Sebenta ARM

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Daniela Martins Pimenta 
2023/2024 
Faculdade de Farmácia de Universidade de Coimbra 
 4º ano 2º semestre 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Registo de medicamentos 
 Regulamentação europeia 
O registo e aprovação de medicamentos para o espaço comunitário obriga à definição de regras 
iguais para todos os estados-membros (EM). A vantagem é que todos os cidadãos têm acesso a 
medicamentos com a mesma qualidade. 
É necessário que haja: 
 Uniformidade de critérios de submissão* e avaliação** (UE+ Islândia, Noruega e Liechtenstein); 
 Calendários iguais/idênticos*** (calendários de autorização); 
 Decisões iguais com possível recurso (por parte da empresa). 
*quando submetemos qualquer tipo de recomendação (ex: pedido AIM) as empresas sabem quais são as 
regras que devem seguir na UE. No entanto, pode haver algumas nuances: tamanho da embalagem, nome do 
produto, entre muitos outros. 
**há necessidade da existência de guidelines para que a avaliação seja feita de forma uniforme nos vários 
estados-membros. No entanto, a interpretação feita por pessoas diferentes pode ser diferente ou até mesmo 
a pessoa ter maior sensibilidade numa área do que a outra. Assim, por muito que se queira uniformidade da 
avaliação vão ocorrer situações em que isto não acontece. 
***a partir do momento que uma empresa submete o pedido AIM sabe exatamente o calendário que vai ter, 
se não ocorrer clock stops (paragens na contagem do tempo, pedidas pela empresa) há um tempo limite para 
que haja a aprovação (tempo que tende a ser igual nos países membros). 
A Agência Europeia de Medicamento (EMEA, agora EMA) foi criada em 1995, em acordo ao 
Regulamento (CEE) Nº 2309/93 do Conselho, de 22 de julho de 1993. 
A EMA desenvolveu-se devido à criação do Sistema Europeu de Autorização de Medicamentos, 
em particular os Procedimentos Centralizados, Procedimentos Descentralizados (DCP) e 
Procedimentos de Reconhecimento Mútuo (MRP) – processos europeus. 
A sua principal responsabilidade é garantir a defesa da saúde pública e animal. 
As funções da EMA incluem: 
 Coordenar os recursos científicos das AREM – Cada Estado Membro tem um regulador do 
medicamento, no caso de Portugal o INFARMED, que é responsável por coordenar os recursos 
científicos; 
 Recomendar programas de ID; 
 Dar informações a utentes e profissionais; 
 Gerir os processos centralizados; 
 Controlar a segurança dos medicamentos. 
A EMA funciona como uma rede que congrega os recursos científicos dos estados-membros da EU 
e do EEE-EFTA de maneira a assegurar o mais elevado nível de qualidade na avaliação e controlo de 
medicamentos na Europa. 
Funciona com comités, tal como, o CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use), 
sendo este comité a entidade científica perita na avaliação de medicamentos, com base na qualidade, 
segurança e eficácia. 
É o CHMP que permite: 
 Avaliação inicial dos PC;  Ligação a Working Parties; 
 Referrals – situações diferentes de opinião entre estados-membros. Exemplo: para um EM o 
medicamento A têm um problema de qualidade, mas os outros estados informam que para eles 
está tudo bem (um EM não deve condicionar a opinião dos restantes). O CHMP é importante 
nestas situações; 
 Avaliação de Alterações e Extensões (linha) centralizadas; 
 Avaliação de Risk Assessment – consiste numa avaliação de risco. Exemplo: injetáveis que são 
colocados no mercado sem ensaios de esterilidade, mas em toda a sua produção foi garantida a 
esterilidade, assim garantimos o risco de 1 em 1 milhão. Em qualquer produto farmacêutico há a 
avaliação de risco. 
O CHMP divide-se depois em vários grupos de trabalho permanentes: 
1) Quality Working Party (QWP); 
2) Efficacy Working Party (EWP); 
3) Safety Working Party (SWP); 
4) Biotechnology Working Party (BWP). 
Enquanto farmacêuticos, o mais relevante para nós é o QWP, responsável por tudo o que é 
qualidade de medicamentos, nomeadamente: 
 Preparação, revisão e atualização de 
Guidelines; 
 Aconselhamento científico; 
 Resolução de diferendos nacionais na 
avaliação; 
 
 
 Ligação entre partes envolvidas; 
 Ligação com partners europeus (ex: EDQM). 
Outras Agências 
Agências nacionais sediadas em cada um dos Estados-Membros, com articulação direta com a 
EMA. 
O INFARMED é a entidade responsável pela Autorização de Introdução no Mercado (AIM) nacional 
dos Medicamentos de Uso Humano. Como em Portugal é membro da UE, a aprovação de 
medicamentos rege-se pelas normas e procedimentos que compõem o sistema europeu de regulação 
desta área. 
 INFARMED لا
Em Portugal, o INFARMED é o responsável pelas várias fases do medicamento (incluindo AIM). A 
avaliação do dossiê, feita pelo INFARMED, tem em conta os mesmos aspetos que os restantes EM e, 
por isso, permite-nos “abrir a porta” ao reconhecimento do medicamento noutros países. 
Quando um medicamento vem, por exemplo da Índia, não é necessário enviar 1 pessoa de cada 
EM para lá. Normalmente há um país que fica responsável, e como a avaliação é feita seguido as 
normas da UE então essa avaliação é válida nos restantes países membro. 
As principais direções incluem: 
 Direção de Avaliação de Medicamentos 
(DAM); 
 Direção de Produtos de Saúde (DPS) (ex: 
medical advices); 
 Direção de Inspeção e Licenciamentos (DIL); 
 Direção de Comprovação da Qualidade 
(DCQ); 
 Direção de Avaliação das Tecnologias de 
Saúde (DATS); 
 Direção de Gestão de Informação e 
Comunicação (DGIC); 
 Direção de Informação e Planeamento 
Estratégico (DIPE). 
 
Registo de Medicamentos na União Europeia 
I. Legislação aplicável 
A legislação Europeia (Eudralex), inclui informações acerca de instruções aos requerentes (site 
Infarmed), de guidelines, de boas práticas de fabrico (BPF), da legislação europeia (conforme indicado) 
e de Notice to Applicants. 
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Guidelines de qualidade 
As guidelines científicas da Agência Europeia de Medicamentos, sobre a qualidade dos 
medicamentos para uso humano, ajudam os requerentes a preparar os pedidos de autorização de 
introdução no mercado (AIM). 
Estas refletem uma abordagem harmonizada dos Estados-Membros da UE e da agência sobre a 
forma de interpretar e aplicar os requisitos para a demonstração da qualidade, segurança e eficácia 
estabelecidos nas diretivas comunitárias. 
A agência encoraja vivamente os requerentes e os titulares de autorizações de introdução no 
mercado (MHA) a seguirem estas guidelines. Os requerentes devem justificar integralmente os desvios 
às guidelines nos seus pedidos no momento da apresentação. Antes disso, devem procurar 
aconselhamento científico para discutir quaisquer desvios propostos durante o desenvolvimento do 
medicamento 
O Gabinete de Aconselhamento Regulamentar e Científico (GARC) presta aconselhamento 
regulamentar e científico aos setores farmacêutico (…), em matérias relacionadas com a conceção, o 
fabrico e a monitorização de medicamentos. 
A cooperação e o diálogo entre as empresas e o INFARMED constituem uma mais-valia quer para 
as empresas, quer para o INFARMED, permitindo a prestação de esclarecimentos essenciais para a 
otimização das submissões nacionais e europeias. 
A solicitação de Scientific advice previne erros de interpretação, particularmente em tipos de 
produtos mais específicos ou onde as dúvidas regulamentares são maiores*. Em casos de formas 
farmacêuticas mais complexas, a empresa pode aconselhar-se com a autoridade do estado-membro 
para evitar problemas no futuro. 
*exemplo de equivalência para um genérico tópico – a agência tem de dar informação para evitar ocorrência 
de erros. 
O parecer emitido pelo GARC não é vinculativo em relação às decisões finais dos processos em 
que o INFARMED está envolvido. 
A adoção das mesmas normas e protocolos por todos os EM, permitirá às AR pronunciar-se com 
base em ensaios harmonizados, evitando divergênciasde apreciação. 
 
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II. Procedimentos de registo 
Um medicamento apenas poderá ser comercializado na UE quando uma AIM tiver sido concedida 
pela autoridade sanitária competente (AR) de um EM (circulação nesse EM) ou pela EMA (circulação 
no espaço UE). 
NOTA: Atenção ao comercializado!! Não poderia estar utilizado, pois se for um medicamento 
experimental ele pode não ter AIM e também há exceções, tal como, o uso off laybel. 
As exceções (de acordo com a Diretiva 2001/83/EEC) incluem: 
 Fórmula magistral; 
 Fórmula oficinal (farmacopeia); 
 Medicamentos para ID; 
 Produto intermédio; 
 Sangue total ou derivados. 
 
No entanto, existem casos específicos, nomeadamente: 
 Medicamentos imunológicos; 
 Radiofármacos; 
 Derivados do sangue e plasma; 
 Obtenção por “alta tecnologia”; 
 Homeopáticos. 
Quem está autorizado a submeter um pedido de AIM? Apenas se pode conceder uma AIM a um 
requerente sedeado no EEE (Espaço Económico Europeu). 
Responsabilidade pela informação técnica – O requerente ou titular de AIM é responsável pela 
exatidão dos documentos e dos dados que apresenta. 
Exemplo: existe uma empresa brasileira que quer comercializar um produto em Portugal. Essa 
empresa não pertence ao EEE e como tal não está autorizada a submeter um pedido de AIM cá. A 
empresa brasileira tem de arranjar um partener, alguém que seja o seu requerente no EEE e é esse 
requerente que fica responsável perante o INFARMED. Isto é, o requerente no EEE é quem faz ligação 
entre o futuro detentor da AIM e a Agência Regulamentar. 
i. Processo Nacional 
No caso de se pretender que o medicamento seja aprovado para colocação no mercado de um 
Estado Membro será utilizado um procedimento puramente nacional. O registo nacional deve seguir 
as mesmas regras que qualquer outro procedimento, exceto no respeita aos Países envolvidos. 
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As especificações incluem: 
 Aprovação rápida (nalguns EM); 
 Não há decisões centrais da EU; 
 RCM nacional; 
 Alterações a nível nacional. 
Na avaliação estão envolvidos peritos de diferentes áreas, a CAM (sessão plenária), gestores do 
produto e a atualização técnico científica, através de subcomissões, QWP. 
Durante o pedido de AIM a DAM poderá notificar o requerente para que apresente 
esclarecimentos relativos à documentação de suporte ou documentação adicional. 
Relativamente ao indeferimento: 
a) O requerente é notificado; 
b) Dado conhecimento dos fundamentos; 
c) Início do procedimento de Audiência Prévia; 
d) No prazo de 10 dias úteis, o requerente apresenta argumentos; 
e) Não é aceite documentação adicional (imaginando que temos uma API com falhas detetadas, 
como por exemplo, presença de impurezas. A empresa pode argumentar a favor daquilo que 
colocou no pedido, mas não pode dizer que vai então optar por outro mecanismo de síntese 
para obter um valor de impurezas diferentes. 
 
ii. Reconhecimento Mútuo 
Quando uma empesa farmacêutica pretende comercializar um medicamento em mais de um EM 
pode recorrer ao Reconhecimento Mútuo, solicitando ao segundo EM ou seguintes, que no prazo de 
90 dias, reconheçam mutuamente a AIM concedida pelo EMR. A empresa vai solicitar a outras 
agências que reconheçam aquilo que uma um dia já fez. 
Supondo que submeto em Portugal um pedido de AIM e que agora quero colocar o produto 
também na Espanha. Se quisermos registar esse mesmo produto na Espanha temos de optar por um 
Reconhecimento Mútuo, ou seja, a empresa vai solicitar à autoridade espanhola que reconheça aquilo 
que um dia o INFARMED aprovou. 
Existe, ainda, uma nuance. Supondo que temos o produto A aprovado em Portugal e, se quisermos 
manter o nome deste produto em Espanha (produto A) vamos obrigatoriamente seguir a via do 
reconhecimento mútuo. 
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Mas podemos também submeter em Espanha com outro nome, ou seja, em vez de chamar 
produto A passar a chamar produto B, apesar de ser igual ao A. Isto faz com que o produto B não 
tenha AIM em lado nenhum, ao contrário do A, e por isso não pode seguir o reconhecimento mútuo. 
Existem três diferentes passos: 
1. Obtenção de AIM num EM da UE (esse EM passa a ser denominado por EMR); 
2. Comunicação com EMR – supondo que o produto está em Portugal e que se quer submeter 
em Espanha então a empresa portuguesa tem de comunicar essa intenção ao INFARMED. 
3. Reavaliação da documentação que sustenta a AIM do EMR – o INFARMED vai realizar uma 
reavaliação do documento. Apesar dos titulares da AIM serem obrigados a atualizar 
cientificamente a documentação, mas, no entanto, essa empresa demora mais algum tempo 
e, por isso, pode ter uma documentação que hoje já não é válida, mas já o foi. Como o 
INFARMED, ou outra agência qualquer, não pode ficar “mal vista” pela outra agência terá de 
haver esta reavaliação para garantir que a informação que segue para o outro país é a mais 
atual possível (às vezes em apenas 2/3 meses surge novas informações que têm de ser 
colocadas no AIM). 
 
Os objetivos incluem: 
• facilitar a autorização de um mesmo produto em 2 ou mais EM, sob as mesmas condições 
(mercado único com livre movimento de mercadorias); 
• obrigatório quando se pretende o mesmo registo em mais do que um EM. 
É possível também haver uma “second wave”, isto é, primeiro é feito o pedido para colocar em 4 
países e depois é feito um outro pedido para colocar em mais 5 países (estes números são exemplos). 
Através do método do reconhecimento mútuo podemos colocar o produto nos 27 EM (+3) ou apenas 
em 1 (é quantos quisermos). 
 
Os pré-requisitos para RM são os seguintes: 
o Informar o EM que será EMR; 
o Solicitar ao EMR um Assement Report (90 dias): 
 Este AR tem de ser positivo para seguir para a frente. 
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o O EMR envio o AR aos restantes CMS: 
 Os locais onde queremos colocar o produto (CMS) vão avaliar a documentação do processo 
mais o AR. 
o Garantir documentação igual à aprovada ao EMR (ou incluir alterações aprovadas após primeira 
AIM elaborando documento consolidado): 
 É normal que um produto que já esteja no mercado há 10 anos tenha uma AIM que já tenha 
sofrido algumas alterações feitas pela empresa. Nesses casos, para além da documentação 
inicial vai ser necessário submeter também todas as alterações que foram feitas (ex: métodos 
analíticos, especificações…). 
o Garantir igual RCM; 
o Indicar CMS envolvidos; 
o Provar que detém AIM no EMR; 
o Indicar pedidos noutros países. 
Em relação ao calendário: 
 Dia -5: validação regulamentar; 
 Dia 0: pedido válido, inicia-se o processo; 
 Dia 50: comentários dos CMS: 
o As agências regulamentares dos países onde se quer colocar o produto vão avaliar a 
informação e vão formar questões, apesar do produto de já estar aprovado num país. 
 Dia 65: resposta da querente às questões: 
o Resposta por parte do querente às questões feitas pelos CMS. 
 Dia 75: resolução de questões; 
 Dia 85: posição final dos CMS; 
 Dia 90: aprovação ou rejeição dos CMS: 
o Teoricamente, se tudo correr como previsto, ao dia 90 o produto seria aprovado ou 
rejeitado nos CMS. 
Os calendários são seguidos por todos os EM, no entanto do -5 ao 0 pode demorar 1 ano, isto se 
houver clock stops (o mesmo pode acontecer entre outros dias). Estes dias incluem fins de semanas, 
feriados (exceto o Natal). 
No que consta à aprovação, quando a conclusão final é positiva, é emitida uma AIM nacional para 
o medicamento. Após a receção da notificação de finalização do procedimento emitida pelo EMR, o 
requerente deve submeter as traduções dos textos finais do RCM, Folheto Informativo e Rotulagem 
no prazo de 5 dias. 
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Por fim, falando da opinião negativa, o procedimento é remetido ao grupo Co-ordination Group 
for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human, para o início de um procedimento de 
arbitragem. 
Da inexistência de consenso pode ocorrer várias situações: 
 Cancelamento AIM inicial; 
 “Eliminar” os CMS com problemas: 
o Vejamoso seguinte exemplo: estamos a tentar aprovar uma AIM em 10 países, mas 1 desses 
países começa a levantar muitas questões e problemas e, por isso, não quer muito aceitar 
este produto. Isto faz com que o produto tivesse de seguir um procedimento de arbitragem. 
Assim, para evitar o cancelamento da AIM inicial a empresa pode optar por “eliminar” os 
CMS problemáticos, ou seja, neste caso, em vez de submeter em 10 submete apenas em 9. 
 “Commitments”: 
o Outra opção é a empresa se comprometer a fazer algo que foi pedido por outro local. 
 
iii. Processo descentralizado (DCP) 
Atualmente é dos mais utilizados pelas empresas: 
 Não existe AIM em nenhum EM; 
 Avaliação simultânea em todos os EM 
(envolvidos); 
 Escolha do EMR pelo requerente (como 
optar); 
 Fase de pré-procedimento. 
As funções do EMR, incluem: 
* 70 dias para elaborar o PrAR; 
* Circulação do PrAR, RCM, FI pelos EM. 
Não existe AIM em nenhum EM e, por isso, a empresa que quer submeter a AIM (ex: em 6 países) 
vai selecionar um país dos quais quer submeter e vai escolhê-lo para ser EMR. Muitas vezes este país 
escolhido para ser a “locomotiva” do processo tem características importantes (rapidez e qualidade 
da avaliação, taxas, rankings) e dos quais a empresa pode beneficiar. Assim, a empresa entra em 
contacto 9 com o EM e pede-lhe para ser o EMR. A este EMR é entregue uma cópia da documentação, 
assim como aos restantes CMS. Todos os CMS começam a avaliar independentemente a 
documentação. O EM tem aqui uma particularidade, pois para além de fazer essa avaliação vai ter de 
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realizar um PrAR (assement report preliminar), ou seja, colocar a sua avaliação num relatório. Este 
PrAR vai circular pelos EM envolvidos (mais o RCM, Folheto Informativo). 
O PrAR é formado por avaliações de cada uma das secções do CTD. Normalmente, surgem 
questões pelos vários EM, e são identificados 2 tipos de questões: questões major (PSRPH) e questões 
minor (points to clarification). A questões major, mesmo que um EM seja descartado, permanece. 
As funções dos CMS são as seguintes: 
 Avaliação crítica do PrAR; 
 Recomendações sobre RCM, FI; 
 Testes de legibilidade: 
o Colocar um grupo de pessoas a ler e verificar se essas percebem o que está no folheto 
informativo. Caso não seja entendido os textos do FI têm de ser alterados. 
 Entrega de comentários e questões ao EMR: 
o Cada CMS avalia a documentação e faz uma lista das suas questões. Como cada país faz 
esta lista de forma independente é normal que surgem questões semelhantes e por isso o 
EMR faz um triagem/fusão das questões vindas de todo os países. 
Adicionalmente as funções dos CMS/EMR são: 
 Avaliação conjunta; 
 Redação do AR final; 
 Harmonização do texto público; 
 Publicitação do AR: 
o Procedimento a adotar para 
centralizados e RM. 
Em relação ao faseamento, existem duas fases. Na Fase I ocorre a elaboração do AR final, e a Fase 
II é semelhante ao RM. 
iv. Processo centralizado 
“É efetuada uma avaliação única (CHMP). Se a eficácia, segurança e qualidade forem provadas, 
adota-se uma posição positiva que é endereçada à Comissão que transforma a decisão numa AIM 
única, válida para toda a UE”. É um procedimento que é da responsabilidade da EMA. Quem vai dar a 
AIM ao produto é a Comissão Europeia, ou seja, trata-se de uma autorização para os EM (27 +3). 
✓ Vantagem: uma única AIM aparece em 27 + 3 países em simultâneo se for aprovada. 
× Desvantagem: caso seja reprovada a AIM não é aprovada em nenhum país. 
 
