÍDEO
CURSO: GENÉTICA CLÍNICA
CONTEÚDO: NATHALIA LESTARD
CURADORIA: FABRÍCIO MONTALVÃO
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4 DOENÇAS DA EXPANSÃO REPETIDA DE TRINUCLEOTÍDEO
1.1 INTRODUÇÃO
Existem mutações que são transmitidas de forma estável de uma geração 
para a outra, em que todos os membros afetados em uma família compar-
tilham a mesma mutação de forma idêntica. Porém, já foi identificada uma 
classe diferente de distúrbios genéticos que são consequência de mutações 
dinâmicas, sendo assim, mudam de geração para geração.
Essas condições são caracterizadas por uma expansão instável dentro de 
um gene afetado ou de outro segmento de ácido desoxirribonucleico (DNA). 
Alguns genes são caracterizados por possuírem sequências repetidas de 
nucleotídeos (ex. [CTG]n; o n indica quantas vezes essa sequência se repe-
te). Na maioria dos casos, os genes associados a essas doenças apresentam 
alelos polimórficos, ou seja, que já apresentam uma variação no número de 
repetições que é normal na população.
Contudo, quando o gene é transmitido para a geração seguinte, em alguns 
casos, o número de repetições dos nucleotídeos pode aumentar e resultar 
em uma expansão, muito acima do limite considerado normal, resultando 
em anormalidades na função e na expressão gênica. 
Tais expansões de nucleotídeos podem ter sua constituição variando de 
tamanho, isto é, podem ser formadas por blocos de três, quatro, dez ou mais 
nucleotídeos que se repetem ao longo de determinado segmento do DNA. 
Não há uma restrição ou uma regra quanto ao número de nucleotídeos que 
estarão presentes, como pode ser visto em alguns exemplos presentes no 
QUADRO 1.
QUADRO 1
EXEMPLOS DE EXPANSÕES INSTÁVEIS E SEUS RESPEC-
TIVOS DISTÚRBIOS GENÉTICOS
Expansão Doença
CAG Huntington, Atrofia muscular bulboespinal
CGG X frágil
CTG Distrofia miotônica tipo 1
GAA Ataxia de Friedreich
ATTCT Ataxia espinocerebelar tipo 10
TGGAA Ataxia espinocerebelar tipo 31
GGCCTG Ataxia espinocerebelar tipo 36
Além disso, também não há uma regra quanto à localização das expansões 
instáveis. Elas podem ocorrer nas mais variadas regiões do DNA, como em 
untranslated region 5 (UTR 5’), UTR 3’, em éxons e até em íntrons. A FIGURA 
1 traz exemplos de diferentes regiões do DNA que podem apresentar ex-
pansões de nucleotídeos, mostrando exemplos de expansões e as doenças 
que estão associadas. 
5DOENÇAS DA EXPANSÃO REPETIDA DE TRINUCLEOTÍDEO
Na FIGURA 1, pode-se notar como o bloco de nucleotídeos que se repetem 
pode variar de comprimento, sendo curtos, como na oculopharyngeal muscu-
lar dystrophy (OPMD), ou largos, como na egg plasma membrane 1 (EPM1). 
Ademais, é possível perceber, pela base dos triângulos, que uns blocos vão 
se repetir mais e outros menos a depender de cada caso também.
FIGURA 1
Figura 1: Gene esquemático contendo diferentes exemplos de distúrbios genéticos de expansões repetidas, suas 
localizações no gene, suas expansões específicas entre parênteses e a representação dos distintos comprimentos das 
expansões tolerados em cada caso, representado pelas bases dos triângulos.
Fonte: Henry Paulson. Repeat expansion diseases. Handb. Clin. Neurol. 2018.
Todavia, um ponto em comum é que todas essas expansões de nucleotídeos 
causam, primariamente, consequências neurológicas. Inclusive, algumas estão 
entre os distúrbios genéticos mais comumente vistos por um neurologista. 
1 CARACTERÍSTICAS GERAIS
Outro ponto de convergência é que a maioria dessas doenças tende a mos-
trar uma correlação genótipo-fenótipo notável entre o comprimento da 
repetição e a gravidade da doença. Assim, quanto mais longa for a repetição, 
mais grave será a doença e mais cedo será o início dos sintomas.
