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V e t e r i n a r i a n D o c s www.veterinariandocs.com.br 1 www.veterinariandocs.com.br Clínica Médica de Pequenos Animais Enfermidades Oncológicas Introdução à Oncologia Conceitos -Neoplasia benigna: composta por células anormais agregadas em cadeia formando uma massa única compressiva que não invade tecidos periféricos. -Neoplasia maligna: invadem tecido periférico e ocasiona metástase em órgãos distantes. Biologia tumoral Carcinogênese: a origem ocorre na maioria das vezes por uma única célula. Ocorre mutação genética nos mecanismos de crescimento e diferenciação celular. Proto- oncogenes e genes supressores tumorais estão envolvidos. -Proto-oncogenes: regulam resposta a estímulos externos de crescimento e diferenciação. -Genes supressores tumorais: codificam proteína p53, que restringem ou inibem a proliferação celular. Herança genética. Mecanismos de reparo do DNA -Proteínas de reparo: atuam caso haja lesão no DNA, seja por raios ultravioletas, químico ou por separação de filamentos, por exemplo. Carcinogênese de progressão múltipla *Apoptose e carcinogênese: morte celular programada como ocorre, por exemplo, em enterócitos. DNA mutagênico apoptose pela proteína p53. 2 www.veterinariandocs.com.br -Iniciação: mutação permanente e irreversível, não sendo suficiente para a malignidade. -Agentes promotores: expansão de células iniciadas e defeitos adicionais (ex: hormônios). -Agentes progressivos: fenótipo maligno e potencial metastático. Alterações genômicas. Lesões no DNA: pode ocorrer por carcinogênese hereditária, carcinogênese biológica, carcionogênese química ou carcinogênese física. Mecanismos de metástase Menos de 0,01 a 0,1% das células tumorais sobrevivem. Geralmente ocorrem por via linfática, hematógena ou por planos teciduais. Mecanismo: ocorre a indução da angiogênese, que acaba por invadir a matriz extracelular, há a entrada na circulação, adesão na membrana basal de endotélio. Invasão, proliferação e angiogênese. Opções de tratamento em oncologia veterinária Pode optar por cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia com alvos moleculares, imunoterapia, crioterapia ou fototerapia. Deve-se sempre avaliar o estado geral do paciente (estado nutricional e funcionalidade orgânica), idade, exames hematológicos, etc. O comprometimento por parte do proprietário é de extrema importância, o médico deve discutir as opções com o proprietário, explicar potenciais complicações e esclarecer os custos. O tratamento pode ter indicação específica (local ou sistêmico). Deve-se “tratar grande quando está pequeno”. O ponto chave do tratamento em oncologia é a qualidade de vida do paciente. O tratamento pode ser curativo ou somente paliativo. Abordagem do paciente com formação -Massas superficiais: podem ser formações subcutâneas ou dermoepidérmicas ou ainda podem ser linfoadenomegalia. -Massas profundas: podem ser formações em órgãos cavitários, podem ser massa mediastínica, etc. Nunca se deve não tomar iniciativa e observar o desenvolvimento da massa para ver se esta aumentará ou regredirá, não sendo uma opção viável, pois a simples presença de uma massa já é uma anormalidade. Exceções são encontradas em pacientes com risco 3 www.veterinariandocs.com.br proibitivo de realização de procedimentos cirúrgicos, devendo-se acompanhar com exames de imagem rotineiramente. Deve ser feita uma avaliação citológica ou histopatológica. A avaliação citológica é barata, simples e rápida, fornece resultado presuntivo ou definitivo. Cuidado com falsos positivos e negativos. Diagnostica formações benignas, malignas, inflamatórias ou hiperplásicas, sendo a características de células epiteliais, mesenquimais ou de células redondas. Realizar avaliação completa do paciente com exames de imagem e laboratoriais. Considerações gerais sobre avaliação citológica e histológica A avaliação de uma amostra citológica obtida por punção aspirativa por agulha fina (PAAF) em pequenos animais com suspeita de lesões neoplásicas muitas vezes fornecem informações que podem ser usadas para o diagnóstico definitivo, evitando desse modo, a necessidade imediata de realização de biópsia cirúrgica. Os riscos e custos associados a PAAF são consideravelmente mais baixos do que os associados a biópsia cirúrgica. 01-Avaliação citológica Serve para planejar o tratamento e testes adicionais; -Benignos ou inflamatórios: cirurgia, acompanhamento ou tratamento clínico. -Maligno: depende do tipo, deve-se pesquisar por metástases. 02-Avaliação histológica É um procedimento mais invasivo, requer mais tempo, pode ser incisional ou excisional, utilizado em casos de citologia inconclusivos sugere o prognóstico e tratamento de acordo com o tipo histológico. Avaliação completa Avalia-se o estado geral de saúde do paciente, pesquisa por metástases, presença de síndrome paraneoplásicas e informações sobre a lesão; 4 www.veterinariandocs.com.br Princípios da Quimioterapia Relação entre peso e superfície corporal de cães e gatos Tabela 1. Relação entre peso e superfície corporal em cães. Fonte: RODASKI e NARDI, 2008. Tabela 2. Relação entre peso e superfície corporal de gatos. Fonte: RODASKI e NARDI, 2008. 5 www.veterinariandocs.com.br Cinética Celular Semelhante a célula normal, mas sem diferenciação terminal. Fases (repouso e mitose) Repouso S (síntese): DNA é sintetizado. G1 (intervalo 1): RNA e enzimas são sintetizados. G2 (intervalo 2): fuso mitótico é produzido. G 0: repouso. Mitose (fase M) Figura 1. Representação do ciclo celular. Fonte: RODASKI e NARDI, 2008. Conceitos Índice mitótico: células em mitose em campo de grande aumento. Tempo de duplicação: tempo que leva para duplicar a formação, visto ao ultrassom, radiografia ou a palpação. Geralmente entre 2 a 24 dias. 6 www.veterinariandocs.com.br Agentes Quimioterápicos (agem em células de replicação rápida) Protocolo de múltiplos fármacos: ação sobre o tipo tumoral específico, agem em diferentes mecanismos e deve-se evitar a toxicidade sobreposta (Ex.: utilização de dois fármacos imunossupressores). *A efetividade dos quimioterápicos é maior em pequenas neoplasias pois possuem alto índice mitótico, baixo tempo de duplicação e alta fração de crescimento. Cálculo da dose Geralmente o cálculo se dá pela superfície corporal. Cuidado em animais pequenos (Ex.: doxorrubicina superestima a dose e deve-se utilizar a dose em mg/kg ao invés de mg/m² principalmente em animais abaixo de 10 kg. Indicações -Neoplasias sistêmicas (Ex.: linfoma multicêntrico e leucemia); -Neoplasias metastáticas (Ex.: neoplasia mamária avançada); -Neoplasias quimiorresponsivas (Ex.: tumor venéreo transmissível); -Adjuvante em cirurgia total ou parcial (Ex.: osteossarcoma em membros); -Aplicação intracavitária (Ex.: efusão pleural carcinomatosa); -Terapia neoadjuvante (Ex.: quando o tamanho da neoplasia inviabiliza a ressecção cirúrgica, utiliza-se quimioterápicos para diminuição do tumor para posterior remoção cirúrgica – mastocitoma); Contra Indicações -Substituição à cirurgia (Ex.: carcinoma de células escamosas – não é muito responsivo à quimioterápicos); -Risco aumentado de toxicidade (Ex.: utilização de imunssupressores em animais anêmicos/linfopênicos e doxorrubicinaem animais com cardiomiopatia dilatada). Mecanismo de Ação Ocorre destruição das células proporcional a dose. Tipos -Fase inespecífico: age na divisão de células, nas fases M, S, G1 e G2 e não em G0. -Fase específicos: age em apenas um tipo de fase. 7 www.veterinariandocs.com.br -Fármaco ciclo inespecífico: age em qualquer fase e tem alta toxicidade. Tipos (6 categorias) -Alquilantes; -Antimetabólitos; -Antibióticos antitumorais; -Alcalóides de plantas; -Hormônios; -Diversos; 01-Alquilantes Mecanismo de ação: ligação cruzada no DNA impedindo a duplicação (age em células de rápida replicação). O principal efeito é sobre as células na fase G1 ou em mitose. Características São ciclo inespecíficas e possuem toxicidade imunossupressora causando anemia, leucopenia e trombocitopenia e também causam toxicidade em trato gastrointestinal causando vômito e diarreia. Exemplos Derivados da mostarda nitrogenada: ciclofosfamida, clorambucil, e melfalano. Nitrosuréias: lomustina e carmustina. Sais metálicos: cisplatina e carboplatina. 