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Repetições de trinucleotídeos - TRED TRED tipo 1: são expansões de trinucleotídeos na região codificante (todos são poliglutamina). TRED tipo 2: são expansões de trinucleotídeos na região não-codificante, próxima da região codificante. Repetições trinucleotídica Doença de Huntington Gene com 67 éxons com 170 mil pares de bases que codifica uma proteína de 3.144 aminoácidos, denominada proteína huntingtina. Os doentes possuem um alelo (AD) com 36-180 repetições. Quanto maior o número de repetições, mais grave é a doença e esta aparece de forma mais precoce (antecipação). Repetições trinucleotídicas Distúrbio cerebral e motor progressivo por morte das células cerebrais. Alterações na fala, personalidade, caminhar bambo, movimentos espamódicos incontroláveis. Nos últimos estágios, os pacientes ficam mudos, sem cognição e imóveis, em posições contorcidas (articulações rígidas). Podem sobreviver por 30 anos após o surgimento da doença, mas geralmente sobrevivem por 15 a 20 anos. Em camundongos, a huntingtina com glutaminas extras se aglomeram nas células (similar a Alzheimer). Qual o efeito das poliglutaminas? formação de agregados por dobramento errôneo, ou ser neurotóxica, ou inibem via de degradação proteolítica ou induzem a morte celular programada, ou gera escassez de glutaminas livres, diminuindo o glutamato que pode ocasionar a morte neuronal. Repetições trinucleotídica Distrofia miotônica Gene codificante de uma quinase (AD). Com efeito de antecipação. As doenças causadas por cromossomos de origem maternas são mais precoces e graves (espermatozóides com grandes expansões não são viáveis). Distrofia miotônica (AD) 19q13.3 é a doença neuromuscular hereditária mais comum em adultos Fraqueza e perda muscular lenta e progressiva, começando na face (ptose palpebral, fraqueza mandibular e do esternocleidomastóideo) causando falta de expressão facial e miotonia (contração ativa contínua dificultando o relaxamento). Retardo mental leve e atraso no desenvolvimento motor. Defeitos no músculo cardíaco. Repetições trinucleotídicas Síndrome do X frágil Gene FMR1 (exportação do mRNAs, regulando a tradução em células cerebrais). Metilação da região não traduzida afeta a transcrição deste gene. Penetrância baixa em mulheres por causa da inativação do X (30% contra 80% nos homens), porém é um alelo dominante. Síndrome do X frágil Retardo mental e motor de moderado a grave, aspectos autistas e comportamento hiperativo. Evita contato tátil e visual, mordem as mãos, fala vacilante e repetitiva, abanam os braços e mãos. Não diagnosticada ao nascer. Síndrome do X frágil (SD) Homens com pré-mutação possuem de 50 a 230 cópias. Filhas destes homens sofrem expansão da sequência (que só ocorre nas mulheres – células gaméticas) e que é transmitido aos filhos. Alterações não sindrômicas 200 GENES PARA A ODONTOGÊNESE, que determinam posição número, tamanho e forma dos dentes. Agenesia de um ou mais dentes é a mais comum. 3º molar (10 -25%) 2º pré-molar inferior ou incisivo lateral superior Agenesia do primeiro e segundo molar é muito raro Ausência de mais de 6 dentes, excluindo o terceiro molar, tem prevalência de 0,25% As agenesias podem ser causadas por fatores ambientais, como traumas na região dental ou quimioterapia e/ou radioterapia. Genes Msx1 e Pax9 São fatores de transcrição responsáveis pelo potencial odontogênico do mesênquima. Msx1 (Muscle segment) afeta principalmente o 3º molar e 2º pré-molar, mas também interfere no desenvolvimento de todos os dentes. Pax9 (Paired) afeta desenvolvimento dos molares. Genes do desenvolvimento Genes Paired Genes que definem segmentos. Genes homeóticos A expressão combinada destes genes especificam a posição de órgãos e membros. Msx1 – Muscle segment box Camundongos homozigotos para gene Msx1 deletado: Fenda palatina; Deficiência do processo alveolar da mandíbula e maxila; Falha no desenvolvimento do dente incisivo; Desenvolvimento do molar preso no estágio de botão; Anormalidades dos ossos nasal, frontal e parietal e ouvido. Msx2 – Muscle segment box Msx2 atua mais tardiamente no desenvolvimento dos dentes (além do estágio de botão). Mutações neste gene causa alteração nas cúspides, raízes e esmalte. Humanos – Mutações Msx1 Em heterozigose Família com oligodontia. Arg196Pro da sequência do homeobox, que tornou a proteína termoinstável, (AD). Família com fenda labiopalatina e agenesia do 3º molar e 2º pré-molar. Ser105Stop da região de interação com outros fatores de transcrição. Família com agenesia de dentes posteriores (AD). Inserção