Várias dessas doenças neurológicas diferentes compartilham uma proprie-
dade conferida por um cordão variável de resíduos de glutamina e por isso 
são chamadas de distúrbios de poliglutamina. Elas ocorrem quando há a 
expansão da repetição CAG, resultando em uma proteína mutante com mais 
glutaminas do que o compatível com uma função normal.
Esse grupo de doenças, dos distúrbios de poliglutamina, é constituído por 
nove doenças diferentes. Nelas, é possível observar uma forte correlação 
inversa entre o tamanho da repetição e a idade do sintoma início; ou seja, 
6 DOENÇAS DA EXPANSÃO REPETIDA DE TRINUCLEOTÍDEO
repetições mais longas causam doença anterior que, geralmente, tem sinais 
e sintomas mais profundos. 
Mas a idade de início não vai ser só determinada pelo comprimento da 
extensão da repetição. A contribuição restante para a idade de início vem 
de outros modificadores genéticos menores e fatores ambientais que 
permanecem sob investigação. 
O grau de complexidade das repetições também pode impactar na gravidade 
da doença e resultar, em alguns casos, na dissociação dessa correlção entre 
comprimento e gravidade. Por exemplo, a correlação entre o comprimento 
da repetição e a gravidade da doença em ataxia espinocerebelar 8 (SCA8) 
e na C9 myotrophic lateral sclerosis/ frontotemporal dementia (C9-ALS/FTD) 
é muito menos robusta. Esta última doença tem uma grande extensão de 
repetição, além de ser mais complexa.
A característica mais marcante sobre doenças de expansão repetida é a 
diversidade de fenótipos manifestados para uma determinada doença. Esse 
fenótipo variado é reflexo, principalmente, das diferenças no tamanho da 
repetição que é possível verificiar em indivíduos distintos com a mesma 
doença.
O modo de herança dos distúrbios genéticos causados por expansão de 
repetição também varia. Apesar da maioria apresentar padrão autossômico 
dominante, é possível identificar casos de herança autossômica recessiva 
e ligada ao X. Os diferentes modos de herança refletem diferentes meca-
nismos moleculares de doença. 
As doenças de expansão de repetições instáveis são diferentes em seus 
mecanismos patogênicos e, de acordo com eles, podem ser divididas em 
três classes:
 ■ classe 1: doenças decorrentes da expansão de repetições que causam 
uma perda da expressão de proteínas;
 ■ classe 2: distúrbios resultantes de expansões de repetições não codifi-
cantes que conferem propriedades novas ao ácido ribonucleico (RNA);
 ■ classe 3: doenças decorrentes da expansão de repetições de um códon 
que confere novas propriedades à proteína afetada.
1.1 CLASSE 1
Um dos principais exemplos da classe 1 é a síndrome do X frágil, que é a 
forma hereditária mais comum de deficiência intelectual de grau modera-
do, acomete principalmente os homens e é uma das principais doenças de 
expansão de trinucleotídeos.
Ela ocorre devido à expansão massiva de repetição da trinca CGG na região 
5’ não traduzida do gene fragile X mental retardation-1 (FMR1). O produto 
7DOENÇAS DA EXPANSÃO REPETIDA DE TRINUCLEOTÍDEO
de gene FMR1, a fragile X mental retardation protein (FMRP), é expresso 
em muitos tipos celulares, porém mais abundantemente nos neurônios.
Nesse caso, o número de repetições normais é de até 55, enquanto mais de 
200 repetições (podendo chegar até alguns milhares) são vistas em pacientes 
com a mutação completa da síndrome do X frágil.
Nos casos de mutação completa, a expressão do gene FMR1 é afetada e há 
falha na produção da proteína que ele codifica. Tal fato ocorre porque esse 
aumento da repetição de CGG resulta em um aumento da metilação das 
citosinas na região promotora do FMR1 (controle epigenético) impedindo 
a função normal do promotor e assim levando ao silenciamento gênico. 
As repetições de trincas entre 56 e 200 vezes constituem um estado in-
termediário, identificado como pré-mutação na síndrome do X frágil. As 
expansões nessa faixa são instáveis quando transmitidas das mães para 
os filhos e têm uma tendência a aumentar para a mutação completa com 
mais de 200 repetições durante a gametogênese nas mulheres (mas quase 
nunca nos homens), sendo que o risco para expansão completa aumentadrasticamente conforme o tamanho da pré-mutação.