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 Mecanismo de avaliação 
“É selecionado um perito relator e um co-relator, que procedem a uma avaliação independente. 
O relatório de avaliação é aprovado pelo comité científico, e com base nele a Comissão Europeia toma 
uma Decisão.” 
É escolhido um EM para ser o relator e outro para ser co-relator. A EMA decide quem vai ser o 
relator e co-relator. 
Supondo que a EMA nomeia a Alemanha como relator e Portugal como co-relator então estes 
países vão escolher um grupo de peritos para avaliar aquela informação de forma independente. 
Depois é nomeado um Peer review (outro EM) que vai avaliar os AR da Alemanha e de Portugal e vai 
chegar à conclusão que se há 200 questões de um lado e 200 outros há também algumas que podem 
ser fundidas e, por isso, passar de 400 questões para um valor inferior. 
Atualmente existe também um perito (Peer review) da EMA que atua neste procedimento. 
 Processo centralizado 
O processo centralizado tem 2 vias, a obrigatória ou não obrigatória: 
 Obrigatório para novas moléculas ou produtos obtidos por biotecnologia – O processo é 
obrigatório para os medicamentos órfãos e para qualquer medicamento que contenha uma 
substância ativa inteiramente nova e cujas indicações incluam SIDA, neoplasias, doenças 
degenerativas, diabetes, doenças autoimunes e outras disfunções imunitárias, doenças 
virais. 
 Opção de requerente (para inovadores): 
o Alguns processos biotecnológicos; 
o Modo de administração inovador; 
o Indicação inteiramente nova; 
o Novos derivados do sangue; 
o Processo de fabrico inovador: 
o Substância ativa nova (inexistente 
em qualquer EM). 
Cada EM pode definir as indicações e o tipo de embalagem que farão parte do SNS para efeitos de 
comparticipação. 
Calendarização: 
a) Relatório de avaliação do Relator e do 
Co-relator até ao dia 70; 
b) Relatório de avaliação do CPMP até ao 
dia 120; 
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c) Relatório de avaliação sobre alterações 
até ao dia 180; 
d) Resultado da avaliação pelo CPMP até 
ao dia 210; 
e) Relatório de avaliação de acesso 
público. 
Resumindo: 
 Centralizado: biotecnologia, medicamento 
órfão, indicação obrigatória. 
 RM: 1º utilização, 2nd wave. 
 Descentralizado: indicar CMS e EMR, 2nd 
wave. 
 Nacional. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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III. Tipos de registo 
Os registos podem ser processos completos (“stand alone”) ou processos resumidos. 
Processos completos 
 – Apresenta resultados de ensaios próprios de: 
 Ensaios clínicos; 
 Farmacológicos e toxicológicos; 
 Físico-químicos, biológicos e 
microbiológicos (qualidade). 
Tem “3 pegas” e por isso aguenta-se sozinho, daí a designação de “stand alone”. Aplica-se mais 
para produtos novos. 
Processos resumidos 
 – Estes processos não exigem estudos farmacológicos e toxicológicos se se tratar de: genérico, uso 
bem estabelecidos, combinação fixa, consentimento informado, híbridos, biológico similar, 
medicamentos à base de plantas. 
 – Estes processos como não exigem os estudos farmacológicos e toxicológicos não se aguentam 
sozinhos e, por isso, são dependentes de outros, caso contrário caem. 
 
Medicamento genérico 
“Um medicamento genérico é um medicamento com a mesma substância ativa*, forma 
farmacêutica**, dosagem e com a mesma indicação terapêutica*** que o medicamento original, de 
marca, que serviu de referência…” 
*é necessário indicar o sal, polimorfo, éster…pois têm de ter a mesma identidade físico-química. Por exemplo, 
o diclofenac de sódio não é igual ao diclofenac de etilamónio e, por isso, as propriedades físicoquímicas não 
são iguais. 
**pode não ser a mesma forma farmacêutica pois se tivermos perante formas farmacêuticas orais de 
libertação imediata podemos ter um genérico cuja forma farmacêutica é outra. Exemplo: se a minha forma 
farmacêutica for de administração oral de libertação imediata cuja substância ativa se dissolve 85% aos 15 
minutos não há grande coisa a impactar a dissolução. Assim, podemos comparar uma cápsula a um 
comprimido. Assim, pode já estar no mercado sob a forma de comprimido e o genérico surgir na forma de 
cápsula. 
***o genérico deve ter as mesmas indicações terapêuticas que o de referência ou menos. Nunca pode é ter 
mais indicações que o de referência. 
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Eurogenéricos – se quiser usar como referência um medicamento que está aprovado na Polónia, 
mas não em Portugal é possível. 
“Para o qual se demonstroubiodisponibilidade (BD), por estudos de bioequivalência (BE) 
adequados …” “ou, quando estes não forem adequados, equivalência terapêutica por meio de estudos 
de farmacologia clínica apropriados* ou outros (equivalência farmacêutica) a solicitar pelo 
INFARMED”. 
No caso dos tópicos não pode haver bioequivalência, uma vez que não estão na corrente sistémica, 
não apresentando absorção. Neste tipo de casos podemos fazer um estudo de equivalência 
terapêutica. 
Também pode haver situações em que é necessário realizar uma equivalência farmacêutica. Por 
exemplo, no caso de soluções orais de um API que é altamente solúvel, é possível optar pela 
equivalência farmacêutica (para isso é necessário que tenha a mesma viscosidade, mesmos 
componentes, é uma solução, substância classe I BD/BE…). 
Exceções BD/BE 
1. Dosagens diferentes: BE demonstrada para uma das dosagens e biowaiver para as restantes: 
a. Mesmo processo de fabrico; 
b. Composição qualitativa das diferentes dosagens deverá ser a mesma; 
c. Composição quantitativa deverá ser isométrica entre dosagens (com exceção de 
excipientes não críticos) ou “look alike”); 
d. A equivalência das diferentes dosagens deverá ser devidamente comprovada in vitro 
para as restantes dosagens. 
Por lei, teríamos de fazer bioequivalência para 10,20, 40,80 mg. No entanto, se demonstrarmos 
que estas 4 dosagens são estequiométricas, ou seja, a 20 é o dobro da 10 e assim sucessivamente, 
temos uma exceção BD/BE. 
Devemos agarrar na que mostrou bioequivalência e vamos fazer estudos de dissolução 
comparativa com as outras dosagens. 
2. Soluções orais: 
Se o medicamento de referência for uma solução podemos pedir a isenção da bioequivalência, 
desde que a concentração de API seja a mesma em ambas e a solução teste não pode conter nenhum 
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excipiente que altere. Por exemplo, o sorbitol é um dos excipientes com impacto. Se a formulação 
tiver sorbitol isso pode ter impacto no tempo de residência pois o sorbitol aumenta o peristaltismo, 
que por sua vez diminui a absorção. 
Assim, os tempos de residência são diferentes e, por isso, os medicamentos não podem ser 
considerados bioequivalentes. 
3. Preparações parenterais (soluções**): 
Uma solução endovenosa tem de demostrar que as soluções são muito iguais ou parecidas. Aqui 
não há o problema da complexidade da formulação uma vez que muitas só contém água, API, soda 
caustica e ácido sulfúrico. 
No caso das soluções verdadeiras endovenosas não é necessário fazer bioequivalência. No 
entanto, se as soluções não forem verdadeiras, mas sim micelares (ou seja, para além das substâncias 
mencionadas em cima tiveram também surfactantes) já é necessário fazer bioequivalência pois o 
tamanho das micelas pode ter impacto na biodisponibilidade e bioequivalência. 
4. Tópicos: demostração de identidade farmacêutica; 
5. Gases para inalação. 
Exceções BD/BE – equivalência farmacêutica 
É necessário avaliar: 
 Propriedades físico-químicas: 
o Não só do API, mas também dos excipientes. 
 Propriedades tecnológicas: 
o Mesmo sendo soluções orais de libertação imediata as tecnologias utilizadas podem ter 
impacto. 
 Atributos microbiológicos. 
 Perfil de impurezas: 
o É necessário saber quais as impurezas e o máximo das mesmas que são detetadas no 
de referência e no genérico. Os testes podem ser diferentes pois a API pode vir de 
fabricantes diferentes e por isso as impurezas de síntese podem ser diferentes. As 
impurezas intrínsecas já serão semelhantes. 
 
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Especificidades de acesso ao mercado 
 Genéricos – medicamentos genéricos relativos aos de referência, que está ou esteve no 
mercado há 6/10 anos. Um medicamento genérico pode apenas ser introduzido no mercado 
assim que todas as patentes e certificados complementares de proteção (SPCs) do produto 
originador tiverem expirado. 
 Medicamento de referência – medicamento que foi autorizado com base em documentação 
completa, incluindo resultados de ensaios farmacêuticos, pré-clínicos e clínicos servindo de 
referência para efeitos de concessão de uma autorização de introdução no mercado de um 
medicamento genérico. 
 Exclusividade de dados – um MG apenas pode ser submetido após 8 anos decorridos da data 
de AIM do medicamento de referência. 
 Exclusividade de mercado – no entanto, apenas 10 anos após a AIM do medicamento de 
referência o MG pode entrar no mercado. 
 Extensível por mais 1 ano – caso a referência tenha conseguido uma autorização, durante os 8 
anos de exclusividade de dados, para uma ou mais indicações terapêuticas novas. 
 
Uso bem estabelecido 
Este medicamento não pode substituir o medicamento de referência. “…dispensado de apresentar 
os ensaios pré-clínicos e clínicos previstos na alínea i) do nº2 do artigo 15º se puder demonstrar que 
as substâncias ativas do medicamento têm tido um uso clínico bem estabelecido na Comunidade 
Europeia há, pelo menos, 10 anos, com eficácia reconhecida e um nível de segurança aceitável…”. 
No entanto, embora a guideline fala de substâncias ativas, os regulamentaristas querem mais o 
produto acabado o que torna muito complicado este processo. Exemplo: Há medicamentos que 
saíram para o mercado com apenas nomes diferentes. 
O uso bem estabelecido consiste em produtos que são muito bem conhecidos e, por isso, não são 
necessários estudos de bioequivalência. Se quisermos colocar o paracetamol no mercado como 
genérico somos obrigados a mostrar bioequivalência. No entanto, se quisermos colocar o paracetamol 
com um nome diferente no mercado podemos colocá-lo no mercado através do uso bem 
estabelecido. Assim, como esta SA é tão bem conhecido não é necessário realizar estudos de 
toxicologia. 
18 
 
O uso bem estabelecido obriga a: 
 Uso terapêutico bem determinado; 
 Eficácia reconhecida; 
 Segurança aceitável. 
É necessária comprovação por documentação científica atualizada. 
 
Combinações fixas 
Consiste numa combinação de 2 ou mais API, já aprovados isoladamente, numa única forma 
farmacêutica. Uma combinação fixa deve demonstrar vantagens sobre a administração isolada de 
cada uma das substâncias ativas e ser sustentada em princípios terapêuticos válidos, ou seja, é 
necessário demonstrar: 
 Eficácia superior ou igual eficácia e superior segurança; 
 Compliance. 
Guideline on fixed combination Products 
O registo assenta em dois passos: 
1. Quando correspondem a combinações já largamente usadas, pode submeter-se uma 
revisão bibliográfica sustentada em substituição dos Módulos 4 e 5 (ensaios pré-clínicos e 
clínicos, respetivamente). 
2. Se a combinação é essencialmente nova (novas API’s ou composição quantitativa não 
usual), a documentação requerida é igual a um novo medicamento. 
 
Consentimento informado 
O titular da AIM do medicamento original consente a outra empresa que esta recorra à 
documentação farmacológica, toxicológica ou clínica constante do processo original. 
Assim uma empresa dá essa informação a outra empresa. É vantajoso pois a empresa que fornece 
a documentação pode exigir que a substância ativa seja comprada a eles. 
Caso a empresa que receba a documentação não o cumpra esta exigência vai ter impacto a nível 
do perfil das impurezas. 
19 
 
Híbridos 
O mercado de referência pode ter dosagens de 10,20,40 mg, mas nós podemos querer fazer um 
produto com 30 mg. 
Não pode ser considerado genérico pois não tem a mesma dosagem do medicamento de 
referência e passa a se denominar híbrido uma vez que depende, em parte, dos resultados dos ensaios 
de teste do medicamento de “referência” e, em parte, de dados novos apresentados. 
No entanto, se falássemos de uma dosagem de 60 mg já seria mais complicado. 
Para efetuar o pedido do híbrido é necessário indicar: 
 Medicamento de “referência” na EU; 
 Medicamento “referência” no País; 
 Medicamento usado na BD/BE (se 
existir); 
 Diferença relativamente ao de 
“referência”. 
Para além da dosagem podehaver outras diferenças, tais como: 
 Alteração da via de administração: 
o O genérico tinha de ter a mesma via de administração e, por isso, nestes casos temos de lhes 
chamar híbridos. 
 Alteração da forma farmacêutica: 
o Podemos transformar uma solução de aplicação tópica numa solução tópica em pulverizador. 
Neste caso também não podia ser genérico uma vez que a forma farmacêutica não é a 
mesma. 
 Alterações na(s) substância(s) ativa(s); 
 Alterações das indicações terapêuticas; 
 Alteração da dosagem; 
 BE não pode ser demonstrada por estudos 
de BD.
 
Biossimilar 
A substância ativa de um medicamento biossimilar e a do seu medicamento biológico de referência 
é essencialmente a mesma, embora possam existir diferenças menores devido à sua natureza 
complexa e aos métodos de produção. 
20 
 
Tal como o medicamento biológico de referência, o medicamento biossimilar apresenta um grau 
de variabilidade natural. 
 É basicamente um genérico de um biológico. 
 Neste caso, é mais difícil mostrar bioequivalência. 
 No entanto, o biossimilar pode ser submetido num processo mais resumido. 
Medicamentos Tradicionais à base de plantas 
Pode recorrer-se a informação consolidada baseada na experiência deste tipo de produtos. 
Extensão de linha 
Alteração de valor equivalente a uma nova AIM, pressupondo a apresentação de um novo pedido 
de AIM. 
 ,Modificações na substância ativa (éster لا
isómero). 
 Dosagem, Forma farmacêutica, via de لا
administração. 
Esta extensão em linha é para todo o tipo de produtos que já estejam no mercado, não estamos a 
submeter pela primeira vez. Exemplo: um produto que está no mercado em comprimidos e cápsulas 
e queremos meter agora em creme (tópico). Não podemos confundir com os híbridos, este aqui trata-
se de extensão de linha que estão no mercado, não estamos a submeter a primeira vez. A extensão 
em linha é valida para qualquer produto que já tenha sido aprovado por qualquer procedimento, até 
para genéricos. 
Destes tipos de registos, os mais relevantes são: genéricos, os usos bem estabelecidos e os híbridos 
Caducidade 
Qualquer autorização não utilizada durante 3 anos consecutivos, que não tenha entrado no 
mercado dos EM, deve ser considerada caducada, salvo se razões de saúde pública o justificarem. 
Comercialização efetiva: disponibilização de medicamentos em locais de dispensa ao público, em 
quantidade suficiente para abastecer o mercado nacional durante um período contínuo não inferior 
a um ano. 
Exceções: razões não imputáveis ao titular AIM ou “motivo justificado” (exemplo: falta de alumínio 
no mercado para fazer os blisters). 
21 
 
Submissão AIM 
Toda a documentação relativa a pedidos de AIM deverá ser entregue em formato eletrónico (CD-
Rom) e em ficheiros PDF, RTF, DOC ou EXEL. O formato da documentação de suporte ao pedido será 
apresentado sempre no formato CTD e em suporte eletrónico, de acordo com as instruções próprias. 
Casos particulares 
1. AUE: Autorização de utilização especial 
A utilização Especial de Medicamentos reveste-se de caráter excecional e carece de autorização 
prévia a conceder pelo Instituto Nacional de Farmácia e do Medicamento (INFARMED). Exemplo: 
rapariga da fibrose quística. 
São considerados imprescindíveis, mediante justificação clínica, ao tratamento ou ao diagnóstico 
de determinadas patologias. Destinam-se exclusivamente à investigação e ensaios clínicos. Só pode 
ser concedida a instituições de Saúde com autorização de aquisição direta de medicamentos. 
2. Medicamentos órfãos 
São medicamentos que se destinam ao diagnóstico, prevenção ou tratamento de uma patologia 
(lifetreatning ou debilitante crónica) que afeta até 5 por 10000 pessoas. Possui uma exclusividade de 
mercado de 10 anos. Têm apoio da EMEA na elaboração de protocolos/ensaios e isenção do 
pagamento de taxas. 
3. Medicamentos para ensaios clínicos ou Medicamentos Experimentais 
a. Conceitos 
O medicamento experimental é uma forma farmacêutica de uma substância ativa ou placebo, 
testada ou utilizada como referência num ensaio clínico. 
i. Medicamentos com AIM 
 Utilizados ou preparados, de modo diverso da forma autorizada. 
 Utilizados para uma indicação não autorizada. 
 Destinados a obter mais informações sobre a forma autorizada. 
ii. Medicamento comparador – Medicamento já autorizado ou placebo, que sirva de comparador 
para efeitos (clínicos, toxicológicos) que se queiram provar. 
22 
 
iii. Placebo – Placebo para ensaios cegos. 
iv. Medicação suporte – Medicamentos imprescindíveis aos elementos do grupo. 
 