02-Antimetabólitos Mecanismo de ação: são análogos aos metabólitos normais necessárias à função de replicação celular. Agem na fase S e substituem no DNA as purinas e pirimidinas normais. Características São fase específicas e possuem toxicidade imunossupressora causando anemia, leucopenia e trombocitopenia e também causam toxicidade em trato gastrointestinal causando vômito e diarreia. Exemplos 8 www.veterinariandocs.com.br Análogos do ácido fólico: metotrexato. Análogos da pirimidina: citosina arabnosídeo (citarabina) e 5- fluorouracil (5-FU). Análogos da purina: 6-mercaptopurina. *Azatioprina 03-Antibióticos antitumorais Mecanismo de ação: causam dano ao DNA por radicais livres como o oxigênio e hidroxilas. Características São fase inespecíficos (agem em todas as fases menos G0) possuem toxicidade imunossupressora causando anemia, leucopenia e trombocitopenia, causam toxicidade em trato gastrointestinal causando vômito e diarreia, cardiotoxicidade (efeito acumulativo) e necrose tecidual (cuidado com injeção extra venosa). Exemplos: doxorrubicina, bleomicina, actinomicina D e mitoxantrona. *Doxorrubicina e daunorrubicina produzem toxicidade cardíaca dose-dependente, a qual é irreversível. Atualmente, estão sendo realizadas pesquisas com agentes de menor toxicidade cardíaca e alta atividade antitumoral como a epirrubicina, mitoxantrona e idarrubicina, 04-Alcalóides de Plantas Tipos -Derivados alcalóides da Vinca rosea: são fase específicos (fase M) causando inibição da mitose e podem causar destruição do aparelho mitótico. -Derivados alcalóides da Podophyllum peetatum (Mandrágora): há ligação cruzada com o DNA. Podem atuar inibindo o transporte de nucleotídeos e sua incorporação ao DNA e RNA. *Os alcaloides vegetais são alvos preferenciais para a glicoproteína P, produto do gene RMF (resistência a múltiplos fármacos) resultando em resistência clínica aos quimioterápicos. Características Causam necrose tecidual. Exemplos: vincristina e vimblastina (derivados da Vinca) e etoposídeo (derivados da mandrágora). 9 www.veterinariandocs.com.br 05-Hormônios Mecanismo de ação: os glicocorticoides atuam em receptores celulares específicos e causam cisão do DNA em células sensíveis. Exemplo: prednisona. 06-Enzimas Mecanismo de ação: a enzima L-asparaginase é capaz de destruir as reservas exógenas do aminoácido asparagina o qual é vital para o processo de síntese protéica das células neoplásicas que são incapazes de produzir asparagina endógena. Característica Podem induzi a reação anafilática após a primeira administração, mas é mais frequente após múltiplas aplicações. A administração prévia de anti-histamínicos e dexametasona diminui este risco, mas não o exclui. Podem induzir uma pancreatite hemorrágica além de potencial hepatotóxico e neurotóxico. Exemplo: L-asparaginase. Novas Estratégias de Tratamento Antineoplásico Alvos moleculares (Terapia Molecular Dirigida – TMD): compreendem as substâncias que agem destruindo células tumorais através de moléculas específicas envolvidas no crescimento da célula cancerosa. Fármacos Inib: pequenas moléculas inibidoras. Ex.: geftinib (alvo: EGFr) e imatinib (alvo: tirosino-quinase) Mab: anticorpos monoclonais. Ex.: rituximab (alvo: anti-CD20) e anfliximab (alvo: anti-TNFα) Mersen: oligonucleotídeos antisense. Ex.: oblimersen (alvo: RNAm). 10 www.veterinariandocs.com.br Tabela 3. Alvos moleculares para terapia antineoplásica. Fonte: REIS, 2006. 11 www.veterinariandocs.com.br Células Malignas As células que constituem a maioria dos órgãos e tecidos normais (com exceção dos precursores da medula óssea) são bem diferenciadas e a maioria delas é similar no tamanho e forma, possui a razão núcleo: citoplasma (N:C) normal, os núcleos geralmente possuem cromatina condensada e sem nucléolos e o citoplasma pode exibir características de diferenciação, como por exemplo formação de queratina em epitélio escamoso. Células malignas possuem uma ou mais das seguintes características: núcleos maiores e citoplasmas menores, padrão de cromatina frouxa, nucléolos geralmente múltiplos, anisocariose (células com núcleos de diferentes tamanhos), um núcleo comprime o outro em uma célula multinucleada, homogeneidade morfológica entre as células, pleomorfismo (células em diferentes estágios de desenvolvimento), vacuolização (primariamente em tumores epiteliais malignos), anisocitose (células de tamanhos diferentes), células gigantes multinucleadas, ocasionalmente células com atividade fagocítica e heterotipia (presença de certo tipo celular onde ele não é encontrado anatomicamente). Carcinomas: a maioria dos carcinomas é constituída por células arredondadas ou poligonais que tendem a se juntar, formando cachos ou grandes placas. Seus citoplasmas geralmente são azul-escuros e na maioria dos adenocarcinomas a vacuolização é evidente. Os limites citoplasmáticos são difíceis de serem reconhecidos e as células se assemelham mais a uma massa de protoplasma do que a uma placa de células individualizadas. Nos carcinomas de células escamosas, as células geralmente estão individualizadas, podem ser irregulares ou poligonais, possuem citoplasma azul- escuro e grandes vacúolos. Células neoplásicas em carcinomas de células escamosas frequentemente apresentam leucofagia. Os núcleos nos adenocarcinomas e carcinomas de células escamosas são grandes, com padrão de cromatina frouxa e nucléolos evidentes. Sarcomas: as características citológicas dos sarcomas variam com o tipo histológico. Entretanto a maioria dos tumores mesenquimais possui células com formato fusiforme, poligonal poliédrico ou oval, com citoplasma azul-avermelhado a azul- escuro e núcleo de forma irregular. A maioria das células é individualizada, embora possam ocorrer aglomerações, particularmente em esfregaços por imprint. Na maioria dos sarcomas as células possuem a tendência de formar caudas e o núcleo projeta-se do citoplasma. A presença de células fusiformes ou poligonais com citoplasma vacuolizado azul-acinzentado é altamente sugestiva de hemangiossarcoma. Ocasionalmente, encontra-se matriz intracelular (osteóide ou condróide), as células geralmente são arredondadas ou ovoides nesses dois tipos tumorais.Células gigantes multinucleadas são comuns em alguns sarcomas em gatos. Como regra geral, tendo em vista que as células dos sarcomas não esfoliam facilmente, os aspirados dessas formações podem fornecer resultados falso- 12 www.veterinariandocs.com.br negativos. Sendo assim, quando houver suspeita clínica de que uma formação é um sarcoma e a PAAF for negativa, deve-se proceder á biópsia da formação. Tumores de células redondas: os tumores compostos por uma população homogênea de células arredondadas ou individualizadas são denominados tumores de células redondas. Esses tumores são comuns em cães e gatos e incluem os linfomas, histiocitomas, mastocitomas, tumores venéreos transmissíveis, plasmocitomas e melanomas malignos. Os osteossarcomas e condrossarcomas podem ser constituídos por células redondas. Os tumores de células redondas são facilmente diagnosticados por citologia. A presença