Retinoblastoma

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Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 
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RETINOBLASTOMA 
 
 O retinoblastoma é o tumor intraocular maligno derivado de células jovens (blastos) da retina que ocorre mais 
frequentemente na infância (na faixa etária de 1 ano, podendo ocorrer até os 5 anos de idade). De fato, origina-se de 
células neurais embrionárias da retina. Afeta um olho (75%) ou os dois olhos (25%) e ambos os sexos. Estima-se que a 
incidência de retinoblastoma nos EUA é de 1/20.000 a 1/30.000 nascidos vivos, ou seja, 200 crianças são afetadas 
anualmente por este tipo de tumor. 
Transmite-se pelo modelo autossômico dominante, embora comprovadamente tenha etiologia gênica recessiva 
(mutação do gene Rb localizado no braço longo do cromossomo 13). Em caso de dominância total, o tumor desenvolve 
bilateralmente. Contudo, apenas 6% dos casos têm história familiar, mas as chances de uma origem familiar aumentam 
quando o tumor é evidente desde o primeiro ano de vida do paciente (o que mostra a importância de avaliar os irmãos e 
pais do paciente, além de realizar um teste genético para o casal e descobrir qual é o portador da mutação). 
Para explicar a biologia do tumor, a teoria de Knudson, apesar de ter sido proposta há mais de 20 anos, ainda se 
mostra atual. Ele demonstra que para o desenvolvimento do retinoblastoma, duas mutações são necessárias, ou seja, 
dois eventos genéticos distintos precisam acontecer. 
É um tumor pouco frequente, facilmente perceptível ao exame físico, mas que apresenta grande morbidade, 
podendo causar cegueira em um ou nos dois olhos. A principal característica desse tumor é uma mancha branca que 
surge no espaço compreendido pela pupila dos pacientes (leucocoria), que nada mais é que a visualização do 
descolamento da retina pelo tumor através do cristalino. A idade média ao diagnóstico é em torno de 24 meses. 
 
TEORIA DE KNUDSON 
 Knudson explica que, dependendo da 
célula em que ocorra a mutação no gene Rb do 
braço longo do cromossomo 13, os 
retinoblastomas podem chamados de 
esporádicos (a maioria de manifesta depois do 
primeiro ano de vida) ou germinais (a maioria se 
manifesta no primeiro ano de vida). 
 A teoria defende que são necessárias 
duas mutações distintas para a origem do 
retinoblastoma. De forma mais didática, pode-se 
dizer que os casos esporádicos devem-se à 
ocorrência simultânea de mutações nos dois 
alelos de uma mesma célula retiniana, enquanto 
os germinais têm a primeira mutação herdada 
de um dos pais através de células de linhagem 
germinativa. Essa mutação estaria presente em 
todas as células do indivíduo. A segunda 
mutação acomete o outro alelo e se dá em 
células somáticas da retina, levando à 
inativação do gene e ao aparecimento da 
doença. 
 Os casos esporádicos (60% a 70% dos casos) manifestam-se como tumores unilaterais e unifocais (por ser 
geneticamente mais difícil a aparição de duas mutações em um mesmo grupo de células de cada olho); enquanto os 
tumores germinativos (30% a 40% dos casos) manifestam-se com o tumor acometendo os dois olhos (devido a maior 
facilidade genética de acontecer apenas mais uma mutação em cada olho, uma vez que todas as células do indivíduo já 
apresentariam a primeira mutação necessária) ou um único olho, de forma multifocal (vários focos tumorais na mesma 
retina). 
 