b. Realização de Ensaios Clínicos 
A realização de ensaios clínicos em Portugal carece de autorização prévia do CD do INFARMED e é 
obrigatoriamente precedida de parecer favorável da CEIC. A autorização concedida pelo INFARMED e 
pela CEIC para a realização de um EC é apenas válida para realização desse ensaio em Portugal. 
c. Documentação – Procedimentos 
1) DME completo 
O promotor deve submeter ao INFARMED um DME completo, sempre que não tenha submetido 
previamente qualquer informação sobre a substância química ou biológica em causa e sempre que 
não lhe seja possível fazer referência cruzada à informação submetida por outro promotor, 
relativamente à mesma substância. 
2) DME simplificado 
É possível submeter um DME simplificado quando a informação relativa ao ME tiver sido avaliada 
previamente em qualquer dos seguintes contextos: 
 AIM concedida num qualquer EM.  Pedido de AEC ao INFARMED com o mesmo 
ME. 
3) DME – Qualidade 
Organização – realizada pela CTD. Libertação de lotes – de acordo com o Anexo 13 às BPF relativo 
ao fabrico de ME. Através da verificação que o fabrico se efetuou em cumprimento com as BPF ou 
normas pelo menos equivalentes. 
Quem pode ser a pessoa qualificada? 
No caso do fabrico ou importação de países terceiros, será um licenciado em Ciências 
Farmacêuticas com título de especialista em Indústria Farmacêutica. Responsável pelo Certificado de 
Libertação dos Lotes (“Qualified Person”). No caso do controlo de qualidade de ME, será um licenciado 
em Ciências Farmacêuticas, com experiência em controlo de qualidade. Responsável pela emissão de 
Certificados de Análise dos Lotes. 
23 
 
d. GMP aplicadas a ME 
Os medicamentos experimentais são medicamentos, e, por isso, devem ser produzidos de acordo 
com as GMP. Razões pelas quais é mais complexo trabalho com ME’s: 
 Ausência de rotinas fixas; 
 Variedade design dos EC e embalagem 
primária; 
 Necessidade de aleatorização e blinders; 
 Risco aumentado de contaminação 
cruzada; 
 Desconhecimento exato da potência e 
toxicidade; 
 Falta de validação completa do processo. 
Relativamente às especificidades: 
ϟ Produção – Problemas semelhantes a outros produtos, com particularidades: 
o Falta de experiência prévia (um problema?); 
o Validação de esterilização (scale-up); 
o Acondicionamento primário (unbliding!). 
ϟ Caso particular dos comparadores – Produtos modificados: 
o Comparação de estabilidade, dissolução, BD/BE; 
o Prazo de validade pode já não ser aplicável; 
o Estabilidade in us.
Documentação de registo de medicamentos 
International Conference on Harmonization 
Objetivos da harmonização 
 Eliminação de atrasos inúteis no desenvolvimento dos medicamentos. 
 Eliminação da duplicação de estudos para permitir uma utilização mais económica e mais 
ética dos recursos humanos, animais e materiais. 
 Disponibilizar mais rapidamente os medicamentos para os doentes. 
Consequências da harmonização 
Um único dossier redigido numa única língua e formatação única – COMMON TECHNICAL 
DOCUMENT (CTD), ou seja, é uma documentação que vai ser igual para qualquer país aquando 
submissão de pedidos de AIM. 
24 
 
Uma avaliação que é (tende a ser) reconhecida entre os EM, e uma informação harmonizada em 
todos os tipos de registo. 
Organização da documentação 
A documentação vem, normalmente, dividida em 5 módulos:• Módulo 1 (Administrativos); 
• Módulo 2 (Resumos); 
• Módulo 3 (Qualidade); 
• Módulo 4 (Rel. não clínicos); 
• Módulo 5 (Estudos clínicos). 
 
Esta organização facilita muito a vida para as empresas que estão a construir o dossiê, mas também 
para quem o avalia. Cada módulo é depois dividido em várias secções que tornam fácil a procura de 
informação. 
Alguns pedidos de AIM podem não ter o módulo 5 e/ou o módulo 4 (ex: medicamentos a base de 
plantas, biossimilares…). 
Todos têm, obrigatoriamente, o módulo 1, módulo e o módulo 3 (este é o mais “farmacêutico”). 
Módulo 1 – informações administrativas 
1. Índice geral (módulo 1 ao módulo 5). 
2. Formulário do pedido. 
3. Resumo das características do 
medicamento (RCM) Rotulagem e FI. 
4. Informação dos peritos. 
5. Requisitos adicionais. 
6. Avaliação risco ambiental. 
7. Exclusividade (órfãos). 
Anexos.
O módulo 1 divide-se em várias secções e é também constituído por anexos. 
Módulo 1. Seção 1.2 : Formulário 
Neste módulo podemos encontrar informação sobre: 
 Tipo de procedimento: centralizado, DCP, MRP, Nacional; 
 Tipo de pedido: completo, abreviado (especificar); 
 Referência: MR, medicamento usado nos estudos BE: 
o O medicamento de referência pode não ser o mesmo que foi usado nos estudos de 
BE. 
25 
 
 Fabricantes: fabricante(s) granel, libertador de lote, acondicionamento primário e 
secundário, controlo de lotes, fabricante(s) API e intermédios/SM: 
o Normalmente, esta cadeia de fabrico pode envolver muitas empresas uma vez que 
podemos ter empresas para cada uma das etapas. 
 Tipo de produto: API, forma farmacêutica, dosagem, via de administração, embalagens 
propostas - primária(s), nº unidade. 
 Fluxograma: outros pedidos – aprovados, recusados, fora da EU. 
 
Módulo 1. Seção 1.3. – Textos 
Neste módulo encontramos: 
 RCM – normalmente em língua 
nacional (PN) ou inglês (DCP); 
 Folheto Informativo – proposta de texto 
a inscrever no FI; 
 Rótulos – “Mock-ups” das embalagens: 
o As embalagens secundárias vão depender do país no qual o medicamento é 
comercializado uma vez que diferentes países têm exigências diferentes. 
o Avalia-se muitas vezes as cores das embalagens. 
 Gravações – alumínio, ampolas: 
o As gravações que estão por trás do alumínio podem conter erros major. 
o Nos blisters com picotados, cada alvéolo deve conter, pelo menos, o nome e a dosagem 
do fármaco. 
Módulo 1. Seção 1.4. – Peritos 
 Identificação dos peritos (CV). 
 Relação contratual. 
Uma empresa é obrigada a ter um perito externo que avalie a sua documentação. 
Módulo 1. Seção 1.2. – Anexos 
É subdivida em várias seções: 
1.5. Specific requirements for Different Types of Applications: 
✓ No caso de estarmos a submeter um medicamento genérico é nesta seção que se deve deixar 
claro que a patente do medicamento de referência já acabou. 
26 
 
1.7. Information relating to Orphan Market Exclusivity: 
✓ Nos termos do artigo 8.º do Regulamento (CE) n.º 141/2000 e do artigo 3.º do Regulamento 
(CE) n.º 847/2000 da Comissão, sempre que um medicamento órfão tenha sido autorizado 
para a condição que abrange a indicação terapêutica proposta requerida, e um período de a 
23 exclusividade de mercado está em vigor, uma possível semelhança* deve ser discutida com 
o(s) medicamento(s) órfão(s) autorizado(s). 
✓ Isto significa que um genérico de um medicamento aprovado com uma indicação órfã não 
pode reclamar essa indicação órfã enquanto não terminar o período da patente. Nessa altura, 
a empresa deve demonstrar que a molécula que está a submeter não tem nenhuma indicação 
órfã que já tenha sido aprovada. Isto é feito através de uma avaliação de não similaridade, ou 
seja, é necessário mostrar que a molécula não é igual no mecanismo de ação, na indicação 
terapêutica ou na estrutura química. 
Anexos 
 Comprovativo do pagamento da taxa; 
 Carta de consentimento informado do 
Titular de Autorização de Introdução no 
Mercado do medicamento autorizado; 
 Prova de que o requerente está sedeado no 
EEE; 
 Certificação GMP para cada um dos locais 
envolvidos; 
 Autorização de fabrico requerida (EU, MRA): 
o Todas as empresas na cadeia de fabrico necessitam de autorização de fabrico ou então uma 
certificação GMP. 
o MRA – são acordos comerciais que visam facilitar o acesso ao mercado e incentivar uma 
maior harmonização internacional dos padrões de conformidade, protegendo a segurança 
do consumidor. Beneficiam as autoridades reguladoras pois reduz a duplicação das 
inspeções em cada território, permitindo maior foco em locais que podem ter um maior 
risco. 
 Fluxograma indicando todos os locais envolvidos no processo de fabrico e controlo do 
medicamento e da substância ativa; 
 Carta(s) de acesso ao(s) Active Substance Master File(s) ou cópia do(s) Certificado(s) de 
Conformidade da Farmacopeia Europeia: 
o A SA vem de um ou vários fabricantes. No entanto, esse fabricante não vende essa 
substância ativa apenas a uma empresa. Ao comprar a SA a esse fabricante este tem de 
27 
 
garantir que aquilo que está a vender é de qualidade. Isso é feito através de um dossiê 
técnico que contem toda a informação, exceto a confidencial, da SA (é dada a parte aberta). 
o A parte fechada do dossiê (informação confidencial) é entregue à autoridade regulamentar 
do país em causa. 
o No entanto, a empresa tem de ter uma confirmação de que o fabricante entregou 
realmente essa documentação, pelo que necessita de receber uma cópia da carta de acesso 
que deu à autoridade regulamentar. 
 Cópia de declaração escrita do fabricante da substância ativa comprometendo-se a informar o 
requerente no caso de alteração do processo de fabrico ou das especificações, de acordo com o 
Anexo I da Diretiva 2001/83/CE. 
Módulo 2 – Resumos 
1. Índice do CTD (módulos 2-5); 
2. Introdução; 
3. Sumário geral de qualidade (módulo 3); 
4. Avaliação crítica pré-clínica; 
5. Avaliação crítica clínica; 
6. Sumário pré-clínico; 
7. Sumário clínico. 
Módulo 3 – Qualidade 
O módulo 3 pode ser dividido em 4 grandes blocos: 
 S: substância(s) ativa(s); 
 P: produto acabado; 
 R: informação regional; 
 A: anexos. 
 
 
 
Cada módulo divide-se em várias seções. Assim, 
garante-se que a informação fica organizada e que se 
torna mais simples realizar a avaliação da 
documentação. 
 
28 
 
Substância ativa – Aspetos gerais 
 Classificação (regulamentar) das substâncias ativas 
i. Novas substâncias ativas: 
 As exigências para substâncias ativas novas constam da NfG Chesmistry of the active 
substance; 
 A informação relativa a estas substâncias pode ser facultada como parte da 
documentação da AIM ou usando um ASMF. 
ii. SA existentes não incluídas na FE ou FEM: 
 Muito comum com as SA com menos de 10 anos pois é o tempo que demoram a chegar 
à farmacopeia europeia; 
 As exigências são iguais às descritas para SA novas; 
 Particularidades: 
 Informação relativa à prova de estrutura pode ser omitida; 
 Conduzir ensaio de identificação por comparação a padrão de referência; 
 Identificação de polimorfos baseado numa patente pública. 
iii. SA existentes incluídas na FE ou FEM: 
 Possuem monografia na FE ou FEM; 
 Conformar com as exigências da monografia. 
 Uso de especificações farmacopeias: 
 A monografia pode não ser suficiente 
 Métodos analíticos farmacopeicos: 
 Métodos podem ter de ser validados. Adoção “obrigatória” da monografia FE 
sempre que exista. 
 Classificação consoante a origem 
i. Inorgânicas 
 Deve ser demonstrado se o fabricante usa um processo que possa levar à presença de 
impurezas não adequadamente controladas na monografia. 
Neste caso devem ser anexados testes suplementares para a sua deteção e 
quantificação. 
Exemplos: cloreto de sódio, sais de alumínio, etc. 
29 
 
ii. Vegetais ou preparações vegetais 
 Demonstrar que o fabricante utiliza um processo de cultivo que não leva ao 
aparecimentode impurezas não consideradas na monografia (resíduos de pesticidas, 
fumigantes). 
 Nestas situações devem-se incluir metodologias analíticas (validadas) que permitam a 
deteção e quantificação destes resíduos 
iii. Orgânicas (extraídas de matéria animal ou humana) 
 Informação detalhada sobre a recolha, tratamento e conservação do material biológico. 
 Incluir metodologias para assegurar a ausência de microrganismos patogénicos. 
 Dados de estabilidade a incluir de acordo com as exigências de um ASMF. 
iv. Orgânicas (sintetizadas ou extraídas) 
 Poderão ocorrer impurezas não devidamente descritas na monografia, uma vez que se 
relacionam com o processo de síntese de um dado fabricante. 
 Em todos os casos deve ser comprovada a adequação das especificações com as 
descritas na Farmacopeia. 
 
 Como comprovar a qualidade? 
Existem várias maneiras de comprovar a qualidade: ASMF, COS, Monografia Farmacopeica/interna 
e dados do fabricante. 
 ASMF (Active Substance Master File) 
A informação deve ser fornecida de acordo com a NfG European Drug Master File/ASMF 
procedures, isto é, respeitando os módulos 3.2.S do CTD. 
Os fabricantes de API que usem ASMF devem, pois, respeitar a organização CTD. 
A documentação da substância ativa tem duas vertentes. Contem uma parte fechada, mas 
também uma parte aberta. Pode-se impor aqui algumas especificações do produto. 
 Exemplo: Para mim o meu paracetamol tem de vir com um grau de pureza muito elevado 
pois mais tarde vou utilizar isto em injetáveis. Como se trata de um medicamento de baixa 
dosagem tem de ter um tamanho de partícula adequado. Assim, o fabricante do produto 
acabado vai criar também um módulo 3.2.S com características próprias do API que se vai 
utilizar. 
30 
 
Parte do Requerente (Parte aberta ou AP – Applicant’s Part) 
 Inclui todas as seções: informações gerais, fabrico (apenas 3.2.S.2.1 e parte de 3.2.S.2.2), 
caracterização, controlo de qualidade, padrões de referência, acondicionamento e 
estabilidade. 
 O QOS discute a informação. 
Parte do fabricante (Parte Fechada ou RP – Restricted Part) 
 Descrição detalhada do processo de 
fabrico. 
 CQ durante o fabrico. 
 Validação do processo. 
 QOS separado avalia a informação 
constante da parte restrita. 
Módulo 3.2.S – Fabricante API (de 3.2.S.1 a 3.2.S.7) 
 Aberto ou “OP” ou “AP”: 3.2.S.1; 3.2.S.2.1; 3.2.S.3; 3.2.S.4; 3.2.S.5; 3.2.S.6 e 3.2.S.7 – A parte 
aberta inclui todas as secções. 
 Fechada ou “CP” ou “RP”: 3.2.S.2.2; 3.2.S.2.3; 3.2.S.2.4; 3.2.S.2.5 e 3.2.S.2.6 – A parte fechada 
está relacionada com a síntese química/fabrico. 
Módulo 3.2.S – Fabricante de produto acabado 
 
 
 
Secção 3.2. – Documentação 
3.2.S Substância ativa 
☆ 3.2.S.1 Informação geral 
Módulo a incluir mesmo que exista COS. 
Ɣ 3.2.S.1.1. Nomenclatura 
Ƞ Nome internacional recomendado, código interno (código quando a substância ainda 
estava em fase experimental ), outras designações, nº CAS. 
Ɣ 3.2.S.1.2. Estrutura 
Ƞ Fórmula molecular, peso molecular relativo e fórmula de estrutura (indicação sais/ésteres 
se for o caso). 
31 
 
Ɣ 3.2.S.1.3. Propriedades gerais 
Ƞ Solubilidade – este ensaio deve ser sempre feito a nível aquoso e outros meios. É 
importante para se obter o perfil de solubilidade. 
Ƞ Higroscopicidade – se a higroscopicidade for maior então mais tarde na fase de fabrico 
temos de escolher salas adequadas ao nível de humidade. 
Ƞ Polimorfismo – é necessário avaliar os polimorfos pois uns podem ser tóxicos e aí têm de 
estar em quantidades vestigiais para serem tratadas como impurezas. O polimorfo pode 
“vir” do método de fabrico. 
Ƞ Outras: pH, pKa, ponto de fusão, potencial isomerismo. 
 
☆ 3.2.S.2. Fabrico 
A parte S2 inclui as informações dos fabricantes até ao desenvolvimento do processo de síntese: 
Ɣ 3.2.S.2.1.Fabricante(s); 
Ɣ 3.2.S.2.2.Descrição da síntese e controlo 
intermédios; 
Ɣ 3.2.S.2.3.Controlo de reagentes; 
Ɣ 3.2.S.2.4.Controlo de passos críticos; 
Ɣ 3.2.S.2.5.Validação do processo; 
Ɣ 3.2.S.2.6.Desenvolvimento do processo 
de síntese. 
Na descrição da síntese temos 2 documentos: 1 para quem está a comprar a SA (contem 
informação do género A+B = C) e outro para a autoridade regulamentar com mais dados (ex: A+B nas 
condições Y = C). 
 Parte aberta: 3.2.S.2.1 Fabricante(s); 3.2.S.2.2. Descrição da síntese e controlo intermédios. 
 Parte fechada: É feita uma descrição detalhada da síntese, controlo de reagentes, controlo de 
passos críticos, validação do processo, desenvolvimento do processo de síntese. 
 
Ɣ 3.2.S.2.1 Fabricante(s) 
Deve(m) ser indicado(s) o(s) fabricante(s). Nesta parte é necessário fazer: 
 Indicação precisa do local de fabrico, endereço do responsável pelo fabrico, identificação dos locais لا
onde ocorram os passos de síntese. 
 ,Indicar os locais responsáveis por fases específicas (starting materials, micronização, esterilização لا
etc): 
32 
 
Ƞ Se a substância for obrigatoriamente estéril, para poder ser usado no produto acabado, 
tem de vir obrigatoriamente estéril. 
Assim, o fabricante tem de indicar quais são os locais em que é feita a esterilização. 
 
