O Complexo Principal de Histocompatibilidade

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A Descoberta 
 George Snell durante 10 anos cruzou 
camundongos (irmãos com irmãs). 
Realizava transplante de tumores entre 
esses animais até que conseguiu animais 
histocompativeis no sistema que chamou 
de H2. Esses animais aceitavam os 
enxertos tumorais.
 Jean Dausset identificou em humanos 
que o soro de um paciente 
politransfundido aglutinava “em lâmina” 
os leucócitos de outros. Chamou esse 
soro de MAC e descobriu assim o 
sistema HLA 
(Antígenos Leucocitários Humanos)
 Ambos pesquisadores receberam o 
Prêmio Nobel de 1980
Jean Dausset 
George Snell
Leucoaglutinação
Moléculas HLA
Classe I
b2M
a1
a2
a3
a2
a1
peptide
HLA-A2 HLA-A68
Resíduos Polimórficos (cadeias de aa diferentes) 
Identificam cada Molécula
Semelhantes mas não iguais = resposta imunológica
A Importância dos Resíduos
 Definem os diversos antígenos HLA.
 Esse sistema é muito polimórfico pelo fato de existirem 
muitos resíduos diferentes.
 Quando transplantam-se órgãos, esses resíduos 
estimulam à produção de anticorpos pelo receptor.
 O resultado é a rejeição imunológica
Segregação HLA 
A2 B7
A2 B7 B7A2
A3
A9
A3 A3
A9 A9
B5
B5 B5
A1
A1 A1
B44
B57
B44B57B44B57
Pai Mãe
F1 F2 F3 F4
25% 
Idênticos
25% 
Totalmente 
diferentes
50%
Parcialmente 
idênticos
Próximo filho HLA idêntico
Enigma de Dausset
 Auto anticorpos contra 
antígenos “self” ?
 Aloanticorpos contra 
determinantes que diferem 
entre indivíduos?
 Transfusões de único doador 
produziu anticorpos contra um 
antígeno leucocitário 
(Dausset).
Soro de paciente que aglutinava 
leucócitos de outros indivíduos.
Nobel 1980
Apresentação de Antígenos
 Os antígenos são 
processados e 
apresentados na 
superfície celular pelas 
APCs
 HLA classe I: 
apresenta antígenos 
endógenos (intra) para 
linfócitos T CD8+
 HLA classe II : 
apresenta antígenos 
exógenos (extra) para 
linfócitos T CD4+
Interações entre MHC / célula T 
 A interação entre MHC/peptídeo-TCR é facilitada pelo 
co-receptor de CD4 ou de CD8.
MHC Classe II MHC Classe I 
Complexo RCT
CD8
Célula T CD8+
Célula alvo
CD4
APC
Complexo RCT Célula T CD4+
Quando a Via Endógena é Requerida?
 Quando as células são infectadas 
com uma bactéria intracelular.
 Infecção viral.
 Parasitas intracelulares.
 Câncer.
Processamento de Antígeno: Via Endógena
Retículo Endoplasmático
Núcleo
Proteínas
Citoplasmáticas
degradação
Vesícula carreando
MHC I-peptídeo
Processando em R.E. e 
complexando com MHC I
Exibição do MHC I + 
peptídeo sobre a 
superfície celular.
MHC Restriction Prêmio Nobel 
1996
Peter 
Doherty 
& 
Rolf 
Zinkernagel
 Linfócito T – defesa contra microrganismos 
intracelulares e a ativação de macrófagos e linfócitos B.
 Essas funções dependem da interação dos linfócitos T 
com outras células através do TCR presente nos 
linfócitos T. Ou seja, os TCR’s podem reconhecer 
somente antígenos apresentadores por outras células. 
 Diferentemente, os linfócitos B podem reconhecer 
antígenos solúveis e apresentados por outras células.
 A função de apresentar antígenos associados a células 
para serem reconhecidos pelas células T é 
desempenhada por proteínas especializadas chamadas 
de Complexo Principal de Histocompatibilidade
(MHC). 
 Função do MHC – apresentação de peptídeos às 
células T. 
 2 tipos: 
 1 – MHC I – apresentam ags intracelulares aos 
linfócitos T CD8.
 2 – MHC II - apresentam ags extracelulares aos 
linfócitos T CD4.
CD4 – Co-receptor: MHC classe II
CD8 – Co-receptor: MHC classe I
 Cada molécula do MHC consiste em uma fenda, ou 
sulco, extracelular que liga os peptídeos. 
 MHC I – podem acomodar peptídeos que possuem 8-
10 aa.
 MHC II – 10-30 ou mais aa.
As moléculas do MHC de uma pessoa não conseguem 
discriminar entre peptídeos estranhos e peptídeos 
derivados de antígenos próprios. 
 Assim, as moléculas do MHC apresentam tanto 
peptídeos do hospedeiro quanto peptídeos estranhos e 
as células T examinam esses peptídeos que são 
apresentados. Esse processo é essencial para a função 
de vigilância exercida pelas células T.
 Os antígenos são clivados proteoliticamente nas APC’s 
para gerar os peptídeos que serão ligados e exibidos 
pelas moléculas do MHC. 
Características do complexo principal de histocompatibilidade 
(MHC)
MHC: Complexo principal de histocompatibilidade
HLA: Antígenos leucocitários humanos
É o MHC do ser humano
Classes: HLA classe I e HLA classe II
Função: ativação de linfócitos T
MHC classe I e classe II
Antígenos leucocitários humanos ou HLA são o 
complexo principal de histocompatibilidade do ser humano.
 Linfócitos T citotóxicos e T auxiliares são células 
MHC restritas, as quais necessitam de interação 
com o complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC) para que se tornem 
ativadas.