de GAG e deleção C em 250 PAX9 Em camundongos, Pax9 é expresso no mesênquima da mandíbula, antes que qualquer sinal de odontogênese até o desenvolvimento do mesênquima dos dentes. Camundongos mutantes para Pax9 em homozigose: Morte após nascimento por problemas respiratórios. Sem dentes (presos no estágio de botão), palato fendido e anormalidades craniofaciais de ossos e cartilagem. Humanos – Mutações Pax9 heterozigoto Família com oligodontia, principalmente os molares (dentição primária normal). Inserção de um G na posição 219nt do éxon 2. Erro da fase de leitura e encurtamento da proteína em 25 aa. Família com oligodontia. Ausência dos 2º e 3º molares permanentes e perda parcial dos 1º e 2º pré-molares, bem como redução no tamanho de alguns dentes. Lis114Stop. Família com agenesia dos molares (AD). Inserção Cins796, gerando mudança da fase de leitura e terminação prematura em 315. Humanos – Mutações Pax9 heterozigoto Hipodontia molar Leu21Pro Lis91Glu Inserção em 288 nt (58aa),mudança da fase de leitura e terminação prematura. Gêmeos. Fenda lábiopalatina. Leu21Pro. Dois indivíduos com a mesma mutação, apenas um com fenda labiopalatina. Pai e filha com agenesia de todos os molares, decíduos e permanentes. Deleção de um gene Pax9. Gene é dose dependente (deleção de um gene em camundongo não causa alteração) Associação de fenótipos Transposição do canino-primeiro pré-molar está associado com agenesia do segundo incisivo, ambos do maxilar. Deslocamento do canino e transposição incisivo-canino da mandíbula está associado com agenesia molar. Dlx- distal-less homeobox Mamíferos possuem 6 genes Dlx1 e Dlx2-Dlx7 Dlx3-Dlx6 e Dlx5 Dlx1 e Dlx2 expressos nos processos mandibulares e maxilares, sendo Dlx1 mais restrita. Dlx3 e Dlx7 coincide com área formadora de elementos dentais. Mutações Dlx Mutação em Dlx3 – hipoplasia de esmalte. Inativação de Dlx5 – afeta maturação do esmalte. LEF: linfóide fator de reforço de ligação em linfócitos 1 Induz uma dobra na dupla hélice do DNA ativando transcrição quando associado à outros fatores de transcrição. Ratos mutantes não possuem dentes (para o desenvolvimento no estágio de papila), glândulas mamárias e pêlos Superexpressão- dentes na região do sulco labial. Estudo de camundongos knockout. +: presença; - : ausência; S: dentes pequenos; F: dentes fusionados; ++: dente extranumerário; ( ) :achado ocasional. Silva ER, Alves JB. 2008. A genética da odontogênese. Biosci. J. 24:113-124 Fatores de crescimento Molécula sinalizadoras que afetam células vizinhas. Ligam-se em receptores da membrana celular. FGF – Fator de crescimento fibroblástico induz divisão celular no mesênquima e epitélio. 10 membros, com efeitos biológicos redundantes. FGF8 induz Msx4. EGF – Fator de crescimento epidermal. Em camundongos, a ausência de EGF bloqueia a odontogênese. TGF-B- Fator de crescimento transformante beta. Atua nos estágios iniciais do desenvolvimento do dente. BMP – Proteína morfogenética do osso, estimulam outros genes. Bmp4 sinal indutivo do epitélio na formação do dente. Induz Msx4. Bmp2 correlacionada com o gene Msx2 Herança mitocondrial 37 genes nas mitocôndrias responsáveis pela respiração celular e algumas funções básicas (22 tRNAs e 2 rRNA)- pelo menos 66 proteínas são codificadas nonúcleo e transportadas para dentro da mitocôndrias. Cada célula contém centenas de mitocôndrias e cada mitocôndria. O ovócito possui aproximadamente 100.000 mitocôndrias. Grande número é perdido e supõe-se que permaneçam entre 10 a 100. Heredograma herança mitocondrial Quando uma célula se divide, as células filhas recebem proporções diferentes de cromossomos mitocondriais normais e mutantes. Tecidos com mitocôndrias com genes mutantes possuem capacidade de geração de energia alterados. Também há alterações com a idade. Afeta tecidos com grande demanda de energia – SNC, coração, músculo esquelético, rins, fígado, olhos, ouvido, sangue e produtores de hormônio. Doenças mitocondriais – genes obtenção de energia Neuropatia ótica hereditária de Leber (LHON). Causa cegueira por degeneração do nervo óptico e dos neurônios da retina (início da doença aos 20 anos). As vezes é acompanhada por neurodegeneração – nervos periféricos, perda de tonicidade muscular, problemas cardíacos. Síndrome de Leigh – distúrbio fatal no início da infância pois o cérebro, músculos, olhos e pulmões são afetados. Doenças mitocondriais- genes estruturais Miopatia mitocondrial – degeneração das fibras musculares e resultam em grave fraqueza ou perda muscular ou ambas. Epilepsia miocrônica (espasmos periódicos descontrolados, defeitos