Ɣ 3.2.S.2.2. Descrição da síntese e controlo intermédios 
Em S.2.2. vamos encontrar 2 partes: uma aberta e outra fechada. 
 A parte aberta descreve a síntese como A+B=C, C+D=CD. 
 A parte fechada, que é enviada para a agência, recebe outra informação. A informação é mais 
completa e, por isso, recebe informação do género: o reagente A com as características a, reagindo 
sob as condições xx e nas quantidades yy com B pode dar AB, sendo que AB tem um rendimento 
de fase na ordem dos 80%. Esta informação é muito mais pormenorizada que a informação dada 
na parte aberta, mas mesmo assim continua a haver algum segredo. 
Assim, nesta parte é necessário: 
 Apresentar o fluxograma de síntese, narrativa detalhada de cada uma das fases, resultados de لا
análise de lotes de fabrico, reprocessamentos, purificação. 
 .Indicar a escala de produção e rendimento de fases لا
 .Descrever e justificar quaisquer processos de síntese alternativos (parciais ou totais) لا
 
Ɣ 3.2.S.2.3. Controlo de materiais 
A seção 2.3. é uma seção na qual é feito o controlo dos materiais que entram na síntese, e é preciso 
distinguir os grandes tipos de materiais pois eles têm pesos e importância diferentes. Assim, por 
ordem decrescente temos: 
1. Starting materials. 
2. Outros materiais (caso dos intermediários). 
3. Solventes e auxiliares de processo. 
Starting materials 
Parte totalmente fechada. Em termos regulamentares o que é um “starting material” e porque é 
tão importante? Qual a razão de tanta confusão que se gera na avaliação e submissão de dossiês? Um 
starting material é um componente estrutural complexo que faz parte da estrutura final da substância 
33 
 
ativa. A razão pela qual se coloca tanto enfase nesta definição advém do facto de já termos visto 
anteriormente que podemos fazer uma síntese com “pedaços” vindos de vários lados, assim, quando 
dizemos que na incluímos na síntese um starting material isso significa que a partir da utilização dele 
temos de respeitar GMP. Isto tem uma enorme relevância pois não podemos comprar “bocado de 
moléculas” a qualquer lado. Não podemos ter um fornecedor qualquer a entregar “bocados de 
molécula” pois na obtenção do starting material, sendo uma molécula complexa que faz parte da 
estrutura da molécula de API final, temos de garantir que esse material vem com um nível de exigência 
de produção muito elevado e que é trabalhado sobre o ambiente de GMP. 
Ao garantir que quem produziu o starting material fê-lo cumprindo as GMP podemos então ficar 
mais descansados e assim dizer “estas partes estruturais da molécula que eu vou comprar ao 
fabricante A e B e que depois vão justar foram feitas de acordo com aquilo que são os princípios 
básicos da produção em ambiente farmacêutico”. 
Embora não haja uma definição correta de startingmaterial podemos considerar que: Deve ser uma 
substância com propriedades químicas estruturalmente 
definidas e que entram como parte significa estrutural da 
substância ativa. 
 
Intermediários 
Os intermediários formam-se durante a síntese, e são estruturas que nos ajudam a avaliar e 
controlar o teor/perfil de impurezas. 
Avaliar as impurezas ao longo do processo é extremamente importante para garantir que no final 
obtemos o teor de impurezas mais baixo possível. 
 
Solventes e auxiliares do processo 
Os solventes orgânicos correspondem a todos os solventes. Um exemplo de um auxiliar de 
processo é o carvão atividade ou catalisadores. 
Para estes solventes devem ser identificados os fornecedores e as especificações. 
O problema surge exatamente aqui, 
pois o ser significante, ou não, varia 
consoante a visão de cada um. 
34 
 
Casos particulares: 
 Starting material é uma API definida (que pode ter COS): 
 Exemplo: Obtenção da desloratadina a partir da loratadina → neste caso o starting 
material é a loratadina que já tem AIM ou já está presente no mercado e, por isso, é 
uma situação diferente. 
 Starting material é fabricado pelo próprio fabricante de API O problema surge exatamente 
aqui pois o ser significante ou não varia consoante a visão de cada um: 
 Quando o próprio starting material é fabricado pelo fabricante de API (raro) o 
próprio fabricante do API é o responsável pelo fabrico do starting material. 
 Possível SM para uma API/diferentes fabricantes. 
 Um só fabricante/várias vias de síntese. 
 
Ɣ 3.2.S.2.4 Controlo de passos críticos 
Nesta seção é feito: 
 Identificação e justificação dos parâmetros considerados críticos, especificações propostas para لا
avaliação em processo, especificações dos intermédios e testes gerais. 
 ,Relatório de análise de lotes em desenvolvimento (impurezas: orgânicas, inorgânicas, solventes لا
genotóxicas, elementares). 
É uma parte mais restrita. Os passos críticos não são os mesmos para todos os produtos. 
 A temperatura numa mistura pode ou não ser crítica. A temperatura a que é feita a mistura pode لا
ser crítica se a SA for sensível a mais de 30⁰C. No entanto, para uma SA que não tem problema se 
a temperatura for de 60⁰C então esse passo já não é considerado crítico. 
 A micronização pode ser crítica nos casos em que o aumento da área de superfície resulta em لا
problemas de oxidações que não existiram se o produto não fosse micronizado. 
Outros exemplos de passos críticos: 
 .Formação ou purga (eliminação) de impurezas chave لا
 .Inclusão de elementos estruturais (grupos funcionais críticos) لا
 .Passos que exigem controlo estrito de parâmetros de processo (temp, pH…) لا
 :Inclusão de estruturas genotóxicas لا
35 
 
Ƞ O metanol e etanol formam facilmente metóxidos e etóxidos que são estruturas 
complexas em termos de genotoxicidade. No entanto, são necessários para a síntese, 
motivo pelo qual devem depois ser removidos 
 .Reações químicas complexas لا
 :Purificação final لا
Ƞ É uma fase crítica para obter a SA pura e é uma fase fundamental no controlo de 
qualidade da SA Nesta fase é também necessário definir as especificações. 
 
Ɣ 3.2.S.2.5 Validação de processos (de síntese) 
Os passos críticos necessitam de ser definidos e validados. É necessário incluir os limites de 
validação na descrição do processo. No caso de SA estéreis é necessário incluir a validação da 
esterilização e do processo estéril. 
Ɣ 3.2.S.2.6 Desenvolvimento do processo de fabrico 
Apresentar a descrição e a discussão das alterações significativas ao processo durante o 
desenvolvimento desde os estudos não clínicos até à produção. Prova de “conceito” entre lotes 
laboratoriais/piloto-industriais. Em medicamentos experimentais é muito comum. Muitas vezes estes 
até são as partes mais robustas do dossiê. Quando não foi feito nada coloca-se NA (not aplicate). 
☆ 3.2.S.3 Caracterização 
Ɣ 3.2.S.3.1. Elucidação da estrutura e outras características 
Procede-se à evidência da estrutura química através de resultados como a identificação espectral 
(IV, UV, 1H NMR, 13C NMR, massa), XRD, TGA, análise elementar. 
Ɣ 3.2.S.3.2. Impurezas 
Nunca conseguimos obter uma SA que não contenha impurezas. Tendo por base isto o que temos 
de fazer é limitá-las. 
Assim, nesta temos parte de fazer: 
 Identificação das potenciais impurezas de لا
síntese, confirmação estrutural e espectral 
das mesmas, fase de síntese onde se 
utilizaram e limites admitidos. 
 Demonstração de eliminação ou, se لا
presentes, propor limites. 
A SA tem impurezas que são da própria substância, independentemente do método de fabrico. 
Existem também impurezas que aparecem ao longo do processo de síntese que é usado por cada 
fabricante. No final de uma síntese é impossível ter uma SA isenta de impurezas, ou seja, 100% puro. 
É a partir deste pressuposto que se pensa em quais são as fases em que as impurezas se formam, 
como é que as podemos eliminar e no caso de não ser possível é então necessário definir os limites 
de aceitação. Este é um motivo pela qual muitas das SA que já estão em fase final de desenvolvimento 
não conseguem passar para a fase dos ensaios clínicos. 
É necessário também fazer uma demonstração da eliminação ou se não se conseguir eliminar é 
necessário demonstrar que se tentou, mas não se conseguiu. 
Classificação de impurezas (Guidelines ICH) 
 :Impurezas orgânicas (processo e substâncias relacionadas) لا
Ƞ Matérias-primas (starting materials); 
Ƞ Produtos relacionados (by-products); 
Ƞ Produtos intermédios; 
Ƞ Produtos de degradação. 
 :Impurezas inorgânicas لا
Ƞ Reagentes e catalisadores; 
Ƞ Metais pesados; 
Ƞ Sais inorgânicos; 
Ƞ Outros materiais (auxiliares de filtração e carvão ativado). 
 .Solventes residuais لا
 .Impurezas genotóxicas لا
 Impurezas elementares لا
Caracterização de impurezas orgânicas 
£ Impurezas de teor igual ou acima do limite de identificação devem ser identificadas. 
£ Quando a impureza não pode ser caracterizada, descrevem-se os estudos realizados e os 
resultados obtidos. 
£ Abaixo dos limites de identificação não é necessário caracterizar, mas devem ser 
desenvolvidos métodos analíticos para as impurezas potentes capazes de produzir efeitos 
farmacológicos ou toxicológicos. 
37 
 
£ Apresentar justificação para a inclusão ou exclusão de impurezas nas especificações (caso 
particular de evidência de eliminação). 
£ As especificações devem incluir impurezas específicas conhecidas e impurezas específicas não 
conhecidas acima do limite de identificação e impurezas totais. 
£ Para as substâncias ativas farmacopeicas pode ser mencionado que o perfil é compatível ao 
das substâncias existentes no mercado (obriga a comparação de “perfil de impurezas”). 
£ Impurezas que sejam metabolitos significativos não necessitam de qualificação. 
A maior parte das matérias-primas que utilizamos são sintéticas e, por isso, as impurezas orgânicas 
são as que mais aparecem. Podem resultar do processo de síntese ou estarem relacionadas com a 
própria SA. 
As impurezas orgânicas são, normalmente, o somatório das 4 origens referidas acima e é 
necessário “olhar para trás” e pensar onde é que se pode atuar de forma a no final obter uma SA com 
o melhor perfil de impurezas possível. 
Existem 3 níveis para falar de impurezas orgânicas: 
ƴ Identificar uma impureza; 
ƴ Caracterizar uma impureza; 
ƴ Qualificar. 
O primeiro nível consiste em identificar uma impureza. A identificação da impureza pode não ser 
necessariamente a sua estrutura química, mas sim algo como “aparece um pico de HPLC aos 3:30”. 
Neste caso, estamos a identificar uma impureza que aparece sempre aos 3:30, mas não temos a 
estrutura dela, chamamos-lhe impureza identificada RTT 3:30 min. 
O segundo nível corresponde à caracterização da uma impureza. Nem sempre é possível 
caracterizar a impureza porque não a conhecemos e não podemos isolar. Quando é possível isolar a 
impurezapodemos fazer uma caracterização estrutural. 
Em primeiro lugar é necessário identificar a impureza, podendo dar-lhe um nome ou então tem 
RRT ou RF. De seguida, caracteriza-se estruturalmente a impureza. Quando conseguimos caracterizar 
a impureza, são aceitáveis valores até 0,10% (não inclusive), mas quando não é possível caracterizá-
la então o seu teor deve ser inferior a 0,05%. 
38 
 
Percebe-se assim que se tivermos uma percentagem de 0,11% de uma impureza então não passa 
uma vez que de seguida seria necessário qualificar. Esta qualificação é importante quando embora a 
impureza está acima de 0,10% como não apresenta toxicidade o limite de aceitação pode ser maior. 
Impureza especificada: impureza que é referida nas especificações. A tabela das especificações é 
um parâmetro, é um limite e um método analítico. É possível que existam 33 impurezas, mas só sejam 
colocadas 4 nas especificações. Isto acontece, pois, só essas 4 é que são especificadas. As restantes 
não são colocadas pois sabemos que, em nenhuma dessas circunstâncias, essas impurezas se 
transformam em produtos de degradação e, por isso, nunca aumenta, ou seja, só se coloca na tabela 
das especificações as impurezas que podem aumentar. 
Para além de definir um limite máximo de uma dada impureza é necessário definir um valor total 
de impurezas. 
Métodos analíticos para identificação de impurezas orgânicas: 
 Descrição dos métodos com indicação dos LOD e LOQ de cada impureza. 
 Incluir cópias dos cromatogramas relevantes. 
 O QOS deve justificar os limites das especificações, baseado nos resultados dos estudos de 
toxicologia, e os métodos de controlo em rotina. 
Caracterização de impurezas inorgânicas 
ʓ Deteção e quantificação de acordo com monografias farmacopeias: 
¤ Através de técnicas como cinzas sulfúricas, metais pesados. 
ʓ Critérios de aceitação baseados nos padrões farmacopeicos ou em dados de segurança. 
ʓ Guideline de “Elemental impurities”: 
¤ Refere que os elementos não são todos iguais. 
¤ Há 4 grupos: Aa, Ab, 2 e 3. 
¤ Grupo Aa: elementos mais tóxicos (chumbo, crómio): é necessário demonstrar que estes 
elementos não estão presentes em determinadas quantidades, que foram previamente 
determinadas. 
¤ Grupo Ab: podem estar em limites superiores. 
¤ Grupo 2: não têm grande problema pois muitas vezes até aparecem na água e alimentos 
(ex: cloro e fluor). 
39 
 
Caracterização de solventes residuais 
§ Tentar remover o mais que possível. 
§ Guideline ICH recomenda níveis de aceitação para os solventes residuais das substâncias 
ativas, se não for possível removê-los. 
§ Carryover de solventes. 
É impossível fazer uma reação química sem utilizar solventes. No final, uma SA tem sempre 
solventes residuais, mesmo que tenham sido usados na primeira etapa de síntese e, por isso, é 
necessário olhar para o carryover de solventes, ou seja, para qual o solvente que foi usado nessas 
fases. Idealmente, ao longo do processo esse solvente teria sido removido, mas na verdade sabemos 
que não é removido 100% desse solvente. Assim, como forma de controlo é necessário seguir as 
guidelines que estabelecem os níveis em que o solvente pode estar presente e os níveis de 
perigosidade. 
Classes de solventes 
¥ Classe 1 
Conhecida ação carcinogénica, suspeita fundamentada de carcinogenicidade humana, 
contaminantes ambientais. Deve evitar-se. 
Particularidades: 
 Uso como starting material (fases 
precoces). 
 By-product de uma reação (Reação 
de Grignard). 
 Contaminante de outros solventes. 
Demonstração de não contaminação: 
 “Fate” de impurezas. 
 Ensaio validade para teores abaixo de 
2 ppm. 
 Resultados em 6/3 lotes (valores < 
30% do teor admitido). 
Nessa guideline os solventes são classificados em várias classes. Aqueles que pertencem à classe 
1 são de evitar (é diferente de não utilizar). O benzeno é um exemplo de um solvente da classe 1 e o 
que a guideline refere é que quando este solvente tem de ser usado deve ser nas fases iniciais. 
Também pode acontecer ter de avaliar o benzeno sem nunca o ter de usar. Isto acontece, por exemplo, 
40 
 
quando é utilizado acetona ou tolueno uma vez que estes podem formar benzeno residual. Para a 
empresa demonstrar que não tem contaminação por algum solvente da classe 1 é necessário 
demonstrar como é que o solvente foi eliminado. Caso não seja possível eliminar temos então de 
garantir que no máximo existe 2 ppm de solvente (nível muito baixo). 
Caso use o benzeno ou algum contaminante do benzeno nas fases finais a empresa tem de fazer 
ensaios em todos os lotes e tem de demonstrar que não tem benzeno ou que esse se encontra a um 
nível inferior a 2 ppm. No entanto, poderá não ter de fazer em todos os lotes desde que, em 6 lotes 
pilotos em 3 indústrias se demonstre que os valores de 6 em 3 lotes estejam sempre 30% abaixo do 
valor admitido. Assim, se o valor admitido for de 100 ppm para aquele solvente, 30% são 30 ppm. 
Caso todos os lotes estejam abaixo dos 30% podemos solicitar o skipping test (teste que só é feito de 
x em x lotes). 
¥ Classe 2 
A maior parte dos solventes são deste tipo (ex: tolueno, acetato de etilo). São não genotóxicos, 
mas prováveis causadores de toxicidade irreversível (neurotoxicidade e teratogenicidade). 
Suspeição de outros significativos, mas reversíveis efeitos tóxicos. 
Particularidades: 
 Muito usados em síntese química.  Utilização precoce. 
 Contaminante de outros solventes: 
 Ex: solvente que é contaminante do etanol. 
Demonstração de não contaminação: 
 Controlo efetivo em “n” lotes: 
¤ É demonstrado em “n” lotes que os limites são respeitados. 
 Se usado na fase final obriga a controlo de rotina em todos os lotes: 
¤ Se forem usados na fase final (ex: cristalização com metanol) aí as empresas são 
obrigadas a demonstrar que não ficaram resíduos, ou os que ficaram são abaixo dos 
valores de aceitação. 
 Fase anteriores: teores < 10% do limite admissível: 
¤ Em fases anteriores, se o valor for 10% inferior ao limite admissível pode-se descartar 
a análise. 
41 
 
Fig.1 – estrutura base 
Os limites de aceitação são determinados em função das exposições diárias permitidas máximas, 
de modo que não tenham qualquer efeito teratogénico. Os testes consistem em avaliar até que ponto 
dado solvente é tóxico e, normalmente, faz-se um limite de 106 . Tendo em atenção isso determinam-
se valores máximos para estes solventes. 
¥ Classe 3 
Possuem baixa toxicidade e um PDE > 50 mg/dia. Ex: etanol, acetona, isopropanol (os mais 
conhecidos). 
Particularidades: 
 Não requerem métodos específicos de determinação (uso de LOD – perda por secagem, 
para quantificação, possível quantificação conjunta). 
Outras utilizações: 
 Como “auxiliary aid” no fabrico do produto acabado. Muitas vezes são utilizados como 
ajudantes no fabrico do produto acabado. 
Limite inferior a 5 ppm. 
Impurezas genotóxicas 
São compostos com capacidade para alterar o DNA numa extensão que podem levar ao 
aparecimento de tumores (ex: reagents methylsulphonic acid ou toluene sulphonic acid, álcoois de 
baixo PM). 
Há impurezas orgânicas, inorgânicas e solventes residuais que são genotóxicos. É uma 
preocupação cada vez mais constante determinar que numa SA final não há impurezas genotóxicas 
ou, se as tiver, têm de estar em limites muito baixinhos. 
É importante saber olhar para as sínteses dessas impurezas, para alertas estruturais e, portanto, 
podemos assim tentar evitar que a SA tenha impurezas genotóxicas. 
Nitrosaminas 
 Foram encontradas quantidades vestigiais de impurezas “nitrosamine”. 
 Podem surgir do processo de fabrico das API que envolve, por exemplo, 
nitratos e nitritos. 
42 
 
 As informações disponíveis indicam um alto risco de presença destas impurezas nas APIs e 
consequentemente no produto acabado. 
 As autoridades da UE em conjunto com as empresas, estão a rever a informação disponível 
e a tomar medidas específicaspara evitar a presença de nitrosaminas nos medicamentos. 
Em 2020 foi dado o alerta do aparecimento de nitrosaminas em algumas SA, particularmente, o 
losartan. Verificou-se que não era uma impureza do fabricante, mas sim da SA. No entanto, 
normalmente, o losartan é vendido no mercado em conjunto com o hidroclotiazida. 
Assim, todos estes produtos tiverem de ser avaliados para verificar se os valores das impurezas 
estavam abaixo do nível de aceitação. 
Hoje, é obrigatório que todas as substâncias que são submetidas para um medicamento 
demonstram a avaliação do risco de nitrosaminas. 
Etapa 1: Avaliação de risco de nitrosaminas 
É necessário demonstrar que há ausência de nitrosaminas ou que a sua presença está num valor 
muito baixo (0,2-0,3 ppm). 
Envio de listagem tabular de todos os lotes de produto acabado no mercado e de todos os lotes 
que aguardam libertação, da EU por país incluindo: 
 Número do lote do produto acabado e 
data de validade. 
 País de distribuição. 
 Stock atualmente estimado para cada 
país da UE/EEE. 
 Taxa de consumo para cada país da 
UE/EEE. 
 Número(s) de lote(s) API usado no 
fabrico de cada lote de PA. 
 Para cada API, informação sobre CEP, 
ASMF ou 3.2.S (número e versão). 
 Nome e endereço do fabricante da API 
usada para cada lote de PA. 
 Detalhes sobre a via de síntese usada 
para cada AIM. 
A termoplasgem dos blisters pode levar ao aparecimento de nitrosaminas e, por isso, este não é 
um problema apenas da SA. 
Assim, é também obrigatório analisar estes processos e tudo o que pode levar ao aparecimento 
de nitrosaminas. 
43 
 
Etapa 2: Relatórios de avaliação 
Para cada lote do produto acabado que aguarda libertação ou já está no mercado, o TAIM deve 
fornecer a seguinte documentação: 
 Resultados de testes de produtos acabados e APIs (em ppm ou ppb). 
 Dados do método analítico usado (por exemplo, LOD/LOQ). 
 Relatório de investigação, incluindo ações corretiva e preventivas. 
 Planos de submissão de alterações à SA e às especificações de libertação do produto acabado 
para incluir testes para “nitrosaminas”. 
 Planos para submissão de alterações ao processo de fabrico da API. 
Como surgem as impurezas? 
 