A perda da proteína FMR é a causa da deficiência intelectual, do déficit de 
aprendizagem e das características não neurológicas do fenótipo clínico, que 
incluem macro-orquidismo (testículos aumentados) e displasia do tecido 
conjuntivo. Isso se deve ao fato de que a FMR é uma proteína de ligação 
ao RNA que se associa com polirribossomos para suprimir a tradução de 
proteínas a partir dos seus alvos de RNA. Esses alvos estão envolvidos 
na estrutura do citoesqueleto, na transmissão sináptica e na maturação 
neuronal. Consequentemente, a perturbação desses processos é, provavel-
mente, a base da deficiência intelectual e das alterações de aprendizagem 
observadas nos pacientes com X frágil. 
A FMRP parece regular a tradução de proteínas necessárias para a formação 
de sinapses. Além disso, uma das suas funções é a de regular a plasticidade 
sináptica e a capacidade de alterar a força de uma conexão sináptica, um 
processo fundamental para a aprendizagem e a memória. 
No entanto, é importante destacar que, quando a repetição fica na faixa 
da pré-mutação, podemos observar, nos homens, um quadro clinicamente 
distinto da síndrome do X frágil, que é chamada de síndrome de ataxia/
tremor do X frágil (FXTAS). 
Apesar da diminuição da eficiência na tradução prejudicar a expressão da 
proteína FMRP nessa condição, esta não parece ser a responsável por esse 
quadro. Em vez disso, evidências sugerem que a FXTAS resulta de níveis 
de duas a cinco vezes aumentados de RNAm do FMR1 presentes nesses 
pacientes, e esse RNA patogênico leva à formação de inclusões neuronais 
intranucleares, que é a assinatura celular da doença.
8 DOENÇAS DA EXPANSÃO REPETIDA DE TRINUCLEOTÍDEO
Outro exemplo importante de doença da classe 1 é a Ataxia de Friedreich, 
que apresenta padrão de herança autossômica recessiva e está presente, 
principalmente, nas populações indianas e europeias.
A grande maioria dos pacientes apresentam expansão do trinucelotideo 
GAA na região de íntron do gene FXTN em homozigose. Porém, haverá 
casos de heterozigose em que se encontra a expansão em um dos genes 
e no outro há outro tipo de mutação, como uma mutação pontual ou uma 
deleção, por exemplo.
Fato é que a expansão nessa região vai levar à falha na transcrição e à falta 
da proteína frataxina, que é uma pequena proteína mitocondrial e, portanto, 
culmina com o mau funcionamento dessa organela, que é justamente a base 
do quadro patológico desse distúrbio genético.
A ataxia de Friedreich é tipicamente uma doença de jovens e afeta tanto 
homens quanto mulheres. Inicialmente, ela foi identificada como uma do-
ença que só acometia pessoas com até 25 anos, porém hoje já se sabe que 
existe uma forma não clássica da doença, em que se vê indivíduos que 
desenvolvem a doença com idade superior a 25 anos.
As manifestações clínicas são escoliose e deformidade dos pés que, assim 
como a cardiomiopatia, tendem a surgir em momentos iniciais, antes mesmo 
da ataxia. A ataxia de marcha (desequilíbrio ao caminhar) é um dos principais 
sinais neurológicos que podem ser observados; 32% dos pacientes com Ataxia 
de Friedreich apresentarem diabetes mellitus, sendo uma pista importante 
no processo investigativo do diagnóstico.
Aqui, nota-se a relação inversa entre a idade de início da doença e o número 
de trinucleotídeos GAA. Além de se observar, nesse caso, uma correlação 
direta do comprimento da expansão e da probabilidade de disfunção 
cardíaca significativa. 
1.2 CLASSE 2
Um dos principais exemplos dessa classe de distúrbios de expansão de nucle-
otídeos é a distrofia miotônica do tipo 1. Essa é uma condição autossômica 
dominante com o fenótipo mais pleiotrópico de todos os distúrbios de 
expansão de repetições instáveis. A forma mais grave de distrofia miotônica 
tipo I (DM1) é a distrofia miotônica congênita, que, por sua vez, é quase 
sempre transmitida a partir da mãe.