ou ausência de grânulos ou vacúolos citoplasmáticos e a localização do núcleo auxiliam na classificação desses tumores. As células que compõem os mastocitomas, linfomas e melanomas geralmente possuem grânulos citoplasmáticos, as células de tumores neuroendócrinos também podem conter grânulos. Quando são utilizadas colorações hematológicas, os grânulos ficam roxos nos mastocitomas, vermelhos nos linfomas e pretos, verdes, marrons ou amarelos nos melanomas. Os linfomas, histiocitomas, plasmocitomas e tumores venéreos transmissíveis não possuem grânulos citoplasmáticos. As células dos osteossarcomas, ocasionalmente, contêm pequenos a grandes grânulos citoplasmáticos de coloração rosa (osteóide). Vacúolos citoplasmáticos são comuns em tumores venéreos transmissíveis e histiocitomas. Resumidamente, os linfomas de células grandes são caracterizados por uma população monomórfica de células redondas indiferenciadas individuais com núcleo grande, padrão de cromatina grosseiro e um ou dois nucléolos, as células podem, ocasionalmente, estar vacuolizadas. Os linfomas de células pequenas e intermediárias são difíceis de diagnosticar citologicamente, uma vez que a população neoplásica pode parecer linfócitos normais. As células nos histiocitomas são similares àquelas nos linfomas, com exceção no padrão de cromatina, que é mais frouxo do que grosseiro, apresentando citoplasma mais abundante e frequentemente vacuolizado. Como a inflamação é um importante componente dos histiocitomas, são encontradas comumente células inflamatórias nesses tumores como linfócitos e neutrófilos. Os mastocitomas são distintos por suas células conterem, em seu citoplasma, grânulos roxos, que podem ser tão numerosos a ponto de esconderem as características nucleares, os eosinófilos são também uma característica comum nesses tumores. Os grânulos dos mastocitomas podem estar ausentes em tumores pouco diferenciados. 13 www.veterinariandocs.com.br Enfermidades Oncológicas 01-Linfoma Sinônimos Linfoma maligno ou linfossarcoma. Introdução É a neoplasia hematocitopoiética mais comum em cães e gatos, malignidade linfóide relacionada tanto a linfócitos B como linfócitos T, que acomete órgãos sólidos como o fígado, baço e linfonodos. Tipos Linfoma Hodgkin e não-Hodgkin: a diferenciação é feita pelas características das células malignas. Essa distinção só é possível após a biópsia e avaliação microscópica das células cancerígenas. Em geral, podemos dizer que as células malignas do linfoma de Hodgkin sofrem muitas alterações, tornando-se muito diferentes das células normais dos tecidos linfoides, enquanto que as células do linfoma não-Hodgkin sofrem transformação maligna, mas preservam algumas características iniciais. O linfoma não-Hodgkin constitui cerca de 90% das neoplasias hematopoiéticas em cães e gatos. Etiologia -Felinos: Infecção por vírus da leucemia felina (FeLV – feline leucemia virus): este retrovírus se integra ao DNA da célula hospedeira alterando o crescimento celular o que pode resultar em uma transformação maligna. Nos felinos a prevalência da infecção com FeLV é de linfoma multicêntrico em 90% dos casos, mediastinal em 80%, alimentar ou gastrointestinal em 30% e cutâneo em nenhum caso. Infecção por vírus da imunodeficiência felina (FIV – feline imumunodeficency virus) aumenta a chance de um felino apresentar linfoma. Este retrovírus participa indiretamente da oncogênese, uma vez que, por ser imunossupressor compromete a habilidade do sistema imune em destruir células malignas. *Infecção por FIV e FELV associados, possuindo chance 75 vezes maior de o felino apresentar linfoma. 14 www.veterinariandocs.com.br -Caninos Nenhum agente identificado: tem sido associado à exposição a agentes químicos (Ex.: herbicidas, solventes orgânicos e fármacos imunossupressores) e também com campos eletromagnéticos (sendo então multifatorial). Componente genético herdado é significativo e evidente. Mutações genéticas somáticas propiciam o aparecimento como a ativação de proto-oncogenes (genes da família BCL-2 e c-myc) e/ou inativação de genes supressores de tumor (p53). Formas anatômicas É a classificação mais prática encontrada para classificar os linfossarcomas. 01.1-Multicêntrico Linfadenomegalia generalizada exuberante, mesmo linfonodos normalmente não palpáveis como os retrofaríngeos, inguinais e axilares tornam-se evidentes. Através de exame ultrassonográfico pode-se verificar linfadenomegalia em linfonodos ilíacos e mesentéricos. Forma mais comum em cães, sendo a primeira patologia a se pensar em casos de linadenomegalia. Também ocorre em gatos, geralmente infectados por FeLV. Envolvimento hepático, esplênico e/ou medula óssea. Não forma massas ou nódulos, pois é um tumor infiltrativo. Erliquiose e babesiose estão correlacionadas. Casos de anemia com leucopenia indicam envolvimento medular. 01.2-Mediastinal Linfadenopatia mediastinal com ou sem envolvimento de medula óssea. Pode ou não haver citopenias. É comum em felinos FeLV positivos e pouco comum em caninos. 01.3-Alimentar Ocorre de modo espontâneo em cães e mais comumente ocorre em gatos. Há infiltração do trato gastrointestinal de células linfoides malignas com ou sem acometimento dos linfonodos mesentéricos. Felinos FeLV negativos e adultos ou idosos são mais afetados; 01.4-Extranodal Pode ser renal, ocular, sistema nervoso central, pele, sistema respiratório, entre outros. 15 www.veterinariandocs.com.br 01.4.1-Linfoma Cutâneo É a forma mais complexa do ponto de vista terapêutico, uma vez que poucos animais respondem ao tratamento. Pode envolver mucosa oral e outros órgãos como: linfonodos, baço, fígado e medula óssea. Tipos Epiteliotrófico: presença de linfócitos neoplásicos na epiderme, geralmente de origem T. É também conhecido como micose fungóide. Não-epiteliotróficos: presença de linfócitos neoplásicos na derme, geralmente de origem B. Síndrome de Sézary: forma rara e agressiva em que há presença acentuada de células neoplásicas no sangue, constituindo a forma leucêmica da micose fungóide. Epidemiologia Caninos: 80% multicêntrico. Raças: Boxer, Rottweiller, Poodle, Chow-Chow, Beagle, Basset Hound, Pastor Alemão, São Bernardo, Bulldog, Bull Mastiff e Golden Retriever. Felinos: 70% alimentar (FeLV negativos, adultos, mas em dados bibliográficos europeus, na realidade de Lages-SC/Brasil ocorre com maior frequência a forma mediastinal em gatos jovens e FeLV positivos). Raças: Siameses e raças orientais. Geralmente acomete animais adultos a idosos, mas existem relatos de acometimentoem animais jovens, menos de 1 ano de idade. Sinais Clínicos Estão relacionados e variam com a forma anatômica. Cães podem aparecer na clínica com sinais inespecíficos como hiporexia e perda de peso, sendo trazido apenas pelo proprietário ter relatado o aparecimento de nódulos/massas pelo corpo do animal. Na palpação abdominal facilmente verifica-se a hepatoesplenomegalia. Pode-se ter o envolvimento ocular, podendo ser linfoma primário, porém mais comumente originário da forma sistêmica. Ocorre quemose pelo infiltrado de células linfoides malignas. Forma multicêntrica: hiporexia/anorexia, apatia, linfoadenomegalia generalizada e hepatoesplenomegalia. 