 
 
 
 
 
 
☆ 3.2.S.4 Controlo da substância ativa 
Ɣ 3.2.S.4.1.Especificações 
Ɣ 3.2.S.4.2.Métodos analíticos 
Ɣ 3.2.S.4.3.Validação de métodos analíticos 
Ɣ 3.2.S.4.4.Análise de lotes 
Ɣ 3.2.S.4.5.Justificação de especificações 
 
Ɣ 3.2.S.4.1. Especificações 
Indicar listagem de especificações propostas* (ou farmacopeias), relativas a descrição, 
solubilidade, identificação, perda por secagem, cinzas sulfúricas, metais pesados, substâncias 
relacionadas, solventes residuais, doseamento, tamanho da partícula, etc. 
*se existir COS, pode indicar referência à FE e controlos adicionais. 
44 
 
O que é uma especificação? É um parâmetro ou conjunto de parâmetros, com um limite de 
aceitabilidade e método analítico correspondente. 
Dependo do método utilizado a especificação pode ser mais ao menos “apertada”. Por exemplo, 
para doseamento, se o método por gravimetria provavelmente a especificação é mais aberta do que 
se for por HPLC. 
Há algumas nuances. Se a SA estiver definida na farmacopeia, a lista de especificações será a da 
farmacopeia europeia, mais as especificações próprias que se aplicam tendo em conta a via de síntese. 
Se a SA não estiver na farmacopeia quem realiza a tabela de especificações é o fabricante da SA. Mais 
adiante, o fabricante tem de fazer a justificação dessas especificações. 
A tabela de especiações deve ser datada e codificada. Isto é importante no caso de haver 
alterações posteriores das especificações, sendo necessário saber as consequências dessas alterações 
para o produto final. 
Testes universais para todas as SA: 
Ƞ Descrição: 
 Qualitativa (ex: sólido, líquido, coloração, etc); 
 Dizer só “pó branco” não é suficiente porque pó branco e pó esbranquiçado são coisas 
diferentes e neste caso há impacto da opinião subjetiva de quem está a fazer a 
avaliação. 
Ƞ Identificação: 
 Deve ser específico (ex IV); 
 Se não for (ex: colorímetro, gravimetria) deve-se usar uma série preferencial da 
farmacopeia europeia ou outra proposta pelo fabricante (são necessários mais testes). 
Ƞ Doseamento: 
 Deve ser específico e utilizável em estudos de estabilidade (“stability indicating”- 
significa que o método é adequado para dosear a substância quer ela esteja muito pura 
ou muito contaminada). 
Ƞ Impurezas (orgânicas, inorgânicas e solventes residuais): 
 Orgânicas, inorgânicas e solventes residuais; 
 Genotóxicas caso algum dos de cima tiver essa característica. 
 
45 
 
Outros testes devem ser considerados, caso a caso: 
Ƞ Propriedades físico-químicas (pH, ponto de fusão, etc): 
 pH, ponto de fusão; 
 Estas propriedades podem nem ser sempre mencionadas, depende da sua relevância 
para a substância que temos. 
Ƞ Tamanho da partícula: 
 Dependendo da forma farmacêutica final/solubilidade pode ser ou não importante 
indicar o tamanho da partícula (ex: se for muito solúvel, classe 1, o tamanho da 
partícula basicamente não tem impacto). 
Ƞ Índice de Carr: 
 Índice de compatibilidade dos pós. 
Ƞ Polimorfismo: 
 Pode afetar a estabilidade, biodisponibilidade; 
 Atualmente, é obrigatório determinar o polimorfismo da substância quando esta é 
recebida e após os estudos de estabilidade de forma ver se há alteração do 
polimorfismo durante o fabrico. 
Ƞ Teste de quiralidade se apenas for usado um enantiómero. 
Ƞ Teor de humidade: 
 Importante se a substância for higroscópio e degradável pela humidade. 
Ƞ Limites microbiológicos, esterilidade, endotoxinas: 
 Dependendo do uso final do produto; 
 Nem sempre se aplicam à SA; 
 É importante ter ideia sobre a pureza microbiológica (ausência de bactérias, fungos…) 
ou então demonstrar claramente que a substância é estéril. 
Nem sempre se justifica fazer todas estas menções, depende da substância que o fabricante está 
a produzir. 
Para além do que é mencionado na farmacopeia o fabricante pode mencionar outras 
características relacionados com o seu método de síntese e o próprio comprador da SA também pode 
exigir que o fabricante indica algumas características. Por exemplo, no caso da produção de uma 
pomada oftálmica é importante saber o tamanho da partícula e a solubilidade. 
46 
 
Ainda relativamente às especificações: 
 Substâncias farmacopeicas referenciadas na farmacopeia europeia devem cumprir a 
monografia. 
 Podem ser adicionados testes adicionais: 
£ Impurezas se a monografia não for adequada para as cobrir todas; 
£ Solventes residuais; 
£ Parâmetros físico-químicos que afetam a formulação e o desempenho (tamanho de 
partícula e solubilidade). 
£ 
Ɣ 3.2.S.4.2. Métodos analíticos 
Descrição dos métodos analíticos usados para avaliação de cada um dos parâmetros anteriores, 
que podem ser internos ou farmacopeicos. Devemos descrever os métodos analíticos se por acaso 
eles não tiverem completamente descritos na farmacopeia. Só vamos descrever um método se ele 
for específico para aquelas substâncias, não vale a pena estar a descrever um método de 
determinação do pH pois não depende da matriz, mas um ensaio 40 de doseamento já depende e, 
portanto, é necessário descrever os parâmetros analíticos de cada um, a não ser que sejam gerais ou 
que estejam descritos na farmacopeia. 
Ɣ 3.2.S.4.3. Validação dos métodos analíticos 
Os métodos farmacopeicos normalmente não requerem validação (não é preciso validar um 
método que está na farmacopeia desde que se demonstre “transferência analítica”). Habitualmente 
a validação reporta-se à deteção e quantificação de substâncias relacionadas e solventes, doseamento 
e outros ensaios específicos. Muitas vezes não é necessário validar os métodos analíticos que estão 
na farmacopeia, a não ser que não se tenha demonstrado transferência analítica para o nosso 
laboratório.Se conseguirmos demonstrar que o método que está na farmacopeia é adequado nas 
instalações da nossa empresa então não é necessário fazer uma validação. Também não é necessário 
fazer validação nos métodos triviais (ex: aspeto, validação do pH, cinzas sulfúricas…). 
Ɣ 3.2.S.4.4. Análise de lotes 
Deve incluir-se na documentação os resultados da análise de pelo menos 3 lotes de SA (poderá 
ser menos em alguns casos). O certificado típico apresenta o ensaio, resultados e especificações. Deve 
identificarse claramente o lote, data e local de fabrico, responsáveis. 
47 
 
Ɣ 3.2.S.4.5. Justificação das especificações 
Cada uma das especificações deve ser justificada quer no que respeita ao teste quer aos limites. 
Essa justificação pode ser geral (farmacopeica) ou específica de uma dada SA. 
Ƞ As especificações da farmacopeia são justificadas por isso mesmo. 
Ƞ As especificações que são muito particulares da SA devem ser mencionadas. 
Exemplo: se dissermos assim “a impureza conhecida existe numa percentagem de 0,3% temos de 
justificar o porquê dos 0,3%”. As impurezas não dependem só da SA ou do produto acabado, 
dependem também da água, dos contentores, dos métodos de fabrico. 
☆ 3.2.S.6. Sistema recipiente-fecho 
Pode haver transferência de materiais do acondicionamento primário para a formulação. Assim, o 
material de acondicionamento deve ser mencionado sempre. O material secundário só deve ser 
justificado se for funcional, isto é, se tiver alguma função além do transporte (ex: proteger da luz, da 
humidade, conter sacos de sílica para diminuir a humidade). 
O acondicionamento primário deve estar de acordo com as Declarações de Conformidade 
(EU/FDA). Isto significa que o material de acondicionamento dá para o transporte de alimentos então 
dá também para os medicamentos. 
☆ 3.2.S.7. Estabilidade da SA 
Divide-se em 3 subgrupos: 
Ɣ 3.2.S.7.1.Sumário dos estudos e 
conclusão 
Ɣ 3.2.S.7.2.Protocolo e compromisso pós-
aprovação 
Ɣ 3.2.S.7.3.Resultados dos ensaios de 
estabilidade 
 
Ɣ 3.2.S.7.1. Sumário dos estudos e conclusão 
Indicar o nº (3) de lotes envolvidos nos estudos, data e local de fabrico, condições de conservação, 
tempos de armazenamento, condições especiais. 
É necessário mencionar os ensaios efetuados e limites de aceitabilidade. Perante as conclusões é 
proposto um período de reanálise e condições particulares de conservação. 
48 
 
Uma SA não tem prazos de validade. É referido um período de reanálise e não prazo de validade. 
Os estudos de estabilidade são necessários para saber este período de reanálise. O estudo de 
estabilidade também permite definir quais as condições particulares de conservação. 
Podem (e devem) incluir-se resultados obtidos após armazenagem em condições drásticas, para 
avaliação do comportamento da SA. Isto é, juntar a SA com soda caustica, água, luz… (o que estiver 
no protocolo). Isto permite saber as vias de degradação da SA e as potenciais impurezas que podem 
resultar destas condições drásticas. 
Pode haver casos em que não são feitos estudos de estabilidade. Isso obriga a que eles sejam feitos 
antes da utilização em cada lote. Isto acontece muito em medicamentos experimentais. 
Especificações 
As especificações da estabilidade devem refletir as especificações de libertação dos lotes, isto é, 
se a SA é sujeita a testes de reavaliação então as especificações devem ser sempre mantidas. 
As especificações a avaliar devem abranger as características que se alteram e que afetam a 
segurança e a qualidade (físicas, químicas, biológicas e microbiológicas). 
Condições de Stress 
Ŧ Ajuda a prever os produtos de degradação. 
Ŧ Realizados a elevadas temperaturas, hidrólise ácida/básica, oxidação, humidade. 
Ŧ Permite a seleção do método analítico mais adequado (Stability indicating). 
Ŧ Não é necessário testar em rotina os produtos de degradação específicos se for 
demonstrado que não se forma durante os estudos de estabilidade. 
Fotoestabilidade 
∆ Aplica-se a SA novas. 
∆ Pode ser necessário para as SA existentes, se não houver dados disponíveis. 
∆ Determinar se a substância é fotolábil. 
∆ 
Ɣ 3.2.S.7.2. Protocolo e compromisso pós-aprovação 
Indicação dos estudos a continuar, periodicidade e compromisso de submissão de resultados e de 
eventuais alterações. 
49 
 
Ɣ 3.2.S.7.3. Resultados dos ensaios de estabilidade 
Tabelas de resultados obtidos para cada um dos lotes, condições de armazenagem e material de 
embalagem usado. 
3.2.S Substância ativa – Applicant´s Part 
☆ 3.2.S.4. Controlo da substância ativa 
Ƞ 3.2.S.4.1. Especificações adicionais; 
Ƞ 3.2.S.4.2. Métodos analíticos; 
Ƞ 3.2.S.4.3. Validação dos métodos analíticos; 
Ƞ 3.2.S.4.4. Análise de lotes; 
Ƞ 3.2.S.4.5. Justificação das especificações. 
Ƞ 
☆ 3.2.S.5. Substâncias de referência ou materiais 
 Indicar padrão de referência para API. 
 Identificar padrões para produtos de degradação conhecidos. 
 Incluir certificados de análise. 
☆ 3.2.S.6. Sistema recipiente-fecho 
 Caso de “brokers”. 
 Utilização após subdivisão de contentores. 
☆ 3.2.S.7. Estabilidade da substância ativa 
 Caso de transferência de contentores. 
 Condições especiais de conservação. 
 Definição do período de reanálise para fabricante PA. 
Substância ativa - COS 
Apresentação de um COS válido: 
O fabricante pode submeter documentação à FE por forma a vir a obter um COS (Certificado of 
Suitability). 
Na documentação deve incluir-se cópia do COS que inclui os ensaios complementares, 
metodologias analíticas para estes e declaração assegurando que qualquer modificação na síntese 
será de imediato comunicado à Autoridade Competente. 
50 
 
ʓ Aplica-se a SA, substância base ou excipiente que constem numa monografia da farmacopeia 
europeia. 
ʓ É conhecido pela Direção Europeia de Qualidade de Medicamentos (EDQM). 
ʓ Atesta a conformidade da substância com a Farmacopeia Europeia, podendo incluir 
especificações referente a impurezas ou outras não descritas na monografia. 
ʓ Para os solventes residuais, caso estejam presentes na substância, são preconizados os 
limites aceitáveis bem como apresentada a respetiva metodologia analítica. 
ʓ Podem ainda incluir informação sobre o período de reanálise, o tipo de acondicionamento e 
as condições de conservação. 
ʓ Os CEP são considerados como substitutos dos dados relevantes das seções correspondentes 
descritas no módulo “S”. 
Informação (não) coberta pelo CEP 
ϟ Teste adicional para o tamanho de partícula (3.2.S.4.2). 
ϟ Resultados analíticos de lotes (3.2.S.4.4). 
ϟ Validação de testes (3.2.S.4.3). 
ϟ Justificação de especificações não descritas na Farmacopeia Europeia (3.2.S.4.5). 
Aspetos críticos 
ф Existem testes complementares sujeitos a validação? 
ф Substância esterilizada? 
ф Definido um período de reanálise? 
ф O COS corresponde ao holder/fabricante/local de fabrico? 
ф Trata-se da última atualização? 
ф Verificar se a página 2 está preenchida (outorga a um MAH). 
Peças documentais que suportam a Secção 3.2.S 
 
 
 
 
51 
 
Documentação de registo de Medicamentos: Módulo 3.2.P 
☆ 3.2.P.1. Descrição e composição do produto acabado 
Ɣ 3.2.P.1.1. Descrição 
Ƞ Descrição da forma farmacêutica final. 
Ƞ Descrição da forma farmacêutica na administração. 
Ɣ 3.2.P.1.2. Composição 
Ƞ Indicar a composição qualitativa e quantitativa dos componentes da formulação, funções e 
normas de análise (FE, USP, interna, fabricante). 
Ƞ Descrever diluentes para reconstituição, dispositivos médicos (3.2.R), etc. 
Ƞ Indicar componentes que não constem do produto acabado: 
£ Exemplo 1: para obtenção de comprimidos obtidos por granulação a húmido é usado 
o excipiente com função de granulador que é utilizado na granulação, mas depois é 
seco e, por isso, não faz parte da composição. 
£ Exemplo 2: quando enchemos ampolas por vezes é colocado o azoto e como está 
em contato com o produto acabado então tem de ser mencionado. 
£ Exemplo 3: nas soluçõesorais é necessária grande rotação das pás e forma espuma 
permanente. Para eliminar essa espuma usa-se vácuo e depois enche-se com o 
azoto. 
Casos particulares: 
Quando os excipientes são uma mistura (exceção de perfume e aromas) é necessária a composição 
detalhada. Aqueles são obrigatoriamente mencionados em 3.2.P.4. (exemplo: nas suspensões de 
revestimento comerciais, é necessário indicar a mistura). 
Exceção: quando se trata de misturas de perfumes/aromas é possível solicitar confidencialidade. 
As quantidades devem ser expressas por forma farmacêutica (ampola ou comprimido por 
exemplo) por unidade de volume ou de massa. É necessário mencionar as duas formas de quantidade. 
Ɣ 3.2.P.1.3. Acondicionamento 
Indicar o recipiente* e sistema de fecho usados no(s) acondicionamento(s). É feita uma descrição 
sumária da embalagem. 
*Lista de termos padrão para designar os contentores (supi Ph Eur). 
52 
 
Diluentes de reconstituição/placebos 
Submeter uma seção separada (3.2.P) referente ao diluente ou placebos (caso de embalagem 
calendário). 
Diluentes: podem ser aprovados separadamente com AIM, dependendo da autoridade nacional 
(exemplo: água ppi – a água para preparação de injetáveis tem AIM). 
☆ 3.2.P.2. Desenvolvimento farmacêutico 
Os estudos de desenvolvimento devem mostrar que a forma farmacêutica, a formulação, o 
processo de fabrico, a embalagem, os atributos microbiológicos, a compatibilidade e a similaridade 
(se aplicável) foram convenientemente estudados. 
Constitui a base científica de conceção de um medicamento. 
No caso dos medicamentos genéricos queremos obter uma cópia do fármaco de referência e, por 
isso, o nosso objetivo nesse desenvolvimento é comprar amostras do produto de referência. 
Fundamentalmente existem 2 vias de desenvolvimento de produtos: 
∆ Experimentação e erro. ∆ Quality by Design (QbD). 
Seja qual for a via para o desenvolvimento, algumas questões devem desde logo ser colocada. 
Trabalho experimental: 
1. O que temos em mãos? 
2. Existe alguma experiência prévia em API idênticos? 
¤ Se tiver facilita a vida da empresa. Pode haver situações em que ficamos impedidos de 
realizar certas etapas na empresa (ex: pode não poder fazer hormonas). 
3. Estamos a trabalhar produtos “look alike”? 
4. Identifica-se desde logo um parâmetro crítico? 
¤ Exemplo: esterilidade (pode ser preferível arranjar o material estéril de outro fabricante 
do que tem as instalações para os produzir). 
5. A transposição de escala é possível? 
¤ É necessário verificar se é possível passar de laboratorial para piloto e de piloto para 
industrial. 
53 
 
Quais as indicações terapêuticas? 
1. Exigem-se formulações de libertação controlada? 
2. A API é considerada “potente”? 
3. A posologia requer mais que uma toma diária? 
4. O produto é considerado “life-saving”? 
5. O rigor de dosagem é crítico? 
 Se for crítico já não se pode fazer os tópicos. 
 O rigor de dosagem nos xaropes também não é. 
 É rigoroso nos injetáveis e formas controladas. 
 