Entre as manifestações clínicas, além da miotonia (que é o fenômeno da 
diminuição da velocidade de relaxamento muscular após contração, o que 
pode causar rigidez), pode-se destacar também a perda de massa muscular 
e fraqueza, defeitos da condução cardíaca, atrofia testicular, resistência à 
insulina, catarata e deficiência intelectual, esta última observada na forma 
congênita.
9DOENÇAS DA EXPANSÃO REPETIDA DE TRINUCLEOTÍDEO
A distrofia miotônica tipo 1 resulta de uma expansão CTG na região 3’ UTR 
do gene dystrophia myotonica-protein kinase (DMPK), que codifica uma 
proteína quinase. A expansão CTG que reside nessa região do gene DMPK 
não altera a expressão da proteína quinase codificada por esse gene, mas 
forma focos de RNA, e estes ligam e sequestram fatores de splicing es-
senciais. Esse efeito de RNA tóxico leva a uma falha em gerar isoformas 
da proteína, principalmente, no músculo. O resultado é a miotonia e outros 
sintomas da doença.
Nessa classe, ainda se pode verificar a distrofia miotônica do tipo 2 (DM2), 
que, apesar de compartilhar muitas características clínicas com a distrofia 
miotônica do tipo 1, também vai apresentar suas particularidades. Seu padrão 
de herança também é autossômico dominante; porém, nesse caso, não há 
apresentação congênita associada.
A distrofia miotônica do tipo 2 é muito menos comum que a do tipo 1, e, 
entre as particularidades dessa condição, podemos destacar:
 ■ a distrofia miotônica do tipo 2 comumente se apresenta como fraqueza 
muscular proximal com miotonia variável, daí seu nome anterior de 
miopatia miotônica proximal; 
 ■ ela mostra um quadro clínico significativamente heterogêneo, variando de 
formas leves de doença que podem ser difíceis de detectar até fraqueza 
muscular proximal profunda e incapacitante; 
 ■ não apresenta forma congênita de doença nem correlação entre a 
extensão da expansão, a gravidade e o momento de início da doença 
(o que é visto na distrofia miotônica do tipo 1);
 ■ o envolvimento cardíaco é menos comum na distrofia miotônica do 
tipo 2 do que na do tipo 1, mas ainda requer monitoramento cuidadoso; 
 ■ no tipo 2, também não é comum a observação de deficiência cognitiva.
Além disso, os aspectos moleculares entre as duas distrofias miotônicas 
também são diferentes.
A distrofia miotônica do tipo 2 é causada pela repetição CCTG na região 
intrônica do gene CBNP. Essa expansão é complexa, inclui elementos de 
repetição além do CCTG e tolera uma grande expansão (de 75 unidades 
a até 11.000 unidades, sendo a média de, aproximadamente, 5000 repeti-
ções). Já a base patogênica dessa condição é menos clara, mas os principais 
candidatos incluem um efeito de RNA tóxico.
1.3 CLASSE 3
Nessa classe, destaca-se a doença de Huntington, a qual é um distúrbio 
neurodegenerativo autossômico dominante associado. O processo patológico 
é causado pela expansão superior a 40 repetições do códon CAG no gene 
doença de Huntington (HD), resultando em longos tratos de poliglutamina 
na proteína mutante da huntingtina. 
10 DOENÇAS DA EXPANSÃO REPETIDA DE TRINUCLEOTÍDEO
Entretanto, os números de repetição variam. Quando há menos de 27 re-
petições, não há manifestação da doença de Huntington, e o gene é estável 
após a transmissão aos descendentes. Repetições entre 27 e 35, apesar de 
não levarem ao distúrbio em si, aumentam a possibilidade de expansão 
após a transmissão aos descendentes.
Já as repetições CAG na faixa de 36 a 39 são de penetrância incompleta, 
portanto com doença variável, mas costuma ser encontrada em poucos indi-
víduos, sendo comum não apresentarem sinais da doença mesmo em idade 
avançada. Por outro lado, expansões mais longas do que 40 a 49 tendem a 
causar doenças mais graves de início mais precoce, inclusive a forma mais 
grave, doença de Huntington juvenil (JHD), como pode ser vista na FIGURA 2.