cardíacos, falha de coordenação muscular, diabetes melito do tipo II, surdez, anomalias retinianas, pálpebras caídas, paralisia dos músculos oculares, insuficiência renal e demência). Heranças poligênica - multifatorial Herança monogênica e Herança poligênica Herança qualitativa ou descontínua – herança monogênica. Herança quantitativa ou contínua – herança poligênica. Os genes colaboram de forma aditiva para o fenótipo. A colaboração dos genes é praticamente igual. QTL – quantitative trait locus. GENÓTIPO FENÓTIPO (unidades) a/ab/bc/c 40 A/ab/bc/c 40+5= 45 A/Ab/bc/c 40+10=50 A/aB/bc/c 40+10= 50 A/ab/bC/c 40+10= 50 A/AB/BC/C 40+ 30= 70 - Cor de pele Curva normal - população Doenças determinadas por poligenes são determinadas por um limiar (acúmulo de genes). É possível que o limiar seja diferente entre homens e mulheres. Limiar para o aparecimento do fenótipo doente Limiar para aparecimento do fenótipo (AR) Limiar para o aparecimento do fenótipo doente pn p½n p¼n po resistência qo q½n q¾n qn suscetibilidade As pessoas são classificadas como resistentes ou suscetíveis a uma doença que é determinado pelo limiar genotípico. Este é determinado por uma quantidade mínima de genes e pela combinação de genes suscetíveis e resistentes. Os genes resistentes podem proteger contra a ação de fatores ambientais que levam à doença. Herança multifatorial Os genes fornecem as orientações iniciais para o desenvolvimento de uma pessoa, determinando limites para os possíveis fenótipos que podem ser influenciado pelo ambiente. Limites restritos: ABO (obs.: a reação dos testes sanguíneos diminui com a idade e há casos de pessoas adquirirem o grupo sanguíneo B). Limites amplos: doenças infecciosas. Normais Patológicas Altura Alcoolismo Aproveitamento escolar Cáries Cor do cabelo Diabete Cor dos olhos Dislexia (um tipo) Cor da pele Epilepsia Impressões digitais Esquizofrenia Formae tamanho do complexo orofacial Glaucoma Inteligência Hipertensãoarterial Linguagem Malformações congênitas Personalidade Maloclusão Peso Retardo mentalleve,subclínicoou familiar Pressão Transtorno de humorbipolar Tempo de erupção dentária Exemplos de doenças multifatoriais Taxa de risco familial (lambda) Lambda R = freq. do transtorno em parentes de um indivíduo afetado/ freq. do transtorno na população Se a taxa de risco familial for 1 – significa que tem a mesma chance da população. Se a taxa de risco familial for >1, significa que tem base genética. Para retirar o fator ambiental, testa-se o risco familial para todas as correlações. Herança multifatoriais é estudada em gêmeos monozigóticos e dizigóticos. A correlação esperada para gêmeos monozigóticos é de 100% e para dizigóticos é 50%, caso a doença seja totalmente genética. A correlação esperada para doenças genéticas entre parentes de 1º grau é 50%, 2º grau é 25% e parentes de 3º grau, 12,5%. Cpares = C / C+D Quando o valor de concordância (C) de Mz é maior que dos Dz, a doença é tida como tendo base genética. Porém, a concordância não é um valor de herdabilidade. Distúrbios Concordância Monozigoto Anorexianervosa 54% Asma 45% Autismo 64% Bulimianervosa 46% Diabetemelitotipo I 43% Distúrbio de linguagem escrita 75% Distúrbio de linguagem falada 84% Doença celíaca 80% Doença de Huntington 100% Epilepsia idiopática 85% Espondiliteanquilosante 63% Estrabismo convergente 51% Fadiga crônica idiopática 55% Musculopatiarelacionada à idade 47% Prejuízo específicoda linguagem 99% Herança multifatorial: características populacionais A tendência do fenótipo na descendência é situar-se entre o valor médio observado para os genitores e o valor médio da população – regressão em direção à média (ex.: altura). Pais e filhos tem a mesma média, mas os filhos tem menor amplitude (desvio padrão) Valor médio dos pais Valor médio dos filhos Herança multifatorial: características populacionais Os riscos de recorrência é maior quanto mais afetados forem observados na família. Ex.: chance de criança com palato fendido é de 4% para o segundo filho e 10% para o terceiro filho. Quanto mais grave o fenótipo apresentado pelo parente, maior o risco de recorrência. Palato fendido unilateral, 2,5% risco de recorrência; enquanto palato fendido bilateral, risco de 5,6%. Herança multifatorial: características populacional A consanguinidade aumenta o risco de recorrência para os parentes de primeiro grau caindo bruscamente nos de segundo grau. Ex.: Lábio leporino: 40/1000, 7/1000, 3/1000 (para parentes de primeiro, segundo e terceiro graus). Quanto menor o risco populacional, maior o aumento relativo do risco para irmãos.