Qual a via de administração mais apropriada? 
Efeito terapêutico e “compliance” ligados com a vida de administração. 
1. Estamos a lidar com uma cor pouco atraente? 
* As pessoas normalmente preferem medicamentos brancos em relação aos cinzentos 
ou castanhos. 
2. Será melhor “cobrir” o cheiro? 
* Se o cheiro não for agradável há uma menor probabilidade de as pessoas quererem 
tomar esse medicamento. 
3. O pH é relevante? 
* Por exemplo, nas soluções orais é relevante a nível da compliance. 
4. Existe algum outro parâmetro que impacte na “compliance”? 
* Será possível trocar a pomada para um creme para ser mais agradável de aplicar? 
* 
Público-alvo: aspeto a considerar antes de uma decisão 
1. É aconselhável o uso de edulcorantes? 
 Não queremos criar um produto que depois as crianças fazem “birra” porque querem 
tomar mais. 
2. A utilização de alguns excipientes deverá ser analisada? 
3. O componente foi previamente avaliado? 
4. Temos problemas de deglutição? 
54 
 
Forma farmacêutica – Seleção 
É necessário garantir a eficácia e assegurar a compliance. É necessário ter em conta: 
§ Ação terapêutica. 
§ Posologia: 
 A posologia pode levar a que tenhamos de optar por uma determinada forma 
farmacêutico. 
§ Dosagem. 
§ Via de administração. 
§ Biodisponibilidade. 
§ Marketing. 
Documentação regulamentar 
Ɣ 3.2.P.2.1 Componentes do Produto Acabado. 
Ɣ 3.2.P.2.2 Produto Acabado: 
o 3.2.P.2.2.1 Desenvolvimento formulação; 
o 3.2.P.2.2.2 Sobredosagem; 
o 3.2.P.2.2.3 Propriedades Físico-Químicas e Biológicas. 
Ɣ 3.2.P.2.3 Desenvolvimento do processo de fabrico. 
Ɣ 3.2.P.2.4 Materiais de embalagem. 
Ɣ 3.2.P.2.5 Características microbiológicas. 
Ɣ 3.2.P.2.6 Estudos de compatibilidade. 
É necessário saber respeitar as várias secções existentes e colocar a informação no local correto. 
Ɣ 3.2.P.2.1. Componentes do Produto Acabado 
Informação geral 
Ƞ Identificar as propriedades físico-químicas da API. 
Ƞ Identificar os excipientes e mostrar o seu impacto nas características do produto acabado. 
Ƞ Estudos de compatibilidade da substância ativa com os excipientes e/ou com outras 
substâncias ativas. 
55 
 
Relativamente à substância ativa é feita a avaliação das propriedades físico-químicas que podem 
influenciar a performance do produto acabado. Alguns aspetos que têm de ser analisados são: 
 Solubilidade: 
 É importante mencionar a solubilidade aquosa e orgânica. 
 Teor em água: 
 Saber se a substância é anidra ou hidratada (mono, di, tri…) é relevante para os cálculos 
finais. 
 Higroscopicidade: 
 É importante para saber se é necessário colocar algo para atrair a água. 
 Tamanho de partícula: 
 O tamanho de partícula afeta vários aspetos da formulação para além da solubilidade. 
 Permeabilidade. 
 Solvatação ou hidratação. 
 Densidade: 
 Se a SA for pouco densa é necessário granular previamente; 
 Se a SA for muito densa e fizermos um comprimido iria ficar com um tamanho muito 
pequeno. 
 Fluidez: 
 Influência o escoamento; 
 Se não houver fluidez é difícil fazer o enchimento das matrizes. 
 Compressibilidade: 
 Quando temos um pó que não é fácil de comprimir (mesmo aplicandas forças de 
compressão elevado) é necessário adicionar algo à formulação para que seja possível 
realizar a compressão. 
 pKa. 
 Polimorfismo: 
 Pode haver formação de polimorfos durante o processo de fabrico. 
 “Estabilidade”: 
 É necessário saber, por exemplo, se a SA é sensível há luz. Se o for é necessário realizar 
um revestimento. 
56 
 
Percebe-se assim que há um leque enorme de característica da SA que podem impactar as 
características da formulação. 
Informação particular: 
 Explicação da função tecnológica dos 
excipientes. 
 Avaliar potencial impacto na BD/BE. 
 Justificar conservantes antimicrobianos 
e antioxidantes. 
 Justificar o uso de gases inertes. 
Caso particular de genéricos: similaridade do perfil de impurezas entre o medicamento genérico 
e o inovador. 
Excipientes: 
É feita uma discussão dos excipientes escolhidos, sua concentração e características que podem 
influenciar a estabilidade e biodisponibilidade. 
Atividade: 
Avaliar o efeito tecnológico de antioxidantes (é normal que a quantidade de antioxidante diminua 
ao longo do tempo, isso significa que se colocou “à frente” da SA e a protegeu da degradação), 
“enhancers”, desagregantes, controladores de libertação. 
Ɣ 3.2.P.2.2 Produto acabado 
Desenvolvimento da formulação 
Ƞ Suportado pelo desenvolvimento clínico ou “cópia” de referência. 
Ƞ Discutir a BE entre formulação comercial e experimental (ME): 
£ Ao desenvolver um produto a forma que se usa nos ensaios clínicos não é, 
necessariamente, a mesma formulação do final. Por este motivo é necessário 
demostrar a BE entre a formulação comercial e experimental. 
Ƞ Avaliar fatores com impacto na compliance (aroma, odor, frequência de uso, modo de usar). 
ȠIdentificar e justificar quaisquer particularidades, por exemplo, comprimidos ranhurados 
(funcional ou não), marcados, mimetizar aspeto: 
£ Os comprimidos pode ser ranhurados para dividir as doses ou então pode ser 
necessário por uma questão de dissipação da energia da matriz. 
Ƞ Justificar as sobredosagens (API/excipiente). 
57 
 
Caso particular – formas sólidas: 
 Apresentar o desenvolvimento do ensaio de dissolução. 
 Confirmar poder discriminatório. 
Informação em função da forma farmacêutica: 
ʓ Líquidos e semi-sólidos – justificar a concentração de conservantes. 
ʓ Sólidos – justificar o método de dissolução para rotina. 
ʓ Formas farmacêuticas de libertação modificada – necessários estudos de correlação in vivo/in 
vitro, de forma a permitir que os testes de dissolução in vitro sejam um padrão com significado 
biológico e possam garantir a reprodutibilidade dos lotes. 
ʓ Injetáveis – processo de esterilização: 
o É necessário indicar o processo de esterilização pois há métodos que estão 
mencionados na farmacopeia e, por isso, não é preciso tanta justificação como se for 
um método alternativo. 
ʓ Liofilizados – condições operatórias. 
ʓ Sistemas transdérmicos – tipo de sistema e razão da sua utilização. 
ʓ Inaladores – atender às interações do propelente com a substância ativa, robustez do sistema 
de libertação. 
 
o 3.2.P.2.2.1. Desenvolvimento da formulação 
Justificação da formulação, incluindo a identificação de características consideradas críticas, 
atendo às posologias, via de administração, etc… 
Biodisponibilidade – justificação, com base nos estudos, da seleção de uma ou outra formulação 
(correlação in vitro/in vivo). 
A evolução da formulação deve ser considerada desde o início, incluído a identificação de atributos 
que são críticos para a qualidade. Devemos pensar nas seguintes questões: 
ϟ Porquê esta formulação? 
ϟ A escolha dos materiais foi racional? 
ϟ Vai permitir reprodutibilidade? 
ϟ É economicamente vantajosa? 
ϟ É considerada “time consuming”? 
 
58 
 
o 3.2.P.2.2.2 Sobredosagens 
Adequada justificação, já que a utilização com finalidade de compensação por degradação (SA) ou 
aumento do prazo de validade (PA), não é aconselhada. 
Qualquer sobredosagem deve ser plenamente justificada: 
¥ Os materiais sofrem “mass reduction”? 
¥ Estamos a trabalhar com pós muito pouco 
densos? 
¥ Alguma fase de fabrico leva a perdas? 
¥ Existe algum constrangimento de 
estabilidade? 
 
o 3.2.P.2.2.3 Propriedades físico-químicas e biológicas 
Avaliação de aspetos cruciais do fabrico/controlo do PA com potencial impacto no seu 
desempenho: 
 Fração respirável de um DPI. 
 Ensaio desagregação/dissolução. 
 “Manufacturability” do produto. 
 Exigência micronização. 
Devem ser pensadas as seguintes questões: 
 O tamanho de partícula é relevante? 
 Solubilidade/permeabilidade? 
 Expectável formação de complexos 
ou precipitados? 
 Problemas de sensibilização?
 
Ɣ 3.2.P.2.3 Desenvolvimento do processo de fabrico 
Ƞ Explicar a escolha e a otimização do processo de fabrico. 
Ƞ Incluir eventuais diferenças entre os processos de fabrico usados nos lotes clínicos, 
biodisponibilidade, estabilidade, etc. 
Ƞ Indicar se o processo de fabrico modifica as propriedades físico-químicas da substância 
ativa (formas polimórficas). 
Deve ser considerada a seleção, controlo e qualquer melhoramento do processo com foco nos 
atributos críticos: 
 Existem passos críticos? 
 O processo é “linear”? 
 A qualidade é reprodutível? 
 Trata-se de um processo complexo? 
 Existem “holding times” relevantes? 
Ɣ 3.2.P.2.4. Materiais de embalagens 
Deve ser feita uma discussão da adequabilidade: 
Ƞ Escolha dos materiais e tipo de 
contentor (segurança para crianças). 
Ƞ Detalhes sobre a embalagem de 
bulk. 
Ƞ Compatibilidade contentor/produto. 
Ƞ Nos sistemas de dosagem avaliar 
reprodutibilidade de dose. 
Ƞ Se possível adoção de materiais 
farmacopeicos. 
Ƞ Caso particular de auto-injetores. 
Deve ser feita uma discussão racional da escolha do acondicionamento e prova da sua 
adequabilidade para armazenagem e transporte: 
 Alguma precaução contra exposição à 
luz? 
 A permeação do O2 é relevante? 
 Ensaios de migração são relevantes? 
 O acondicionamento é multi dose? 
 Exige-se algum dispositivo médico? 
Ƞ 
Ɣ 3.2.P.2.5. Características microbiológicas 
Ƞ Justificar a não realização de testes microbiológicos em não estéreis. 
Ƞ Demonstrar que os antioxidantes e antimicrobianos são adequados. 
Ƞ Nos estéreis demonstrar a integridade do sistema de fecho da embalagem para evitar 
contaminação. 
Ƞ Adoção de limites farmacopeicos. 
Quando relevantes, os atributos microbiológicos do produto acabado, devem ser discutidos: 
 O produto é obrigatoriamente estéril? 
 Garantir algum mínimo de pureza 
microbiológica? 
 Pureza microbiológica após primeira 
abertura relevante? 
 A estabilidade “in use” é relevante? 
 
Ɣ 3.2.P.2.6 Estudos de compatibilidade 
Compatibilidade do produto acabado com diluente de reconstituição* (informações no RCM) ou 
com dispositivos de dosagem. 
A realizar quando se pretende uma diluição ou dispersão prévia à administração: 
 Porquê diluir? 
60 
 
 As soluções diluídas são viáveis? 
 Que “diluentes” são adequados? 
 As soluções diluídas são estáveis (luz, temperatura)? 
 A solução diluída requer um prazo de validade/condições de conservação específicos? 
☆ 3.2.P.3. Fabrico 
Aspetos gerais 
Ŧ Incluir apenas informação específica referente ao medicamento e não aspetos gerais de 
garantia de qualidade. 
Ŧ Não incluir qualificações do pessoal. 
Ŧ Não incluir procedimentos de limpeza dos equipamentos nem das áreas de produção 
(exceção produtos biológicos/biotecnológicos ou casos específicos). 
Ŧ Evitar descrições muito detalhadas (exigências de submissões posteriores). 
Ŧ 
Ɣ 3.2.P.3.1 Fabricante(s) 
Ƞ Identificar o(s) fabricante(s) (nome e morada). 
Ƞ Indicar a responsabilidade de cada fabricante (granel, acondicionamento primário, 
secundário, etc). 
Ƞ Indicar responsável controlo de lote (mesmo que parcial). 
Ƞ Indicar o(s) libertador(es) de lote. 
 
Ɣ 3.2.P.3.2. Dimensão do lote 
Ƞ Indicar a dimensão dos lotes de fabrico ou faixas. 
Ƞ Mencionar a existência de lotes de bulk e unidades, se aplicável. 
Ƞ Indicar os nomes e as quantidades de todos os componentes, incluindo os solventes e as 
substâncias usados no ajusto de pH e gases (qualitativo). 
Ƞ Incluir informação sobre a eventual sobrecarga (API/excipientes). 
Ƞ Se a quantidade de API se basear no seu teor, a quantidade em cada lote deve basear-se 
na factorização calculada: 
£ No caso dos antibióticos semissintéticos não temos todos os lotes iguais em termos 
de substância ativa, uns são sobre-doseados e outros sub-doseados. Assim, é 
necessário aplicar um fator de factorização (ou seja, de correção). 
61 
 
Ɣ 3.2.P.3.3. Descrição do processo de fabrico e do controlo em processo 
Descrição do processo: 
Ƞ Descrever as etapas principais do processo de fabrico. 
Ƞ Apresentam fluxograma (indicar etapas, processo, ipc’s). 
A descrição do processo deve ser “qb”, ou seja, não devemos de dar demasiada informação que 
depois acaba por nos condicionar. 
Controlo em processo: 
Ƞ Indicar parâmetros a avaliar em cada etapa do processo. 
Ƞ Critérios IPC/controlo final – limites de aceitabilidade (dureza e friabilidade): 
£ A dureza e a friabilidade são colocadas no IPC, mas não no controlo final. Se tivermos 
comprimidos revestidos eles têm de ser duros e friáveis o suficiente para resistir ao 
revestimento. Assim, não faz sentido avaliar novamente no fim. 
£ O pH também pode não necessitar dessa avaliação. 
£ Tudo isto depende de produto para produto. 
£ 
Ɣ 3.2.P.3.4. Controlo das etapas críticas e dos produtos intermediários 
Ƞ Discutir e justificar as etapas críticas (mistura, dissolução, etc): 
£ A mistura dos pós pode ser crítica se a dosagem formuito baixa, o mesmo não 
acontece se a dosagem for maior. 
£ Deve-se olhar para as etapas críticas em função do produto que temos (ex: num 
injetável a esterilidade, numa emulsão as temperaturas de fase e tamanho das 
partículas). 
Ƞ Incluir os métodos de fabrico. 
Ƞ Incluir informação sobre a qualidade e o controlo dos produtos intermediários isolados 
(ex: núcleos). 
Ƞ Mencionar os holding times (todas as formas farmacêuticas e tempo total no caso dos 
estéreis). No caso dos estéreis, para além do total, indicar tempos de todas as fases, em 
particular entre filtração e enchimento. 
£ Os holding times têm de ser determinados através de estudos de estabilidade. 
 