16 www.veterinariandocs.com.br Forma mediastinal: dispneia, tosse, regurgitação, poliúria e polidipsia por síndrome paraneoplásica devido à produção de uma proteína que absorve uma maior quantidade de cálcio levando a hipercalcemia, efusão pleural com presença de células atípicas, síndrome de Horner (ptose palpebral e labial, miose e enoftalmia) e síndrome caval. Ocorre a compressão de estruturas como lobos pulmonares, vasos e nervos, que contribuem para a sintomatologia clínica. Forma alimentar: vômitos e diarreia crônicos, anorexia/hiporexia, perda de peso, ruptura de nódulos levando a peritonite asséptica, caso não haja ruptura de trato gastrointestinal associada e massas abdominais palpáveis. Forma extranodal: dependente da localização. Pode haver compressão ou substituição do parênquima com perda da funcionalidade do órgão acometido. -Linfoma cutâneo: qualquer lesão e eritrodermia esfoliativa (vermelhidão, região alopécica e descamação). Apresenta grande variação no seu aspecto clínico, podendo ser lesões ulceradas, delimitadas, etc. -Linfoma ocular: origem no próprio globo ocular. Infiltrados, uveíte, glaucoma e deslocamento de retina. -Linfoma no Sistema Nervoso Central: qualquer sinal neurológico. A forma primária ocorre em gatos jovens e FeLV positivos. -Linfoma nasofaríngeo: ocorrem lesões expansivas em felinos adultos a idosos e FeLV negativos. -Outros: linfoma renal, linfoma em tecido ósseo, etc. Diagnóstico -Anamnese e História Clínica; -Exame físico; -Exames complementares: -Hemograma e bioquímica sérica: demonstram alterações inespecíficas como anemia arregenerativa (anemia mielotísica que ocorre por infiltração da medula óssea por processos neoplásicos, a medula óssea na microscopia óptica encontra-se ocupada por tecidos estranhos a ela), leucocitose por neutrofilia, trombocitopenia, atipias celulares no sangue periférico, hipercalcemia pela síndrome paraneoplásica em cães com linfoma mediastinal, além de alterações hepáticas e renais, principalmente em felinos com linfomas renais primários; *Deve-se ter cuidado ao tratar com determinados fármacos pacientes com citopenias pré-existentes. 17 www.veterinariandocs.com.br -Radiografia: no exame radiográfico observa-se linfadenopatia, organomegalia (hepatoesplenomegalia), infiltração nos pulmões, efusão pleural ou formações expansivas no mediastino medial quando na forma mediastinal. Aparece padrão alveolar evidente como “manchas em penugem”, visualização de broncograma aéreo e aumento dos linfonodos hilares. -Ultrassonografiaa: o exame ultrassonográfico é fundamental em linfoma alimentar, pois há o espessamento focal ou difuso da parede do estômago, espessamento intestinal, perda da estratificação em camadas, linfadenomegalia e efusão abdominal. Observam-se ainda formações mediastinais e alterações em textura e tamanho de órgãos. -Imunofenotipagem: serve para diferenciar o linfoma em origem linfocitária T ou B. Feito com maior frequência em medicina humana para que assim o tratamento seja feito de forma direcionada, já existe em medicina veterinária, mas não se sabe muito a respeito da importância dessa diferenciação. Acredita-se que os linfomas correlacionados aos linfócitos T sejam mais graves. -Análise do líquido abdominal: pode ser definitiva no diagnóstico. -Citologia: Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF) realizada em linfonodos periféricos ou para formações intra-abdominais e mediastinais sendo mais difícil realizar (diagnóstico definitivo). -Histopatologia: raramente necessária, diferencia linfonodo normal de formação neoplásica. Importante em linfoma cutâneo e em formas extranodais (diagnóstico definitivo). *Em gatos jovens com efusão pleural a chance de linfoma é grande. Figura 2. (A) Imagem demonstrando múltiplos neoformações cutâneas (linfoma cutâneo). (B) Microscopia demonstrando microabscesso de Pautrier (linfócitos neoplásicos) – seta vermelha. Fonte: UNESP – Araçatuba. 18 www.veterinariandocs.com.br Figura 3. Imagem demonstrando aumento de volume ventralmente ao pescoço (linfoma) em Pit Bull. Fonte: Clínica Veterinária Cães e Gatos – Lages/SC, 2011. Estadiamento Uma vez estabelecido o diagnóstico, deve-se determinar o estádio clínico de acordo com a extensão e a gravidade da enfermidade. Possui pouco valor prognóstico e terapêutico. Determinar se é FIV ou FELV e também pode-se realizar a imunofenotipagem para linfócitos T ou B, sendo possivelmente linfomas de linfócitos T mais graves. Deve-se ter uma base mínima de dados como hemograma, painel bioquímico, auxiliando assim a escolha do tratamento e acompanhamento clínico. Tabela 4. Estadiamento em linfoma. Classificação clínica da OMS para linfoma em cães Estádio Característica Estádio I Envolvimento limitado a um linfonodo ou tecido linfoide (exceto medula óssea). Estádio II Envolvimento de linfonodos regionais. Estádio III Aumento generalizado dos linfonodos. Estádio IV Envolvimento de fígado e/ou baço com ou sem estádio I, II ou III. Estádio V Envolvimento do sangue, medula óssea, com ou sem estádio I, II, III ou IV. Fonte: DALECK, RODASKI e NARDI, 2008. 19 www.veterinariandocs.com.br Diagnóstico diferencial Leucemias linfoides. A origem dos Linfomas ocorre em fígado, baço e linfonodos, que os diferenciam da leucemia, que por sua vez possui origem na medula óssea. Deve-se diferenciar de timona também. Tratamento A poliquimioterapia é a modalidade terapêutica mais eficaz e utilizada no tratamento de cães com linfoma. 01-Tratamento quimioterápico para linfomas sistêmicos: existem duas abordagens quimioterápicas principais: quimioterapia de indução seguida por manutenção (e reindução) ou quimioterapia mais agressiva por um tempo finito, a qual, ao término não se usa qualquer quimioterapia de indução. -Indução e manutenção: consiste em induzir a remissão da doença e manter drogas para que o paciente fique livre da doença. -Quimioterapia agressiva por tempo finito. 01.1-Protocolo baseado em COAP: indução da remissão, manutenção ou intensificação e reindução da remissão. COAP: ciclofosfamida, vincristina, citosina arabnosídeo e prednisona. 01.1.1-Indução Tabela 5. Protocolo COAP. Semana de administração Prednisona* Ciclofosfamida** Citarabina** Vincristina Indução 1ª semana X X X X 2ª semana X X X 3ª semana X X X 4ª semana X X X 5ª semana X X X 6ª semana X X X Indução da remissão: Citosina arabinosídeo (citarabina): 100 mg/m² EV ou SC Ciclofosfamida: 50 mg/m² VO Prednisona: 40 mg/m² na 1ª semana e reduzir para 20 mg/m² VO Vincristina: 0,5 a 0,7 mg/m² EV Tratamento executado por 6 a 8 semanas. 20 www.veterinariandocs.com.br 7ª semana X X X 8ª semana X X X Manutenção Repetir o esquema da8ª semana a cada 15 dias. Fonte: RODASKI e NARDI, 2008. *Prednisona: administração diária SID VO; **Ciclofosfamida: administração em dias alternados VO; ***Citarabina: administração diariamente do 1º ao 4º dia EV ou SC; A avaliação clínica é quem dirá quando parar com o tratamento, assim que diminuir a hepatoesplenomegalia e os linfonodos regredirem de tamanho. O proprietário, na fase de indução da remissão, não vê alterações devido a quimioterapia, apenas o hemograma demonstra alteração, ocorrendo citopenia. Apresenta toxicidade menor que 15%, causando citopenias. 01.1.2-Manutenção Tabela 6. Terapia de manutenção. Dia de administração Metotrexato Ciclofosfamida Prednisona 1º dia X X 3º dia X 5º dia X 8º dia Repetir o ciclo acima durante 6 semanas. A cada 6 semanas de quimioterapia de manutenção, repetir uma semana de indução. Fonte: RODASKI e NARDI, 2008. Manutenção (opções) 1ª-Repetir o esquema do protocolo COAP da 8ª semana a cada 15 dias. 2ª-Pode-se adicionar metotrexato com retirada da vincristina e citarabina. Metotrexato: 5 mg/m² VO 21 www.veterinariandocs.com.br Todos os fármacos dessa fase de manutenção são administrados por via oral e são de uso contínuo. Deve-se monitorar os pacientes a cada 2 meses com controle hematológico e clínico. Estes fármacos podem causar anorexia, vômito e diarreia. 