Apresentação antigênica
Células MHC restritas: linfócitos T citotóxicos e T 
auxiliares
Linfócitos T citotóxicos e T auxiliares NÃO 
reconhecem antígenos livres
Necessitam de células 
apresentadoras para serem ativados 
(APC)
Necessitam de células contendo MHC
Linfócitos T citotóxicos e T auxiliares são 
“células MHC restritas”
Ativação de linfócitos
Linfócito
T citotóxico
Linfócito
T auxiliar
APC
Ag 
MHC
Classe I 
APC
Ag 
MHC
Classe II 
Ativação de linfócitos T citotóxicos e T auxiliares
O MHC da célula apresentadora une-se aos 
linfócitos T citotóxico e T auxiliar por meio do receptor 
de célula T (TCR). 
União entre complexo principal de histocompatibilidade e 
receptor de célula T.
Estrutura dos genes e antígenos de histocompatibilidade 
As moléculas da Classe I são expressas nas células 
nucleadas e as de Classe II somente nas células 
dendríticas, linf. B e macrófagos.
 Esse padrão está relacionado a função de cada uma das 
classes.
 A função das células TCD8 é eliminar células 
infectadas por microrganismos intracelulares com os 
vírus, já que os vírus podem infectar qualquer célula 
nucleada, assim, os ligantes que as células TCD8 
reconhecem precisam ser exibidos por todas as células 
nucleadas. A expressão das moléculas MHC classe I 
nas células nucleadas serve precisamente a esse 
propósito, fornecendo um sistema de apresentação 
para ags virais. 
 Por outro lado, a função do Linfócitos T CD4 restritos a 
classe II requer que eles reconheçam ags apresentados 
por um número limitado de células. Ex. apresentação 
pelas células dendríticas aos TCD4. E ainda Linfócitos 
T CD4 ajudam os macrófagos para que eliminem 
microrganismos extracelulares que foram fagocitados e 
ativação dos linf. B para que produzam anticorpos que 
trambé eliminam ags extracelulares. 
Os linfócitos T reconhecem apenas peptídeos, 
enquanto os linf. B podem reconhecer peptídeos, 
proteínas, ácidos nucleicos, lipídeos. Como 
resultado, as respostas imunes mediadas pelos 
linfócitos T são induzidas somente por ags 
protéicos. 
 Enquanto as respostas da imunidade humoral são 
vistas com ags protéicos e não protéicos.
 Os linf. T reconhecem peptídeos estranhos e 
respondem a eles somente quando os ags estão 
fixados às superfícies das APC’s, enquanto os 
linfócitos B e os ac secretados se ligam a ags 
solúveis nos líquidos corporais. 
TCD4 reconhecem os peptídeos ligados a moléculas do 
MHC de Classe II, enquanto TCD8 os peptídeos de 
Classe I
 De outra forma, os TCD4 são restritos ao MHC de 
classe II e os TCD8 são restritos ao MHC de classe I. 
 As APC’s servem a 2 funções importantes na ativação 
dos TCD4.
 1- Convertem ags protéicosem peptídeos e exibem-os 
(peptídeo-MHC) para o reconhecimento pelos linf. T. 
Essa conversão em fragmentos é chamada de 
processamento do ag. 
 2 – Estimulam mais linf. T que são necessários para as 
respostas completas – Sinais co-estimuladores.
Para induzir uma resposta aos linf. T a um ag
protéico numa vacina o ag deve ser adicionado 
com adjuvantes.
 Adjuvantes – Induzem inflamação local, 
aumentam a expressão de co-estimuladores 
(citocinas) aumentam o tempo de exposição do 
complexo peptídeo-MHC na superfície celular 
melhorando a resposta do hospedeiro.
2 propriedades para uma célula funcionar como 
APC para linf. T CD4 restritos a Classe II
 1 – Capacidade de processamento do antígeno.
 2 – Expressão de produtos do gene do MHC de Classe 
II.
 Células dendríticas.
 Macrófagos.
 Linfócitos B.
Células dendríticas.
 São as APC’s mais eficazes para iniciar as respostas dos 
linfócitos T. 
 Estão presentes nos órgãos linfóides, pele e TGI e 
respiratório. 
Macrófagos
 Apresentam ags fagocitados (derivados de organismos 
infecciosos como bactérias e parasitas) aos linfócitos 
TCD4.
Linfócitos B
 Ligação – interiorização – apresentação de peptídeos 
processados para os linfócitos TCD4. 
 A função de apresentação de ags dos linfócitos B é 
essencial para a produção de acs (RIH).
 As respostas dos linf. T
CD4 são iniciadas nos 
orgãos linfóides 
periféricos, aos quais os
ags são transportados
depois de serem
colhidos a partir de sua
porta de entrada. 
 As rotas mais comuns
de entrada dos ags são:
 Pele 
 TGI e respiratório.

Apresentação de ags protéicos a linf. TCD8
 Todas as células nucleadas podem apresentar 
peptídeos protéicos associados a MHc de classe I a linf. 
TCD8 porque todas as células nucleadas expressam 
moléculas de MHC da classe I. 
 Proteínas virais em células infectadas por vírus.
 Proteínas que sofreram mutações em células tumorais.
 Todas as células nucleadas são susceptíveis a infecções 
virais e a mutações causadoras de câncer. 
Resumo
 Os linf. T reconhecem ang sob a forma de peptídeos 
exibidos pelos produtos do gene MHC próprio na 
superfície de APC’s.
 TCD4 – reconhecem ags em associação a produtos de 
genéticos do MHC da classe II e o TCD8 da classe I.