62 
 
Ɣ 3.2.P.3.5. Validação do processo de fabrico e/ou validação 
Ƞ Descrever a validação do processo de fabrico (lotes, etapas críticas de fabrico, 
parâmetros avaliados, etc) e indicar os resultados obtidos. 
Ƞ Formas convencionais/ não convencionais (lotes piloto/industriais). 
Ƞ Possibilidade de submissão de “compromisso” (incluir Protocolo e indicar submissão 
posterior de Relatório). 
Podemos ser obrigados a: 
 Fazer validação em 3 lotes industriais: 
 Para processos ou produtos não triviais. 
 Ex: produção de comprimidos por compressão direta → o processo de fabrico é trivial, 
mas se o comprimido tiver uma concentração de SA inferior a 2% a forma farmacêutica 
deixa de ser trivial → somos obrigados a fazer a validação com lotes industriais. 
 Hot melting extrusing → processo não trivial → validação com lotes industriais. 
 Fazer validação em 3 lotes piloto: 
 Corresponde à grande maioria das formas farmacêuticas orais. 
 Para o mesmo produto podemos ter dosagens que são não triviais (porque a 
concentração é inferior a 2%) e outros triviais. 
 Vantagem: um lote piloto corresponde a 10% de um lote industrial. 
 Não apresentar validação, mas fazer um compromisso: 
 “ainda não tenho isto feito, mas vou fazer até ao final do procedimento” → funciona 
como um ganho de tempo. Isto acontece porque o fabricante sabe que os processos são 
triviais e então consegue assegurar que vai ter a documentação a tempo. 
 Não fazer validação: 
 É apresentado um protocolo de validação a dizer que não vai fazer a validação. 
 Por exemplo, no caso das substâncias orais em que as substâncias ativas muito solúveis, 
com dosagens baixas, volumes de 50/100 mL pode optar-se por não fazer a validação. 
Questão: para fazer comprimidos por hot melting extrusing com uma dosagem superior a 2% 
necessito de lotes industriais? 
Sim. Embora a dosagem seja superior a 2% o hot melting extrusing é um método de fabrico não 
trivial e, portante, é necessário fazer os ensaios com os lotes industriais. 
63 
 
☆ 3.2.P.4 Controlo de excipientes 
Ƞ 3.2.P.4.1. Especificações. 
Ƞ 3.2.P.4.2. Procedimentos analíticos. 
Ƞ 3.2.P.4.3. Validação dos procedimentos analíticos. 
Ƞ 3.2.P.4.4. Justificação das especificações. 
Estes 4 pontos são bastantes simples de fazer quando os excipientes utilizados estão inscritos na 
Farmacopeia Europeia ou noutras farmacopeias de referência. 
Para excipientes não descritos* (desde que não haja monografia oficial) apresentar informação 
completa. É esta informação completa que parece um dossiê do excipiente e aqui torna o processo 
bem mais complicado. 
Casos particulares (suspensões de revestimentos, outros** excipientes que “façam parte da API”). 
Percebe-se, assim, que esta etapa pode ser ou muito simples ou muito complexa. Pode haver 
excipientes dissimulados na SA. 
Ɣ 3.2.P.4.5. Excipientes de origem humana ou animal 
Ƞ Certificados de Conformidade da Farmacopeia Europeia para os produtos de origem 
animal (Apêndice A2): exemplos “tradicionais”. 
Ƞ Declarações TSE. 
Ex: estearato de magnésio (hoje já existe de origem vegetal), lactose, gelatina. 
É necessária documentação que refira a origem do excipiente. 
Ɣ 3.2.P.4.6. Novos excipientes 
Ƞ Para os excipientes usados pela primeira vez num produto acabado ou numa nova via de 
administração devem ser enviados detalhes de fabrico, caraterização e controlos e com 
indicação de dados de segurança. 
Ƞ Utilizar formato documental da substância ativa. 
Fabrico 
 Água, tampões, soluções salinas: 
o A água está descrita na farmacopeia, mas nós temos de mencionar como é que foi 
obtida e como é que é conservada. 
64 
 
o É necessário referir como é que foram obtidos os tampões. 
o As soluções salinas, usadas por exemplo para o acerto da osmolaridade, e é necessário 
referir que tipo de soluções salinas são usadas. 
 Gases (utilização normal): 
o No caso do azoto, utilizado para as ampolas, tem de ser filtrada. 
o No caso do azoto para basta só o colocar lá dentro. 
o Assim, o tratamento varia consoante a necessidade do produto. 
Tipo/grau 
 Cadeia polimérica, grau de polimerização, hidrato/solvato, nº E: 
 A cadeia polimérica e o grau de polimerização influenciam as características 
físicoquímicas. 
 É necessário mencionar os hidratos. No caso da lactose há 5 tipos de hidratos e, por 
isso, é necessário mencionar com a lactose que está a ser usar. 
 O nº E tem de ser colocado pois ajuda a saber do que se trata e a categoria a que 
pertence. 
Especificações adicionais: 
 Tamanho de partícula, pureza microbiológica/esterilidade. 
Uma lactose usada para fazer um DPI (pó para administração inalatória) está mencionada na 
farmacopeia, mas lá não fala do tamanho de partícula. O fabricante deve mencionar. 
Demonstração qualidade 
 CoA do fabricante ou 
fornecedor. 
 CoA do fabricante de 
produto acabado. 
 Certificação origem. 
Declarações: 
Ŧ Solventes, metais, nitrosaminas: 
o Tudo o que é polímero tem de ter uma certificação dos valores de solventes. 
o Há um limite de metais pesados, especialmente 1 e 2. 
o Nos excipientes também é necessário demonstrar a ausência ou a existência dentro dos 
limites das nitrosaminas. 
65 
 
☆ 3.2.P.5 Controlo do produto acabado 
Ƞ 3.2.P.5.1. Especificações. 
Ƞ 3.2.P.5.2. Procedimentos analíticos. 
Ƞ 3.2.P.5.3. Validação dos procedimentos 
analíticos. 
Ƞ 3.2.P.5.4. Análise de Lotes. 
Ƞ 3.2.P.5.5. Caracterização das impurezas. 
Ƞ 3.2.P.5.6.Justificação das especificações. 
Aspetos gerais 
Ƞ Especificações na libertação de lote e no final da validade. 
Há 2 momentos em que são necessário fazer as especificações: na libertação do lote e no final da 
validade: 
£ É necessário fazer uma avaliação da presença da SA no momento da libertação de 
lote, mas não no final da validade. 
£ No caso da humidade, o limite na libertação de lote é diferente do limite no final da 
validade. Isto é, são feitos os ensaios nos dois momentos, mas os teores de 
aceitabilidade diferem. 
£ Há também alguns ensaios em que os limites de aceitação são iguais. 
Ƞ Indicação de métodos analíticos. 
Ƞ Indicação conjunta ou separada por dosagem. 
Ƞ Parâmetros farmacopeicos e “internos”: 
£ Um ensaio de dissolução para comprimidos está referido na farmacopeia, por isso, 
pode ser usado. 
£ Os valores de pH encontram-se dentro de uma gama de valores. 
£ Percebe-se, assim, que são parâmetros internos, ou seja, definidos pela empresa. 
Ƞ Indicação de limites de aceitabilidade. 
Ƞ Possível menção “para referência”. 
Ƞ Codificação e data. 
 
Ɣ 3.2.P.5.1 Especificações – testes universais 
Ƞ Descrição (comprimidos: incluir marcações, cor (padronizada), espessura, diâmetro): 
£ As marcações podem diferir de país para país e, por isso, tem de ser aprovadas. 
£ Atualmente existem padrões de cor. 
£ A espessura é importante devido ao tipo de enchimento, em blister ou frasco. 
£ O diâmetro é necessário para perceber se é ou não ingerível. 
66 
 
Ƞ Identificação: 
£ 1 método específico ou então 2 inespecíficos. 
Ƞ Doseamento: 
£ Valores mais abertos para API. 
Ƞ Impurezas: 
£ Da substância ativa e/ou do processo de fabrico. 
£ Não esquecer que as impurezas da SA já foram avaliadas e, por isso, aqui são 
mencionadas as impurezas que podemaumentar ao longo do processo de fabrico. 
Ƞ Solventes residuais: 
£ Depende do processo de fabrico. Aqui estamos a falar em solventes residuais 
utilizados no processo de fabrico (ex: isopropanol na preparação de comprimidos). 
Especificações – Formas sólidas 
 Dissolução/desagregação: 
¤ Ou se faz dissolução ou desagregação, não há necessidade de fazer-se os dois no final. 
 Dureza, friabilidade, peso, espessura, desagregação: 
¤ Para o mesmo peso, se tivermos menos espessura, temos maior dureza e menor 
desagregação. 
¤ Se aumenta a espessura, para o mesmo peso, aumenta a desagregação. 
¤ Se a dureza aumenta muito, diminui a espessura, mas aumenta a friabilidade. 
 Uniformidade de teor. 
 Teor de humidade: 
¤ Dá uma noção da estabilidade. 
 Identificação de corantes: 
¤ NÃO HÁ doseamento de corantes. 
¤ Mas é necessário identificar o corante. 
 Contaminação microbiológicas (periódico de 10 lotes). 
Especificações – Produtos Parenterais 
£ Uniformidade. 
£ pH. 
£ Esterilidade. 
£ Endotoxinas bacterianas/pirógenios. 
£ Partículas. 
£ Distribuição do tamanho de partícula. 
£ Teor de conservante: 
o Normalmente só existe nos injetáveis de pequeno volume. 
£ Teor de antioxidante: 
o Normalmente só existe nos injetáveis de pequeno volume. 
£ Produtos de lixiviação (das rolhas e dos contentores não de vidro): 
o Produtos que são arrastados do acondicionamento primário para a solução. 
£ Osmolaridade: 
o Não é obrigatório que tenha de ser isotónico, mas se o poder ser é o ideal. 
o Se não for isotónico, geralmente, é hipertónico. 
£ Cor (padronizado): 
o Existe um fator de cores na farmacopeia (ex: existem vários tipos de amarelo). 
Especificações – Produtos Parenterais – casos particulares 
 Teor de humidade (pós, liofilizados): 
 Só faz sentido para produtos que são secos, ou seja, numa solução aquosa não faz 
sentido. 
 Faz sentido fazer este ensaio nos pós e nos liofilizados. 
 Funcionalidade dos sistemas de libertação (pistão, volume): 
 Ver se funcionam como está previsto (ex: caneta de seringa é importante ver se o 
volume é constante, se a caneta não parte…). 
 Redispersibilidade (suspensões). 
 Tempo de reconstituição (com o solvente indicado): 
 Nos pós destinados a suspensões é importante saber este tempo. 
 Aspeto “cake”: 
 Dá uma ideia se o produto foi bem realizado. 
Especificações – Produtos tópicos 
§ pH. § Contaminação 
microbiológica. 
§ Teor de conservantes. 
Contaminação microbiológica: todos têm um controlo apertado pois nestes produtos temos uma 
fase aquosa e uma fase oleosa o que é propicio para o desenvolvimento microbiano. 
Teor de humidade: é apropriado nas lipófilas. 
68 
 
Viscosidade: ter uma ideia da estabilidade. Se definirmos um determinado valor da viscosidade se 
ela se altera, no caso das emulsões, é porque deve ter havido separação das fases. 
Especificações – testes específicos 
 Divisibilidade: 
 Importante quando a ranhura dos comprimidos se destina a partir o comprimido em 
partes iguais, ou seja, se é funcional. 
 Fecho de hemirecetáculos: 
 Relevante nas cápsulas moles. 
 Identificação de corantes: 
 É necessário identificar os corantes (NÃO é preciso quantificar). 
 Quantificação de conservantes: 
 É necessário ter uma quantificação, pois temos de ter valores mínimos de conservante 
no final do prazo de validade. 
 Peso unitário/volume extraível (quantidade que temos num frasco e conseguimos extrair). 
 Teor em sais (sódio, potássio): 
 Em formas líquidas pode ser encontrado no RCM estes teores de sais. 
 Uniformidade gotas: 
 Na teoria um conta-gotas liberta sempre uma gota do mesmo tamanho, no entanto, na 
prática nem sempre se verifica isto. Assim, é necessário mostrar que há uniformidade 
de gotas. 
 “Priming” & “Repriming”: 
 Temos um sistema de pulverização e vamos verificar quantas vezes é que é necessário 
pulverizar para que a dose seja certa → “descartar as primeiras 3 pulverizações”, 
podemos encontrar informação deste tipo no RCM. 
 Pode ser também quando é deixado o produto sem usar durante alguns dias. 
 “Biselagem” de agulhas: 
 Um produto genérico pode não ter a mesma agulha que o produto de referência e isso 
pode ser um problema pois as pessoas podem preferir uma ou outra. 
 Assim, há ensaios para mostrar que as agulhas são semelhantes (ex: espessura da 
agulha). 
69 
 
Ɣ 3.2.P.5.2 Procedimentos analíticos 
Ƞ Descrever os métodos de análise ou fazer referência cruzada: 
£ O teor de humidade pelo método de Karl Fischer é sempre o mesmo. Este ensaio 
não é afetado pela matriz e, por isso, podemos dizer que foi feito de acordo com o 
que está na farmacopeia. 
£ O doseamento da SA no produto final já não pode ir de acordo com a farmacopeia. 
Isto acontece porque na farmacopeia refere apenas o doseamento da SA isolada e, 
por isso, pode haver interferências. No máximo podemos fazer uma adaptação e, 
por isso, é necessário descrever os métodos de análise ou fazer referência cruzada. 
Ƞ Descrição suficiente para permitir repetição pelas autoridades: 
£ O método analítico deve ser descrito de tal forma que se a autoridade 
regulamentar precisar de fazer replicação tem informação suficiente na AIM. 
Ƞ Referir se estão ou não inscritos em Farmacopeias. 
Ƞ Adequada transferência analítica (vários locais de controlo/libertação): 
£ Acontece quando há vários locais que fazem controlo e libertação de lotes. Nestes 
casos é necessário mostrar que os dois locais têm os mesmos métodos de avaliação 
da qualidade dos ensaios. 
 
Ɣ 3.2.P.5.3 Validação dos procedimentos analíticos 
Ƞ Indicar os métodos analíticos que foram validados (não todos os métodos): 
£ Ex: doseamento, identificação, dureza, microbiologia, estabilidade, solventes, 
uniformidade de teor, solubilidade e substâncias relacionadas. 
Ƞ Validar de acordo com as guidelines ICH e justificar os eventuais desvios ocorridos nas 
validações. 
Ƞ Apresentar Relatórios de validação (admite-se Protocolo e Commitment). 
 
Ɣ 3.2.P.5.4 Análise de lotes 
Ƞ Lotes testados (2 industriais e/ou 3 piloto; admite-se Commitment). 
Ƞ Uso do lote (clínico, validação, estabilidade, comercial). 
Ƞ Número do lote (indicação da sequenciação interna): 
£ Tem de haver uma indicação da sequência interna do lote, ou seja, tem de ser 
explicada a lógica dessa ordem. 
70 
 
Ƞ Data de fabrico (atenção a lotes fora de prazo): 
£ Podemos encontrar aqui algumas fragilidades. Se a nossa empresa quiser comprar 
um dossiê a outra esta é uma das maneiras de ver as fragilidades desse dossiê, não 
queremos comprar uma coisa velha. 
Ƞ Local de fabrico (se houver mais que um local, dos vários locais – Commitment só aceitável 
dentro do calendário). 
Ƞ Tamanho do lote (diferentes tamanhos se houver mais que um proposto) – admite-se 
maior e menor: 
£ Quando existem as faixas de lotes é admissível fazer o tamanho maior e menor. 
 
Ɣ 3.2.P.5.5 Caracterização das impurezas 
Ƞ Descrever a caracterização das impurezas, se não tiverem sido apresentadas na secção 
3.2.S.3.2 impurezas: 
£ Se forem produtos de degradação têm de ser avaliados nos dois locais. 
Ƞ Sumário dos produtos de degradação detetadas nos estudos de estabilidade. 
Ƞ Comparar os resultados dos lotes de desenvolvimento e dos comerciais (alteração do 
fabrico pode desencadear produtos de degradação). 
Ƞ Justificar a razão de cada uma das impurezas especificadas: 
£ Há impurezas que são especificadas. Para constar na tabela de especificações tem 
de haver uma justificação da sua existência. 
 
Ɣ 3.2.P.5.6 Justificação das especificações 
Os limites de aceitabilidade dependem muito do desenvolvimento farmacêutico. 
Ƞ Fazer a justificação das especificações, com particular destaque para aquelas que estão 
fora das preconizadas pelas farmacopeias (internas), tais como: 
£ Viscosidade de um creme. 
£ Osmolaridade para não isotónicos. 
£ pH para qualquer solução. 
£ Dissolução. 
Ƞ No caso dasimpurezas, devem indicar os produtos de degradação que aparecem no 
processo de fabrico e/ou durante o período de armazenamento. 
71 
 
Ƞ Risk Assessment on Elemental impurities. 
Ƞ Risk Assessment on Nitrosamines impurities: 
£ Para todos os produtos acabados é obrigatório a avaliação do risco das 
nitrosaminas. 
 
☆ 3.2.P.6 Padrões ou materiais de referência 
Ƞ 3.2.P.6.1 Padrões de referência da API. 
Ƞ 3.2.P.6.2. Padrões de impurezas. 
Ƞ 
☆ 3.2.P.7 Sistema recipiente-fecho. 
Ɣ 3.2.P.7.1. Descrição 
Ƞ Descrever o sistema de acondicionamento, incluindo a identificação de cada 
componente : 
£ É necessário das especificações dos materiais que fazem parte do 
acondicionamento (ex: alumínio). 
Ƞ Incluir as especificações para bluk. 
Ƞ Incluir as especificações a que devem respeitar. 
Ƞ Identificação (IV para os plásticos, alumínio). 
Ƞ Dimensões críticas (espessura, poros). 
Ƞ Desenhos técnicos (inscrições obrigatórias): 
£ O picotado pode ser relevante, pois aí temos de ter a informação necessária em 
cada zona dos picotados. 
£ 
Ɣ 3.2.P.7.2 Especificações 
Ƞ Indicar os métodos de controlo de qualidade. 
Ƞ Métodos não oficiais poderão ter de ser validados. 
Ƞ Os materiais de embalagem propostos para o armazenamento de rotina devem ser os 
utilizados nos ensaios de estabilidade (3.2.P.8): 
£ Temos de fazer os ensaios de estabilidade com os materiais que escolhermos. 
Ƞ Apresentar informação sobre a embalagem secundária funcional (efeito protetor ou 
ajuda à administração do produto). 
Ƞ No caso de embalagem secundária não funcional apresentar apenas breve descrição. 
72 
 
Ɣ 3.2.P.7.3 Certificados 
Ƞ Apresentar os Certificados de Análise de todos os componentes. 
Ƞ Certificação Conformidade com Diretivas EU (adequação ao uso em alimentos, 
solventes, TSE, etc). 
Ƞ Potencial presença de contaminantes “nitro” nos materiais de acondicionamento 
primário. 
 
☆ 3.2.P.8 Estabilidade 
Ɣ 3.2.P.8.1 Sumário e Conclusões 
Estabilidade “formal”: 
Ƞ Definição de protocolo (Ensaios completos/reduzidos). 
Ƞ Condições/tempos de conservação. 
Ƞ Seleção de especificações (parâmetros/limites). 
Estabilidade: outras condições 
 Justificar condições específicas; analisar resultados. 
 