01.1.3-Reindução da remissão (resgate): cães e gatos tratados com quimioterapia de indução seguida de manutenção eventualmente apresentam recidiva. Isto ocorre de 3 a 6 meses após o início da terapia de indução. Neste momento indica-se a reindução da remissão e geralmente não é tão bem sucedida em gatos como em cães. Esse protocolo de reindução da remissão deve ser utilizado em caso de recidiva (aumento de linfonodos), sendo que o sucesso diminui a cada recidiva. Protocolo D-MAC: deve-se suspender a Vincristina e a manutenção. Manter esse protocolo até a reindução. Tabela 7. Protocolo D-MAC (ciclo de 14 dias) Dia de administração Dexametasona Actinomicina D Citarabina Melfalano 1º dia X X X 8º dia X X O proprietário necessita ir ao veterinário uma vez a cada 2 semanas. A mediana de remissão é de cerca de 60 dias. Fonte: RODASKI e NARDI, 2008. 01.1.4-Intensificação: é necessária caso não haja remissão completa. Reindução (opções) 1ª: Acrescentar Vincristina a cada 1 ou 2 semanas; 2ª: Protocolo D-MAC: Dexametasona, Melfalano, Citosina Arabinosídeo (citarabina), Actinomicina D. Após 4 ciclos o Clorambucil substitui o Melfalano. 3ª: Doxorrubicina e Dacarbazina. *Voltar à manutenção se reinduziu ou passar para CHOP se não reinduziu. Intensificação: L-asparaginase: 10.000 a 20.000 UI/m² IM : intervalos de 2 a 3 semanas. Pode-se fazer 1 ou 2 aplicações. Reindução (protocolo D-MAC) Dexametasona: 0,2 mg/kg VO ou SC Actinomicina D: 0,75 mg/m² bolus EV Citocina arabnosídeo: 200 a 300 mg/m² infusão EV por 4 horas ou SC Melfalano: 20 mg/m² VO 22 www.veterinariandocs.com.br 01.2-Protocolo baseado em CHOP: caso os demais protocolos não tenham reinduzido, deve-se passar para este protocolo. Seria o mesmo protocolo do COAP, mas acrescenta- se a doxorrubicina que é um antibiótico antiblástico que age impedindo a multiplicação e as funções das células tumorais administrado por via endovenosa é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar. O principal atrativo dos protocolos baseados em CHOP é que o paciente encontra-se em tratamento finito (19 semanas para UW-19 e 25 semanas para UW-25). *CHOP: vincristina, prednisona, ciclofosfamida e doxorrubicina, **UW (Universidade de Wisconsin – Madison) UW-19/25: vincristina, L-asparaginase, prednisona, ciclofosfamida e doxorrubicina. Tabela 8. Protocolo UW Semana Vincristina L-asparaginase Prednisona Ciclofosfamida Doxorrubicina 1ª X X X (2,0 mg/kg) 2ª X (1,5 mg/kg) X 3ª X X (1,0 mg/kg) 4ª X (0,5 mg/kg) X 6ª X 7ª X 8ª X 9ª X 11ª X 13ª X 15ª X Protocolo UW-19/25 -Vincristina: 0,7 mg/m² EV -L-asparaginase: 400 UI/kg IM -Prednisona: 0,5 a 2mg/kg VO SID -Ciclofosfamida: 250 mg/m² EV -Doxorrubicina: 30 mg/m² EV 23 www.veterinariandocs.com.br 17ª X 19ª X 21ª X 23ª X 25ª X Fonte: RODASKI e NARDI, 2008. Deve-se repetir o ciclo da 11ª semana até a 25ª semana, com intervalos de 3 semanas, até completar 104 semanas. Com este tratamento a taxa de remissão completa foi de 93% com tempo média de sobrevida de 13 meses. Torna-se imprescindível uma minuciosa monitoração hematológica nestes pacientes devido a agressividade do tratamento mielosupressor. Quando a dose acumulativa da doxorrubicina ultrapassar 180 a 200 mg/m², deve-se substituir este fármaco por actinomicina D (1,1 mg/m² EV). Qual protocolo utilizar COAP ou CHOP? Os resultados clínicos obtidos são semelhantes com ambos os protocolos, porém devido a toxicidade apresentada pelo COAP pode-se optar pelo CHOP. Para a forma de linfoma alimentar observou-se que o protocolo CHOP apresentou resultados mais duradouros. Em linfomas de sistema nervoso central realiza-se o protocolo COAP, mas com infusão contínua de citosina arabinosídeo endovenosa, pois assim consegue atravessar a barreira hematoencefálica. Utilizada também por 4 dias, mas em doses maiores. *Caso seja administrado apenas prednisona haverá uma ligeira remissão, porém a sobrevida do paciente não passará de 2 meses, pois a eficácia do tratamento será menor. 02-Outros linfomas: linfomas solitários e extranodais apresentam potencial para se tornarem sistêmicos. Tratamento cirúrgico: é indicado para em formas isoladas. Quimioterapia: Forma cutânea: utilizar Lomustina. Forma alimentar: protocolo CHOP. Lomustina: 50 mg/m² a cada 3 semanas 24 www.veterinariandocs.com.br Sistema nervoso central: protocolo COAP e citosina arabinosídeo por infusão EV. Prognóstico -Caninos: possuem 80 a 90% de remissão, dura na maioria das vezes 12 a 15 meses e 30% dos animais encontram-se vivos após 2 anos. -Felinos: apresentam respostas menos efetivas com 65 a 75% de remissão em gatos, sendo a maioria com sobrevida de 6 a 9 meses e apenas cerca de 20% sobrevivem mais do que 1 ano. 02-Tumor Venéreo Transmissível Sinônimos TVT ou tumor de Sticker. Introdução Devido à cópula, contato com secreções ou pelo implante de células tumorais ocorre a disseminação. A formação apresenta aspecto de coloração avermelhada, com superfície irregular e exsudação hemorrágica. Cadelas com tumor venéreo transmissível são facilmente examinadas devido à massa saliente na vulva do que devido à secreção vulvar. O TVT é um tumor de células redondas contagiosas. Transmissão A transmissão venérea é a mais comum. Ocorre primariamente em superfícies mucosas da genitália externa de cães machos e fêmeas, mas pode ser transplantado em outros locais e transmitido para outros cães através da lambedura ou pelo contato direto com o tumor. O TVT primário também foi encontrado na pele, na cavidade oral e na membrana da mucosa anal. A prevalência de TVT varia enormemente com a área geográfica. Alguns TVTs regridem espontaneamente, mas a maioria, não. Alguns se alojam em locais muito invasivos e alguns se disseminam para os linfonodos regionais. Raramente ocorrem metástases em locais mais afastados como pulmões vísceras abdominais ou sistema nervoso central.Aspecto Macroscópico O TVT possui aspecto hiperêmico e sólido. Inicialmente ele aparece como uma área elevada, com o crescimento, o aspecto adquirido é de couve-flor e pode alcançar um diâmetro de 5 cm ou maior. Frequentemente o TVT é friável e sangra com facilidade. TVT em machos são mais frequentemente encontrados no bulbo da glande do pênis, mas podem aparecer em qualquer região do pênis ou da mucosa prepucial. Os 25 www.veterinariandocs.com.br animais acometidos são usualmente examinados por causa de uma massa na genitália externa, mas a queixa pode ser devido a corrimento vulvar ou prepucial. A aparência física do tumor na genitália externa é uma suspeita forte para o diagnóstico do TVT. Lesões piogranulomatosas e verrugas na genitália externa podem ter aparência macroscópica semelhante. Sinais Clínicos Verifica-se exsudação hemorrágica, obstrução urinária (principalmente em fêmeas), epistaxe e deformação nasal, podem progredir para fístula oronasal. Metástases são raras, mas podem ocorrer como para tecidos mamários ou medula óssea, por exemplo. Figura 4. TVT vaginal em cadela da raça Boxer. Fonte: Clínica Veterinária Cães e Gatos –Lages/SC, 2010. Figura 5. TVT nasal com fístula externa em cão SRD apresentando deformidade nasal. 26 www.veterinariandocs.com.br Fonte: Clínica Veterinária Cães e Gatos – Lages/SC, 2011. Diagnóstico -Anamnese e história clínica; -Exame físico; -Exames complementares: -Citologia: pode ser visto no próprio consultório clínico. Observa-se células redondas monótonas com vacuolização do citoplasma. -Imprint ou aspiração da cavidade nasal; -Histopatologia: obtêm-se resultado duvidoso, pois observa-se tumor de células redondas. Figura 6. Citopatologia demonstrando células redondas com vacuolização de citoplasma. Fonte: Clínica Veterinária Cães e Gatos – Lages/SC, 2010. 27 www.veterinariandocs.com.br Figura 7. Citopatologia demonstrando células redondas com vacuolização e citoplasma amplo. 