FIGURA 2
Figura 2: Doença de Huntington. 
Fonte: Peggy C. Nopoulos. Huntington disease: a single-gene degenerative disorder of the striatum. 2016.
A doença é transmitida de geração a geração com um risco de 50% para 
cada descendente,padrão de herança autossômica dominante. Os pacien-
tes heterozigotos e homozigotos, para a mutação, têm um fenótipo muito 
semelhante, embora os homozigotos possam ter um curso mais rápido da 
doença. 
A expansão na transmissão é mais provável de ocorrer em comprimentos 
de repetição mais longos e também é mais provável de acontecer durante 
a transmissão masculina (principalmente no JHD).
Ao se observar um heredograma, pode-se notar que a doença parece se 
desenvolver de forma cada vez mais precoce ao longo de sua transmissão. 
Esse é o fenômeno da antecipação. 
A expansão intergeracional das repetições explica o fenômeno da antecipa-
ção. Assim, há o aparecimento da doença em idade mais precoce e de maior 
gravidade, à medida que é transmitida por meio de uma família.
Quanto ao fenótipo associado a esse distúrbio, normalmente, os pacientes 
começam a apresentar clínica na meia-idade, em que se observam alterações 
motoras como coreia e distonia, mudanças de personalidade, perda gradual 
das funções cognitivas e, por fim, óbito. 
11DOENÇAS DA EXPANSÃO REPETIDA DE TRINUCLEOTÍDEO
Sua neuropatologia é regida pela degeneração do corpo estriado e do córtex. 
A maior parte das evidências sugere que as proteínas mutantes com sequ-
ências de poliglutamina expandidas são mutantes com novas propriedades. 
O trato expandido confere características novas na proteína, que danifica 
populações específicas de neurônios e produz neurodegeneração por meio 
de mecanismos tóxicos únicos.
A característica celular mais marcante da doença é a presença de agrega-
dos insolúveis de proteína mutante e outros polipeptídeos agrupados em 
inclusões nucleares em neurônios. Acredita-se que os agregados sejam 
resultantes de respostas celulares normais para o dobramento incorreto 
da proteína huntingtina, que resulta da expansão da poliglutamina. 
Um modelo unificador da morte neuronal mediada pela proteína huntingtina 
mutante não está claro. Contudo, muitos processos celulares demonstram 
ser prejudicados pela proteína mutante na sua forma solúvel ou agregada, 
incluindo a transcrição, o transporte vesicular, a fissão mitocondrial e a 
transmissão e plasticidade sinápticas. 
2 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Os distúrbios da poliglutamina são um grupo de doenças que inclui nove 
distúrbios que apresentam algumas características em comum à codificação 
de um longo resíduo de glutamina na proteína mutante. Um bom exemplo 
é a doença de Huntington. 
Todas são classificadas como raras. Muitas apresentam uma faixa de repetição 
que está acima do normal, mas abaixo do associado à mutação completa (logo 
abaixo da faixa de manisfestação da condição clínica). Essa região se divide 
em faixa de pré-mutação (região de grande instabilidade da expansão) e faixa 
de penetrância incompleta (manifestação varável da doença). Na FIGURA 
3, elas estão representadas, respectivamente, pelas áreas cinza e amarelas.
12 DOENÇAS DA EXPANSÃO REPETIDA DE TRINUCLEOTÍDEO
FIGURA 3
Figura 3: Quadro comparativo de distúrbios de poliglutamina.
Fonte: Henry Paulson. Repeat expansion diseases. Handb. Clin. Neurol. 2018.
Na faixa de 35 a 40 repetições, é possível observar in vitro que as proteínas 
começam a formar agregados. Esse ponto é importante, pois esses distúrbios 
partilham essa característica de formação de agregados, particularmente, 
em neurônios.
No entanto, por meio da análise dessa FIGURA 3, também percebemos que 
alguns distúrbios vão tolerar mais expansões do que outros; perceba pelo 
comprimento da região vermelha, associada à mutação completa, e da verde, 
associada à normalidade. 