Generalidades 
ʓ Avaliação do comportamento da forma farmacêutica quando no mercado. 
ʓ Análise da estabilidade física, química, tecnológica e microbiológicas. 
ʓ Análise do comportamento da embalagem (interação entre o produto e o recipiente). 
Protocolo 
 Lotes testados (número, dimensão, data e local de fabrico). 
 Tipo de embalagem (comercial ou numa simulação adequada). 
 Especificações. 
 Condições de conservação (condições ICH). 
 Frequência dos testes. 
73 
 
Substâncias ativas novas 
ф 3 lotes da mesma formulação e forma farmacêutica na embalagem proposta para 
comercialização → situação ideal. 
ф Os resultados obtidos com lotes obtidos à escala laboratorial não são aceites como informação 
primária da estabilidade. 
ф Os 3 primeiros lotes produzidos à escala industrial destinados à comercialização deverão ser 
submetidos a estudos de estabilidade, segundo os protocolos utilizados no processo de AIM- 
Substâncias ativas existentes 
Todos os lotes devem ser testados na embalagem completa para comercialização. 
 Opção A: formas convencionais e API estáveis: pelo menos 2 lotes piloto. 
 Opção B: formas críticas ou API instáveis: 2 de 3 lotes são pelo menos de escala piloto, podendo 
um ser menor 
Condições de conservação 
 
Especificações 
As especificações a avaliar devem abranger as características que se alteram e que afetam a 
eficácia, segurança e qualidade (físicas, químicas, biológicas e microbiológicas). Os limites de 
aceitação das especificações do produto no final do prazo de validade podem ser diferentes das 
propostas para o produto no momento da sua libertação. 
74 
 
Particularidades: mass balance, preservative contente, functionality test. 
 Mass balance: quando a diferença entre valores de doseamento e impurezas/degradantes 
não se justificar apenas com base em variabilidade analítica. Nesse caso devem fazer-se 
ensaios para demonstrar onde pode estar o erro. 
 Preservative content: admitem-se valores muito abaixo dos encontrados na libertação. 
 Funcitionality tests: ensaio na horizontal, vertical e upside down. 
Os desvios têm de ser justificados tendo em atenção a avaliação da estabilidade e as alterações 
ocorridas durante a armazenagem. 
Os limites máximo de produtos de degradação têm de ser justificados de acordo com os 
observados na análise de lotes e dados de estabilidade. 
Pode solicitar-se revisão de limites: 
 .Para mais apertado: quando de início não havia dados suficientes لا
 .Para mais aberto: quando surgem valores não expectáveis لا
Análise de resultado – “significant changes” 
1. 5% de variação do ensaio em relação ao seu valor inicial; 
2. Qualquer produto de degradação que exceda o seu critério de aceitação; 
3. Incumprimento dos critérios de aceitação relativos ao aspeto, aos atributos físicos e ao ensaio 
de funcionalidade (por exemplo, cor, separação de fases, ressuspendibilidade, aglomeração, 
dureza, dose administrada por acionamento); 
Comprimidos: dissolução. 
Injetáveis: pH. 
Frequência dos testes 
Tempo real (substâncias ativas novas e existentes): 
§ De 3 em 3 meses durante o os 3 o 1º ano; 
§ 6 meses durante o 2º ano; 
§ Posteriormente anualmente. 
75 
 
Envelhecimento acelerado requer mínimo 3 pontos (0,3 e 6 meses). Pode ser adicionado um quaro 
ponto (normalmente ao 1º mês). 
Condições intermédia requer 4 pontos, nos 12 meses do estudo. 
Métodos analíticos 
ʓ Métodos específicos e validados; 
ʓ Stability indicating. 
Estudos reduzidos – “Bracketing” 
O design do plano de estabilidade estabelece que só as amostras dos extremos são testadas. É 
assumido que a estabilidade das amostras com características intermédias é representada pelos 
extremos. 
 
 
Estudos reduzidos – “Matrixing” 
O design do plano de estabilidade estabelece que apenas uma fração do número total de amostras 
é testado para um determinado ponto de amostragem. É assumido que a estabilidade das amostras 
testadas representa a estabilidade de todas as amostras. 
 
 
 
 
Estudos específicos 
¥ Fotoestabilidade – comportamento à luz, seleção de embalagem primária. 
¥ Bulk – comportamento antes de embalagem primária, avaliação de transporte. 
¥ Uso simulado – comportamento em condições “normais” de uso. 
¥ Após reconstituição – estabilidade em solutos para perfusão, suspensões/soluções 
extemporâneas. 
76 
 
 Fotoestabilidade 
Objetivo – serve para fazer a seleção da embalagem primária e condições de conservação (têm de 
ser sustentadas em ensaios). 
Protocolo – o tipo de fonte de luz, o processo, a conservação das amostras, a análise das amostras 
e a avaliação dos resultados estão referidos numa “guideline” própria. 
Condições de ensaio – embalagem aberta, embalagem comercialização. 
 Bulk 
Objetivo – demonstrar a estabilidade em armazenagem e transporte, estabilidade dinâmica. 
Protocolo – tipo de embalagem “bulk” (pode ter a necessidade de injeção do azoto), local de 
fabrico/acondicionamento primário e/ou secundário, condições de transporte. 
Condições de ensaio – número de lotes, condições. 
 Uso simulado 
Objetivo: 
ϟ Produtos estéreis multidose. 
ϟ Produtos contendo substâncias ativas sensíveis ao oxigénio. 
ϟ Produtos não estéreis quando o uso excede 1 mês. 
Protocolo: 
 Lotes a usar. 
 Condições ensaio. 
 Tempos de amostragem. 
 
 Após reconstituição 
Objetivo – os estudos devem demonstrar a estabilidade após a reconstituição ou diluição. 
Normalmente a avaliação é feita a 22⁰C e durante um longo período e à luz para mimetizar o que é 
feito a nível hospitalar. 
Protocolo – relação com a seção 3.2.P.2, solventes de reconstituição a estudar. 
77 
 
Estabilidade dinâmica 
Problema – efeito cumulativo desconhecidoem ambiente estático. 
Objetivo – estuda da influência das condições de transporte, em particular formas líquidas. 
Ensaios – temperatura, choque térmico, vibração, pressão, humidade, congelação, movimento. 
O transporte dos medicamentos pode ter grande impacto. A nível aéreo pode levar ao 
congelamento. 
Sumário e conclusões 
As conclusões devem fundamentar o prazo de validade proposto, estabelecer as condições de 
armazenagem, bem como as especificações no fim do prazo de validade, incluindo os limites de 
produtos de degradação. 
Inicia-se a partir da data de libertação desde que não passem os 30 dias após o fabrico. Nos outros 
casos é data do fabrico. 
Muitas vezes, no momento da submissão não temos os resultados completos dos estudos de 
estabilidade. Uma empresa tem todo o interesse que o prazo de validade seja o maior possível. 
Atualmente, os prazos de validade máximo são de 60 meses. 
No momento da submissão diz-se que o prazo deve ser de 12 meses. No entanto, este prazo seria 
“comido” pelo processo de fabrico, transporte, tempo que está na farmácia. 
A guideline permite “dobrar” o prazo de validade “máximo” em 12 meses. 
ɣ Se tivermos 6 meses de estudos de estabilidade a longo termo podemos pedir 12 meses 
de validade. 
ɣ Se tiver 12 meses de estudo de estabilidade concluídos, podemos pedir 24 meses. 
ɣ Se tiver 15 meses de estudo de estabilidade concluídos, não podemos dobrar para 30, mas 
sim para 27 (15 +12). 
Isto é muito útil porque assim durante este tempo os estudos podem continuar e ao final desse 
prazo vamos ter mais informação. Mesmo que não se tenha é admissível esta dobra de 12 meses. 
Propostas de condições de conservação – “não preciso de condições particular de conservação”: 
significa que foi estável a 20 e 40⁰C logo o medicamento é estável para as duas condições. 
78 
 
Se estiver instável a 40⁰C, nesta situação, tivemos de fazer estudos a 30⁰C (porque se estiver mal 
a 40 temos de fazer uma condição intermédia). Se for estável a condição acelerada a 30⁰C, deve-se 
dizer “conservar a temperatura inferior a 30⁰C”. Se for instável na temperatura intermedia colocar 
25⁰C. Se estiver mal a 25⁰C vai-se para a condição anterior (2 a 8⁰C). 
Em suma, podemos ter várias propostas de conservação (temperatura): 
 Se instável na acelerada – conservar abaixo de 30⁰C. 
 Se instável na intermédia – conservar abaixo de 25⁰C. 
 Se instável a longo termo – conservar entre 2º e 8⁰C. 
 Se estável em todas – não requer condições particulares. 
 
Exemplo: 
 Proposta de condições de conservação (humidade) – manter embalagem fechada. 
 Proposta de condições de conservação (luz) – conservar na embalagem original. 
 Proposta de uso após abertura – usar até 30 dias após abertura. 
 Proposta de uso após diluição – a solução é estável por 12 horas 5± 3⁰C em NaCl 0,9% 
 
Condições especiais 
• Condições de conservação – a conservar no frigorífico: 
 
 
 
• Condições de conservação – a conservar no congelador: 
o Não são necessários estudos de envelhecimento acelerado. 
o Mínimo de 12 meses a -20C. Testar um teste a 5⁰C e a 25⁰/60% HR para avaliar do efeito 
quando expostos a temperaturas mais elevadas. 
o O prazo de validade baseia-se na extensão dos estudos de tempo real, podendo haver 
extrapolação. 
o Substâncias a ser conservadas abaixo de -20⁰C são avaliadas caso a caso. 
79 
 
Ɣ 3.8.P.8.2 Protocolo do estudo pós-aprovação e compromisso. 
Ƞ Apresentar o protocolo dos estudos a realizar pós-aprovação. 
Ƞ Declaração de compromisso em como são realizados e caso haja alterações significativas 
comunicar urgentemente às autoridades. 
Ƞ Descrição dos estudos de estabilidade em curso de acordo com protocolos previamente 
definidos e apresentação dos resultados já obtidos e eventuais comentários sobre a 
avaliação da estabilidade. 
 
Ɣ 3.8.P.8.3 Resultados 
Ƞ Apresentação dos resultados (formato tabular, gráfico ou narrativa). 
Ƞ Indicação dos métodos analíticos e respetiva validação (por referência cruzada, se 
aplicável, ao módulo 3.2.P.5.2.). 
Módulo 3.2.A 
☆ 3.2.A.1 “Facilities” e equipamentos 
Aplica-se principalmente a produtos de origem biotecnológica. 
☆ 3.2.A.2 Avaliação e segurança de agentes adventícios 
Apresentar informação sobre o risco da eventual contaminação por agentes virais ou não virais. 
☆ 3.2.A.3 Novos excipientes 
Apresentar informação completa dos novos excipientes. 
Módulo 3.2.R 
☆ 3.2.R Informação regional 
Ɣ 3.2.R.1 Esquema do processo de validação do produto acabado. 
Ɣ 3.2.R.2 Dispositivos médicos. 
Ɣ 3.2.R.3 Certificados de Conformidade. 
Ɣ 3.2.R.4 Produtos contendo ou que usaram no processo de fabrico materiais de origem animal 
ou humana. 
União Europeia (EU): 
 Protocolo de Validação do processo de fabrico (cruzar com 3.2.P.3.5). 
 Dispositivos médicos (cruzar com 3.2.P.1). 
80 
 
 Certificados de Conformidade (cruzar com 3.2.S e 3.2.P.4). 
 Produtos contendo ou que usaram materiais de origem animal ou humana (preencher 
formulários e apresentar certificados). 
A fase pós Autorização de Introdução no Mercado 
Fazer um pedido de AIM é um processo completo, contudo o processo pós-AIM é ainda mais 
complexo. São feitas: 
1. Alterações à AIM. 
2. Renovações de AIM. 
Exemplo: alteração do fabricante, alterações de acondicionamento primário (pode interferir com 
o prazo de validade e outras coisas subsequentes). 
As alterações normalmente não aparecem isoladas. 
Antigamente cada empresa podia efetuar as alterações que bem entendia, no entanto nos dias de 
hoje existem regulamentos. Deste modo na atualidade é necessário proceder a um pedido em caso 
de alteração. 
Alterações à AIM de medicamentos 
Surgiu um regulamento para harmonizar os procedimentos de pedidos de alteração aos termos 
da AIM de medicamentos. Houve esta necessidade para que todos os países seguissem a mesma 
tipologia. 
Regulamento 2013/C 223/01 – Procedimentos harmonizados para pedidos de alteração aos 
termos da AIM de medicamentos → permite um célere e eficiente processamento dos pedidos de 
alteração. 
Tipologia: 
ƴ Tipo IA e IB. 
ƴ Tipo II. 
ƴ Restrição urgente de segurança: quando é necessário tirar o medicamento do mercado. 
 
81 
 
 Alteração tipo I 
Definições: 
 Alteração menor do tipo IA ou IB: 
o Qualquer alteração menor. 
o Mas qual é o significado de menor?? 
 Alteração de tipo II: 
o Qualquer alteração que não possa ser considerada uma alteração menor ou uma 
extensão de AIM. 
Prazos: 
£ Tipo IA: 14 dias após receção válida. £ Tipo IB: 30 dias após receção válida. 
A alteração tipo IA é considerada na verdade uma notificação. Não tem impacto na segurança e 
qualidade. Requer 14 dias após a receção válida. Se após 30 dias o INFARMED não der uma resposta 
essa alteração estaria à partida aprovada. Mas há sempre algum bom senso, a empresa pode sempre 
dar mais alguns dias ao INFARMED. 
As alterações IB requerem sempre um parecer, quer seja farmacêutico ou clínico, ou seja, o 
farmacêutico ou o médico tem de dar um parecer. 
Elegibilidade: 
 Respeitar as condições impostas para 
elegibilidade. 
 Documentação de suporte de acordo 
com os requisitos. 
 Possibilitar classificação “z”. 
 
 Alterações tipo IA 
Não exigem exame prévio pelas autoridades antes de poderem ser executadas pelo titular. Atuar 
e informar: 
Exemplos: 
 Aumento até 10x tamanho de lote. 
 Limites de especificação mais restritos. 
82 
 
 Aditamento de um parâmetro de especificação novo com o correspondente método 
analítico. 
 Atualização CEP. 
Certas alterações tipo IA exigem notificação imediata após a sua execução, a fim de garantir o 
controlo permanente do medicamento em questão (IAIN). 
Exemplos: 
 Alterações das gravações, dos relevos ou de outras marcações. 
 Substituição ou aditamento de um local de fabrico – acondicionamento secundário. 
 Alteração do número de unidades de uma embalagem (intervalo aprovado). 
 Redução prazo validade*.No prazo de 12 meses a contar da data de execução, o titular deve apresentar a notificação da(s) 
respetiva(s) alteração(ões). A redução do prazo de validade é feita quando temos um produto que 
tem vários prazos de validade devido ao facto de estar aprovado em vários estados. Assim, a empresa 
prefere reduzir o prazo de validade de forma a harmonizar os prazos em todos os locais → esta não 
se trata de uma questão de eficácia ou segurança e, por isso, é uma alteração do tipo IA. 
Caso contrário: upgrade para IB. 
 Alterações tipo IB 
É obrigatória a notificação destas alterações menores antes da sua execução. O titular deverá 
aguardar 30 dias para se assegurar de que a notificação é considerada aceite pelas autoridades 
competentes antes de executar a alteração. 
Informar, aguardar, atuar. 
Exemplos: 
 Inclusão de CEP. 
 Alterações menor do processo de fabrico. 
 Alteração de acondicionamento secundário. 
 Alteração prazo validado 
Alterações tipo I: Documentação 
 Carta de acompanhamento. 
 Formulário de pedido. 
 Referência ao código de alteração. 
 Todos os documentos especificados. 
Existem alterações que podem ser consideradas IA ou IB o que depende, por exemplo: 
 Forma farmacêutica (sólida, semi-sólida). 
 Entendimento de “menor” (método 
analítico). 
 Acontecimentos imprevistos (prazo de 
validade). 
Codificação: X.N.x.n 
 X – refere-se à letra maiúscula correspondente ao capítulo no anexo do qual consta a alteração 
(por exemplo, A, B, C ou D). 
 N – refere-se ao número romano correspondente à secção de um capítulo da qual consta a 
alteração (por exemplo, I, II, III,…). 
 x – refere-se à letra correspondente à subsecção de um capítulo da qual consta a alteração 
(por exemplo, a, b, c,…). 
 n – refere-se ao número atribuído no anexo a uma alteração específica (por exemplo, 1, 2, 3,…). 
Tipos de alterações 
A. Alterações administrativas: 
* Alteração do nome (de fantasia) do medicamento. 
B. Alterações de qualidade: 
* I – API. 
* II- PA. 
* III – Certificados de Conformidade. 
* IV – Dispositivos médicos. 
* V – Outras. 
 
 Alterações tipo II 
Exemplos: 
 Alterações não tipificadas 
anteriormente. 
 Reformulação da documentação. 
 Nova indicação terapêutica. 
Exemplo II – API: 
 Introdução de um fabricante da substância 
ativa com base num ASMF. 
 Alteração significativa do processo de 
fabrico da substância ativa. 
 Alteração do peso do revestimento – fflp. 
 Introdução de um método de esterilização 
final não normalizado. 
 Alteração fora do âmbito dos limites das 
especificações aprovados. 
Exemplo II – PA 
 Alteração sustentada por um estudo de bio-equivalência. 
 Alterações significativas do processo de fabrico. 
 Supressão de um parâmetro de especificação com um eventual efeito significativo na 
qualidade. 
 Acondicionamento primário – Medicamentos esterilizados. 
 Extensão do prazo de validade com base na extrapolação de dados de estabilidade. 
Medida urgente de segurança 
Definição: alteração transitória da informação sobre o medicamento constante da AIM que afeta 
as informações de segurança previstas no RCM. 
Exemplos: 
 Alteração de indicações, posologia, contraindicações, advertências e reações adversas, em 
virtude de novos dados relacionados com a segurança da utilização do medicamento. 
Renovações da AIM 
A autorização é válida por cinco anos a contar da data indicada no Certificado de AIM, devendo 
ser solicitada a respetiva renovação nove meses antes do termo daquele período. 
Uma vez renovada, a AIM será válida por um período ilimitado, exceto se a autoridade competente 
decidir, por motivos justificados relacionados com a farmacovigilância. 
Renovação única ao fim de 5 anos e por um período indeterminado (exceto por razões de 
farmacovigilância). 
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Renovação – baseada sobre dados de farmacovigilância e razão benefício/risco. 
Na renovação é feita uma análise global dos dados dos vários Relatórios Periódicos de Segurança 
(RPS) submetidos, que sumariam os dados de segurança do medicamento. 
Verificar se a relação entre o benefício da utilização do medicamento relativamente aos riscos a 
ele associados contínua a ser favorável e, assim, se deve manter a AIM. 
Para medicamentos registados por RM: 
 Acordo de data comum de renovação para os EM envolvidos. 
 Manter uma sincronização dos PSUR (Periodic Safety Update Report) com data europeia de 
nascimento. 
Dados a apresentar: 
¥ Formulário: 
¤ Apresentado pelo responsável da comercialização, pelo menos, 9 meses antes do 
termo da AIM, sem o que esta caducará. 
¥ PSUR. 
¥ Posição do perito clínico. 
¥ RCM usado. 
¥ Proposta de RCM. 
¥ Taxas. 
Outros requisitos: 
Incluir, quando for caso disso, documentação complementar atualizada, que demonstre a 
adaptação ao progresso técnico e científico.