400x Fonte: AMARAL, 2004. Diagnóstico Diferencial Deve-se diferenciar principalmente em animais sem lesões genitais, inclui outros tumores de células redondas, como o mastocitoma, histiocitoma e o linfoma. Tratamento 01-Quimioterapia Sulfato de vincristina: quimioterápico de primeira escolha. Deve-se fazer o acesso venoso com cateter e certificar-se bem do correto posicionamento no vaso, antes da aplicação do fármaco que pode vir a causar necrose caso aplicado em tecido perivascular. É um fármaco de baixa toxicidade e de maneira geral bem aceitado financeiramente pelos proprietários. Deve-se realizar mais duas aplicações após a resolução tumoral, com o desaparecimento da massa. A remissão completa da massa é alcançada em mais de 90% dos cães tratados com vincristina e geralmente permanecem livres da doença; Tabela 9. Protocolo de administração de vincristina. Dia Vincristina 1º dia X 8º dia Continuar administrando a vincristina a cada 7 dias, durante 4 a 6 semanas. Fonte: RODASKI e NARDI, 2008. *Hemograma 24 horas antes de aplicar quimioterapia. Doxorrubicina: utilizar em casos de insucesso com o sulfato de vincristina, como alternativa. Deve-se suspender o uso da vincristina e iniciar com a doxorrubicina. Tabela 10. Protocolo de administração da doxorrubicina Dia Doxorrubicina 1º dia X 21º dia Continuar administrando doxorrubicina a cada 21 dias com um total de 4 a 6 aplicações. Vincristina: 0,5 a 0,75 mg/m² EV Doxorrubicina: 30 mg/m² EV 28 www.veterinariandocs.com.br Fonte: RODASKI e NARDI, 2008. Radiação: os TVTs são extremamente sensíveis à terapia com radiação. Cirúrgico: apesar de a excisão cirúrgica resultar em controle à longo prazo, 50% dos casos apresentam recidivas. 03-Sarcoma em Locais de Injeção em Gatos Sinônimos Sarcoma de aplicação ou sarcoma vacinal. Introdução Geralmente ocorrem sarcomas ou fibrossarcomas em locais onde foram aplicadas injeções, mais comumente vacinas em subcutâneo ou intramusculares. Ocorre em cerca de 2 animais a cada 10 mil gatos que receberam injeções. Está associado a vacinas polivalentes, antirrábica e principalmente contra FeLV. Entretanto a aplicação de outras medicações como dexametasona, amoxicilina e até mesmo solução fisiológica por via subcutânea tem sido relacionadas ao aparecimento de sarcomas. *O risco de um gato desenvolver um sarcoma após aplicação de uma única vacina é 50% maior em relação a um não vacinado. Etiologia Não se tem conhecimento se ocorre por adjuvantes vacinais ou por resposta imune local pelo próprio animal. Comportamento Natural Um nódulo situado no local da injeção, com mais de 3 cm de diâmetro, que esteja presente por mais de dois meses e com crescimento progressivo há um mês é altamente suspeito de ser sarcoma. Sinais Clínicos Verifica-se uma formação de tecido mole cresce rapidamente na região em questão de semanas a meses após a vacinação ou injeção. Uma reação inflamatória associada com a vacina ou injeção pode preceder o desenvolvimento do neoplasma. Há o aparecimento de formação na forma de nódulo, massa ou fenda que não cicatriza. Embora a maioria dos fibrossarcomas tenha baixo potencial metastático os sarcomas em locais de injeção são agressivos com taxas de 50 a 70% de metástases e devem ser tratados de acordo. Possui potencial metastático acentuado para pulmões e estruturas oculares. 29 www.veterinariandocs.com.br Diagnóstico -Anamnese e História Clínica; -Exame físico; -Exames complementares: -Citopatologia: é um método limitado, pois sarcomas em geral soltam poucas células, possuindo uma esfoliação pobre. -Histopatologia: é o método definitivo. Realiza-se biópsia excisional, devendo ser realizada a mais agressiva possível. Tratamento -Cirúrgico: cirurgia agressiva de remoção, sendo que há diferenças substanciais na expectativa de vida entre tratamento cirúrgico agressivo, abrangendo toda região peritumoral como musculatura, vasos, etc. e tratamento cirúrgico não agressivo. Deve ser realizada uma ressecção em bloco imediatamente após o estabelecimento do diagnóstico, desde que não haja doença metastática. *Gatos vacinados na região do tronco possuem menor possibilidade de cirurgias agressivas e tempo de sobrevida, quando acometidos, menor do que gatos com acometimento em membros, muitas vezes as vacinas são feitas nos membros e outra possibilidade é de realizá-las na cauda, sendo uma região mais difícil para vacinação, porém em caso de sarcoma, esta se tornaria uma região menos agressiva para realizar a caudectomia. -Quimioterapia: gatos com tumores grandes ou incompletamente excisados podem se beneficiar do tratamento com mitoxantrona e ciclofosfamida, doxorrubicina e ciclofosfamida ou apenas monoterapia com carboplatina (possui menos efeitos adversos). Porém se a doença metastática já estiver presente, a quimioterapia geralmente não é eficaz. -Quimioterápicos Tabela 11. Protocolo quimioterápico para sarcoma em felinos Dia Doxorrubicina Ciclofosfamida 1º dia X Mitoxantrona: 4 a 6 mg/m² EV Doxorrubicina: 25 mg/m² EV Ciclofosfamida: 200 a 300 mg/m² VO Carboplatina: 250 mg/m² EV 30 www.veterinariandocs.com.br 3º ao 5º dia X 22º dia Repetir o esquema acima, em um total de três ciclos. Fonte: RODASKI e NARDI, 2008. Tabela 12. Protocolo quimioterápicopara sarcoma em felinos Dia Carboplatina 1º X 21º ou 30º dia Repetir o ciclo quatro vezes. Fonte: DALECK, RODASKI e NARDI, 2008. 04-Osteossarcoma Introdução É a neoplasia óssea maligna mais comum, que acomete principalmente cães de adultos a idosos de grande porte principalmente em esqueleto apendicular tanto em membro torácico quanto em pélvico em região distal de rádio, proximal de úmero, distal de fêmur e proximal de tíbia, sendo que 90% dos casos ocorrem micro metástases, que não são diagnosticadas por exames de imagem, portanto a grande maioria dos animais acometidos já possuem doença sistêmica disseminada. Animais com menos de 15 Kg, menos de 50% das neoplasias que os acometem como um todo são osteossarcoma, a maioria dos casos nesses animais ocorre em esqueleto axial, principalmente coluna vertebral e quadril e há maior prevalência de neoplasia metastática, sendo mais comum ver osteossarcomas não primários de tecido ósseo. Há uma predisposição genética para Greyhounds ex-corredores, sendo a causa mais comum de morte. Aspectos Clínicos O comportamento biológico do osteossarcoma é caracterizado por infiltração local agressiva dos tecidos adjacentes e rápida disseminação hematógena, geralmente para os pulmões. O exame físico geralmente revela uma tumefação dolorosa da área afetada, com ou sem envolvimento de tecido mole. A dor e a tumefação podem ter início agudo, levando ao diagnóstico presuntivo de um problema ortopédico não neoplásico e assim podendo retardar o diagnóstico. 31 www.veterinariandocs.com.br Sinais Clínicos Verifica-se claudicação, edema no membro, dor local intensa e pode cursar com fratura patológica. Animal apoia pouco ou não apoia o membro ao chão. Figura 8. Osteossarcoma em fêmur canino. Fonte: Clínica Veterinária Cães e Gatos – Lages/SC, 2012. Diagnóstico -Anamnese e História Clínica; -Exame Físico; -Exames Complementares: -Radiografia: o osteossarcoma exibe um padrão líticoproliferativo na região da metáfise do osso acometido. Alterações visíveis ao exame e fortemente sugestivas incluem destruição óssea, neoformação óssea, contornos indefinidos/irregulares, reação periosteal na forma de explosão solar ou em paliçada, presença do Triângulo de Codman, edema de tecidos moles adjacentes, fratura patológica e presença de metástase, sendo que 10% dos pacientes apresentará metástase pulmonar já na primeira abordagem. -Citopatologia: é a melhor opção diagnóstica, sendo que normalmente define o diagnóstico. Realizar apenas com contenção física, pois ao colocar a agulha o animal normalmente não sente, caso necessite, sedar. Utiliza-se um guia ultrassonográfico, onde observa-se uma “janela” através da qual a agulha é inserida. 