Por acometerem regiões do DNA diferentes, isso vai impactar nas diferen-
tes manifestações clínicas apresentadas por qualquer uma dessas. Uma 
comparação entre as duas mutações dinâmicas que mais se destacam, a 
síndrome do X frágil e a doença de Huntington está nos tópicos a seguir:
 ■ as duas condições apresentam, como regra, a expansão da pré-mutação 
para mutação completa, e a antecipação é frequentemente vista em ambas;
 ■ enquanto a doença de Huntington apresenta poucas expansões para 
ter a doença manifestada e, portanto, como faixa de pré-mutação, 
apresenta somente de 29 a 35 trincas CAG; a síndrome do X frágil é 
manifestada quando se tem mais de 200 repetições da trinca CGG, e a 
faixa de pré-mutação está entre 55 a 200 repetições;
 ■ pacientes homens da pré-mutação na síndrome do X frágil estão sob 
risco de desenvolver ataxia na idade adulta. Em mulheres, observa-se 
13DOENÇAS DA EXPANSÃO REPETIDA DE TRINUCLEOTÍDEO
falência ovariana; por outro lado, pacientes da pré-mutação na doença 
de Huntington são, por definição, isentos de doença;
 ■ a expansão dos alelos de pré-mutação ocorre, essencialmente, na linhagem 
germinativa das mulheres na síndrome do X frágil, enquanto a grande 
maioria das expansões causadoras da doença de Huntington de início 
juvenil, acontece na linhagem germinativa dos homens.
As expansões das repetições parecem ocorrer tanto em células prolife-
rativas, tais como as espermatogônias, quanto nas células somáticas não 
proliferativas, como os neurônios. Isso porque a expansão pode ocorrer 
tanto durante a replicação do DNA quanto no reparo do DNA.
Fatores de reparo de DNA têm sido implicados como modificadores genéticos 
potenciais da idade de início da doença de Huntington e, possivelmente, 
de outros distúrbios de poliglutamina. Polimorfismos em fatores de reparo 
de DNA específicos podem modular o grau de instabilidade somática e, 
assim, influenciar na gravidade da doença.
A instabilidade meiótica de cada sequência vai variar de acordo com vários 
fatores, incluindo o tamanho da repetição, se a repetição é pura ou inter-
rompida, com a sequência da repetição e o posicionamento da repetição 
em relação aos nucleossomos.
A instabilidade somática é mais difícil de avaliar, mas já se sabe que ela ocorre 
em numerosos distúrbios, incluindo doença de Huntington e distrofia miotô-
nica tipo 1. Essa instabilidade somática dentro do sistema nervoso contribui, 
significativamente, para a gravidade da doença. Além do fato de que quanto 
mais longa a repetição maior a probabilidade de instabilidade somática.
O fato de que parte dessas doenças é consequência da repetição expandida 
específica de uma única repetição simplifica a investigação diagnóstica 
genética. Nesses casos, a utilização de polimerase chain reaction (PCR) 
direcionado para a expansão desejada é simples, sensível, específica e barata.
Todavia, em doenças com expansões muito grandes e complexas ou com 
a possível interrupção de repetições puras em alguns indivíduos, a inves-
tigação diagnóstica pode exigir outros métodos de triagem (por exemplo, 
hibridização southern blot, sequenciamento do DNA, exoma completo), 
consequentemente, dificultando o diagnóstico.
A FIGURA 4 e a FIGURA 5 apresentam mapas mentais sobre o conteúdo 
abordado no resumo.
14 DOENÇAS DA EXPANSÃO REPETIDA DE TRINUCLEOTÍDEO
FIGURA 4
Figura 4: PEP.
15DOENÇAS DA EXPANSÃO REPETIDA DE TRINUCLEOTÍDEO
FIGURA 5
Figura 5: Vigilância.
3 REFERÊNCIAS
 
 1. NOPOULOS, P. C. Huntington disease: a single-gene degenerative disorder 
of the striatum. Dialogues Clin. Neurosci. 2016 Mar;18(1):91-8.
 2. PAULSON, H. Repeat expansion diseases. Handb. Clin. Neurol. 2018;147:105-
123.
 3. ROBERT, L. N.; RODERICK, R. M.; HUNTINGTON, F. W. Thompson & 
Thompson genética médica. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. Cap 7, 
202-207.
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