32 www.veterinariandocs.com.br As células de osteossarcoma são geralmente redondas ou ovais, têm bordas citoplasmáticas definidas, citoplasma azul brilhante granular e núcleos excêntricos com ou sem nucléolos. Células multinucleadas gigantes são comuns e há a presença frequente de matriz osteólise, caracterizada por material amorfo róseo no fundo da lâmina ou no citoplasma dos osteoblastos. Figura 9. Radiografia mediolateral de úmero proximal demonstrando padrão líticoproliferativo com reação periosteal sun- burst (seta azul) e triângulo de Codman (seta verde). Fonte: Clínica Veterinária Cães e Gatos – Lages/SC, 2012. -Histopatologia: através do uso de agulha de Jamshidi (para obtenção de fragmento ósseo). Realizada com o animal sob anestesia geral, coleta-se no mínimo 2 fragmentos de tecido, tanto do centro da lesão, quanto da interface osso sadio e osso acometido. Esse método é bastante acurado para diagnóstico (70 a 75%), mas raramente é necessária. Diagnóstico Diferencial Deve-se distinguir de osteomielite (diferencia-se pelo histórico clínico do paciente). Tratamento -Cirurgia e quimioterapia associadas: pois quando se realiza apenas procedimento cirúrgico, há uma média de recidiva em 4 meses, quando associada à quimioterapia esse prazo passa a ser em média 1 ano. A cirurgia é o tratamento para a dor, sendo que o periósteo é extremamente inervado. O membro amputado e os linfonodos regionais devem ser submetidos a exame histopatológico. 33 www.veterinariandocs.com.br Tabela 13. Protocolo quimioterápico para osteossarcoma Dia Doxorrubicina Carboplatina 1º dia X 22º dia X 43º dia Repetir o esquema indicado acima, em um total de 4 ciclos. Fonte: RODASKI e NARDI, 2008. *O tratamento com estes fármacos requer monitoração cardíaca e renal, além do controle das células sanguíneas. **Pode-se fazer a quimioterapia associada a administração de AINEs. Os AINEs como Carprofeno, Meloxicam, Piroxicam e Firocoxibe apresentam provável ação anti-tumoral. Algumas células tumorais expressam receptores COX-2. Em geral é recomendável o uso de Piroxicam, que por sua vez é altamente ulcerogênico. Ministrar Piroxicam a cada 48 horas, associar Ranitidina ou Omeprazol. Firocoxibe pode ser administrado também, mas o tratamento torna-se muito dispendioso para animais de grande porte. Antiinflamatórios não esteroidais Antiulcerogênico Carboplatina 300 mg/m 2 EV Doxorrubicina 30 mg/m 2 EV AINEs Piroxicam: 0,3 mg/kg a cada 24/48 horas : VO Firocoxibe: 5 mg/kg SID VO Ranitidina: 2 mg/kg TID : EV/SC ou VO Omeprazol: 0,7 mg/kg SID : VO ou 20mg/animal 34 www.veterinariandocs.com.br Controle da dor Enfoque alternativo preservação do membro: pacientes que não podem ser submetidos a procedimentos cirúrgicos, utilizar apenas quimioterapia com analgesia (tramadol e dipirona) e uso de Pamidronato dissódico que é um fármaco anti- hipercalcêmico, de uso injetável, indicado para processos de osteólises, uma vez que inibe a reabsorção óssea mediada por osteoclastos. Enfoque terapêutico para cães com osteossarcoma distais de rádio e ulna: preservação do membro acometido em pacientes que foram submetidos a procedimentos cirúrgicos podem ter a preservação feita por próteses de biomateriais ou aloenxerto de cadáver podem ser utilizados. Os cães são também tratados com quimioterapia endovenosa e em geral tem uma função quase normal do membro. Os tempos de sobrevida são comparáveis aos dos cães que sofrem amputação e em seguida amputação, porém nesse caso terá o benefício de manter os quatro membros. A respeito das amputações realizadas no tratamento cirúrgico, estas muitas vezes são facilmente adaptadas pelos animais, principalmente quando em membro pélvico. O animal encontrava-se em quadro álgico intenso e o procedimento resultou em melhora para sua condição e é assim que o animal o verá, diferentemente da visão de alguns proprietários que devem ser corretamente esclarecidos a este respeito. Em felinos, a maioria das neoplasias são curadas com ampla excisão cirúrgica, sendo o tratamento de escolha, apenas a cirurgia. Com tempos de sobrevida de mais de 2 anos esperados. A cisplatina é muito tóxica para gatos, se necessário usar alternativamente doxorrubicina ou carboplatina. Complicações A principal complicação é o desenvolvimento de osteomielite no aloenxerto e caso ocorra, frequentemente o membro deve ser amputado, porém nesses cães com aloenxertos infectados que eventualmente sofrem amputação, o tempo de sobrevida ainda sim são mais longo. Dipirona: 25 mg/kg BID/TID : VO Tramadol: 4 a 8 mg/kg TID : VOMetadona: 0,5 mg/kg QID : VO Morfina: 0,5 mg/kg QID : IM Pamidroato dissódico: 1 a 2 mg/kg em solução NaCl 0,9% EV infusão durante 2 horas a cada 14 - 28 dias. 35 www.veterinariandocs.com.br Prognóstico A presença de metástases pulmonares ou nos linfonodos é um fator fortemente negativo para a sobrevida em cães com osteossarcoma. A remoção cirúrgica de nódulos metastáticos seguida de quimioterapia adicional, pode ser recomendada para um cão que foi tratado com quimioterapia após a amputação de um membro e no qual foram detectadas de 1 a 3 metástases pulmonares. 05-Mastocitoma Epidemiologia Raças braquiocefálicas são mais predispostas, mas pode acometer qualquer raça. Geralmente em animais adultos a idosos. Pode ocorrer devido a lesões inflamatórias crônicas e injúrias (forma incomum). *Sharpei apresenta tumor infiltrativo. Aspectos Clínicos Verifica-se formações dermoepidérmicas (movem-se juntamente com a pele) ou em subcutâneo e pode mimetizar qualquer lesão cutânea. Há presença de tumores solitários ou multifocais e linfoadenomegalia regional. As formações podem ser pedunculadas. Figura 10. Mastocitoma na região medial da articulação úmero-radio-ulnar próximo ao olecrano. Fonte: Clínica Veterinária Cães e Gatos – Lages/SC, 2001. 36 www.veterinariandocs.com.br Sinais Clínicos Raramente cursa com enfermidade sistêmica. Quando há enfermidade sistêmica (leucemia de mastócitos) verifica-se anorexia, letargia, vômitos e hepatoesplenomegalia. No hemograma de uma leucemia de mastócitos observa-se anemia, leucemia e trombocitopenia (citopenia mielotísica). E no post mortem observa-se úlceras gástricas devido a ação da histamina. Diagnóstico -Anamnese e História Clínica; -Sinais Clínicos; -Exames Complementares: -Citologia: útil e não se diferencia os graus de mastocitoma. Utiliza-se citologia aspirativa com agulha fina (CAAF) com squash do material na lâmina e observa-se ao microscópio óptico múltiplas células redondas. -Histopatologia: classificação do mastocitoma (grau I, II ou III). -Aspirado de linfonodos: pode ter presença de mastócitos (indica malignidade). -Ultrassonografia: verifica-se hepatoesplenomegalia. -Hemograma e bioquímica sérica: Estadiamento Com base na ultrassonografia, aspirado de linfonodos e palpação de linfonodos. Exames laboratoriais demonstram poucas alterações, a não ser em casos graves (estadiamento avançado) a qual pode-se verificar citopenia ou reação leucoeritroblástica (leucocitose com eritroblastos na circulação). Pode-se encontrar sangue oculto fecal devido ao sangramento gástrico pelas úlceras gástricas. Mastocitomas de dedo, períneo, ungueal e extracutâneo são mais agressivos. Comportamento biológico imprevisível e com baixo potencial metastático. Classificação (histopatológica) Grau 1: células bem diferenciadas (semelhante à uma células normal, o mastócito). Prognóstico: tumor menos agressivo. 37 www.veterinariandocs.com.br Grau 2: células moderadamente diferenciadas. Prognóstico: tumor de agressividade intermediária. Grau 3: células pobremente diferenciadas (poucas características de células normais, enfermidade mais grave). Prognóstico: ruim. *Histopatologia deve informar margem da retirada da neoplasia. Tratamento 01-Cirúrgico: exérese do tumor com margem ampla e sem evidência de metástase é indicada para todos os tipos de mastocitomas. A margem deve ser de no mínimo 3 cm. Grau 1 e 2: cura provável. Grau 3: deve-se associar a quimioterapia. *Excisão cirúrgica incompleta (segunda cirurgia com maior margem) associando a quimioterapia em graus 2 e 3. **Após a exérese do tumor, este deve ser enviado para o histopatologista para determinação de margem de segurança. 02-Terapia neoadjuvante: associação de quimioterapia previamente a cirurgia para diminuição do tumor. *A combinação de lomustina com prednisona é mais eficaz. **Seja qual for o protocolo, o glicocorticoide tem que fazer parte. Tabela 14. Protocolo quimioterápico para mastocitoma Dia Lomustina Prednisona (todos os dias) 1º dia X X 21º dia Repetir o protocolo. Lomustina: 90 mg/m² a cada 3 semanas Prednisona: 0,5 a 1 mg/kg SID : VO por 28 dias Vimblastina: 2 a 3 mg/m² EV Ciclofosfamida: 50 mg/m² VO 38 www.veterinariandocs.com.br Tabela 15. Protocolo quimioterápico para mastocitoma Dia Vimblastina Ciclofosfamida Prednisona (todos os dias) 1º dia X X 8º dia X X 9º dia X X 10º dia X X 11º dia X X Fonte: DALECK, RODASKI e NARDI, 2008 *Suspender gradativamente a administração de prednisona após a última aplicação de vimblastina. Aplicação intralesional de glicocorticóides 03-Quimioterapia: indicada para enfermidade disseminada com protocolo CVP (ciclofosfamida, prednisona e vincristina), lomustina (com associação de prednisona ou vimblastina para casos refratários). Doses citadas acima. 04-Criocirurgia: tem se mostrado útil no tratamento de mastocitoma canino. Essa modalidade exige que margens amplas, de no mínimo 1 cm, sejam incluídas no tratamento para diminuir a chance de recorrência tumoral. 05-Tratamento de suporte: antiulcerogênicos e protetores gástricos 06-Alvos moleculares: inibidores do gene c-kit como o Masitinibe. *O ideal é fazer imunohistoquímica prévia para se ver a presença ou não do gene. Ranitidina: 2 mg/kg TID : EV/SC ou VO Sucralfato: 0,5 a 1g BID/TID VO Triancinolona: 1 mgcm² tumoral a cada 2 semanas. Dose máxima: 10 a 40 mg. 39 www.veterinariandocs.com.br 06-Hemangiossarcoma Definição Neoplasia maligna, com origem nas células do endotélio vascular. Epidemiologia Ocorre mais frequentemente em cães, sendo muito menos frequente em gatos. A maioria dos cães afetados são de grande porte, observando-se alta incidência em Pastor Alemão, Golden Retriever e Labrador. Geralmente afeta cães adultos a idosos, com idade média entre 8 e 13 anos e os machos apresentam maior incidência em comparação com fêmeas. Sinais Clínicos Estão relacionados à posição anatômica e do tamanho da neoplasia. Gerais: anorexia, fraqueza, distensão abdominal, aumento do pulso, taquipnéia, mucosas hipocoradas e perda de peso. Hemangiossarcoma em base do coração: verifica-se sinais de ICC direita (compressão venosa ou tamponamento), arritmia ventricular e tamponamento cardíaco (por efusão pleural). Hemangiossarcoma em pele: presença de neoformações firmes, elevados, vermelhos escuro a roxo (estádio I). Massas flutuantes, moles a firmes, com coloração hemorrágica preenchidas por sangue (estádio II e III). Os principais locais são: ventroabdominal, prepucial e membros pélvicos. *O risco é maior para cães e gatos com pele despigmentada que estão constantemente expostos à luz solar (há relação com dermatose solar). Hemangiossarcoma esplênico: verifica-se distensão abdominal (por lesão expansiva ou ruptura tumoral esplênica levando ao hemoperitônio), há alterações hematológicas como anemia regenerativa e trombocitopenia (por perda sanguínea ou hemólise microangiohepática), leucocitose e CID (observando-se aumento do tempo nos testes de coagulação). *O baço geralmente é o local mais afetado em cães. **Metástases ocorrem rapidamente pela via hematógena ou por implantação transabdominal, os locais mais afetados são: fígado, omento, mesentério e pulmões. ***O hemangiossarcoma é o sarcoma com maiores chances de se disseminar para o cérebro,principalmente quando os pacientes apresentam mestástases múltiplas ou pulmonares. 40 www.veterinariandocs.com.br Figura 11. Hemangiossarcoma em língua. Fonte: Jornal Brasileiro de Ciência Animal, 2008. Diagnóstico -Anamnese e História Clínica; -Sinais Clínicos; -Exames Complementares: -Hemograma: verifica-se anemia, trombocitopenia, hemácias nucleadas, esquisócitos (resquícios de hemácias), acantócitos, leucocitose neutrofílica com desvio à esquerda e alterações de coagulação. -Citologia: método mais simples para formações cutâneas e pode ser utilizado em aspirados esplênicos (procedimento arriscado, alto risco de hemorragia). O diagnóstico não é conclusivo, apenas tem-se o conhecimento que é um „sarcoma‟. -Histopatologia: realizado quando há retirada da massa e é um diagnóstico definitivo. Estadiamento Com base em hemograma completo, perfil de coagulação, painel bioquímico, ultrassonografia abdominal (diagnóstico da forma esplênica, hepática ou em outros órgãos), radiografia de tórax (diferentemente de outros tumores em que o padrão é intersticial nodular, no hemangiossarcoma o padrão pulmonar é intersticial desestruturado e até alveolar), pericardiocentese (pode haver presença de células malignas no líquido pericárdico e células mesenquimais podem estar reativas e pode-se confundir com células tumorais). 41 www.veterinariandocs.com.br Tratamento 01-Cirúrgico: resultado ruim quando empregado isoladamente (sobrevida entre 4 a 6 meses). É o tratamento de escolha para hemangiossarcoma esplênico e geralmente o procedimento não interfere no tempo de sobrevida do paciente. *Cães submetidos a esplenectomia devem ser monitorados por eletrocardiograma antes, durante e pós cirurgia, devido a chance de desenvolverem arritmias ventriculares no pós operatório. 02-Quimioterapia: baseado em protocolo VAC (vincristina, ciclofosfamida e doxorrubicina) com média de sobrevida de 190 dias e 30% dos pacientes ultrapassam 1 ano de sobrevida. A quimioterapia geralmente é empregada para hemangiossarcoma de base do coração e hemangiossarcomas de pele nem sempre necessitam de quimioterapia. Tabela 16. Protocolo VAC para hemangiossarcoma Dia Doxorrubicina Ciclofosfamida Vincristina 1º dia X X 8º dia X 15º dia X 22º dia Repetir o ciclo anterior, em um total de 5 a 6 vezes. Fonte: DALECK, RODASKI e NARDI, 2008 Doxorrubicina: 30 mg/m² EV Ciclofosfamida: 100 a 200 mg/m² EV Vincristina: 0,75 mg/m² EV 42 www.veterinariandocs.com.br Referências Bibliográficas REIS, M. Farmacogenética Aplicada ao Câncer. Quimioterapia Individualizada e Especificidade Molecular. Medicina (Ribeirão Preto) 2006;39 (4); 577-86. DALECK C. R., NARDI A.B. RODASKI S. Oncologia em Cães e Gatos. 1 ed. Editora Roca: São Paulo, 2009. NARDI A.B. RODASKI S. Quimioterapia Antineoplásica em Cães e Gatos. 3 ed. Editora Medvet: São Paulo, 2008. MORRIS J. DOBSON J. Oncologia em Pequenos Animais. 1 ed. Editora Roca: São Paulo, 2007. COUTO G. Oncologia In: NELSON e COUTO. Medicina Interna de Pequenos Animais. 4ª ed. Rio de Janeiro- RJ: Elsevier, 2010, Cap. 76, p. 1145. AMARAL A. GASPAR L.F. SILVA S.B. ROCHA N.S. Diagnóstico citológico do tumor venéreo transmissível na região de Botucatu, Brasil (estudo descritivo: 1994-2003). Revista Portuguesa de Ciência Animal. (2004) 99 (551) 167-171. MARK P. G. Manual Saunders: Terapêutico Veterinário. 2. Ed. São Paulo: Editora MedVet, 2009.
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