SINAIS E SINTOMAS 
 Os sinais e sintomas dependem do tamanho e da localização do tumor. O sinal mais comum é a leucocoria, 
denominada pela maioria dos pais dos pacientes como “reflexo do olho de gato”, facilmente identificado na penumbra 
(como no fim da tarde). A leucocoria manifesta-se quando ocorre o descolamento da retina, o que permite que essa 
massa retrolental seja vista através da pupila e do cristalino. 
 O estrabismo é a segunda manifestação mais frequente do tumor. Aparece quando o tumor origina-se da 
mácula (local de melhor percepção luminosa na retina normal), acarretando perda central da visão, o que força o 
paciente a desviar, gradativamente, o olhar. 
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ONCOLOGIA 2016 
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 Outros sinais apresentados incluem inflamação da órbita, hifema (sangue na câmara anterior) e heterocromia (as 
duas íris apresentam cores diferentes) secundária à neovascularização da íris, o que pode levar a um aumento da 
pressão intraocular. 
 Esses tumores são indolores até que ocorra glaucoma à inflamação ocular. Quando o retinoblastoma deixa de 
ser intraocular, as manifestações clínicas ficam na dependência das estruturas acometidas. Podem manifestar-se como 
massa em órbita e proptose no caso de invasão orbitária. Os sinais neurológicos focais, cefaleia e vômito ocorrem no 
caso de infiltração do sistema nervoso central. Quando o tumor apresenta metástases a distância para algum osso ou 
medula óssea, a manifestação clínica pode ser a dor óssea. 
 
OBS
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: Ao invés da leucocoria, a imagem que deveria ser vista na abertura da pupila poderia ser tanto enegrecida quanto 
vermelha (como o que ocorre nas fotos com olhos vermelhos), o que indica a visão da retina e de sua rica 
vascularização. 
 
DIAGNÓSTICO 
 Em geral, faz-se o diagnóstico clínico antes dos dois anos e meio de idade através da observação clínica de um 
reflexo pupilar branco. A oftalmoscopia mostra uma ou mais massas brancas vascularizadas, com pontos calcificados, 
invadindo a cavidade vítrea ou crescendo pelo espaço sub-retiniano, afetando um ou ambos os olhos. 
 A ultrassonografia do olho pode evidenciar a presença ou ausência de massa. Esse procedimento é importante 
especialmente quando o exame oftalmológico fica prejudicado pela presença de descolamento de retina. A 
ultrassonografia mostra uma imagem bastante característica, que revela massa intraocular sólida, de refletividade média 
que passa à alta dependendo da quantidade de cálcio presente. Nos grandes depósitos de cálcio, pode haver até 
formação de sombra acústica. O tumor intraocular cresce, preenche o globo ocular e, se não for tratado, geralmente 
infiltra o nervo óptico e, por contiguidade, alcança o sistema nervoso central ou o líquor (provocando metástases, 
inclusive, na medula). 
 A tomografia computadorizada (TC) de olho e órbita é um exame importante para a determinação da extensão 
do tumor, auxiliando também no diagnóstico da lesão intraocular por evidenciar a presença de cálcio e ainda fornecer 
subsídios para o diagnóstico de extensões orbitárias. Até o momento, não existem dados que comprovem que o exame 
de ressonância magnética (RNM) seja superior à TC. 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
 A leucocoria, embora seja um dos principais sintomas do retinoblastoma, não é um sinal patognomônico. Outras 
patologias devem ter um diagnóstico diferencial do retinoblastoma. 
 Doença de Coats: é uma doença vascular retiniana de origem desconhecida que se caracteriza por 
telangiectasia retiniana unilateral, progressiva exsudação amarelada intra-retiniana (de natureza lipídica) e 
descolamento exsudativo da retina. Acontece um edema na mácula e, consequentemente, estrabismo e 
leucocoria. Ocorre mais frequentemente em crianças do sexo masculino, na primeira década de vida. 
 Toxocaríase ocular: a inflamação ocular pelo Toxoplasma canis pode produzir quadros clínicos distintos, mas 
duas formas são as mais frequentes: (1) endoftalmite, com ocorrência de dor ocular, fotofobia, injeção 
conjuntival e episcleral e inflamação na câmara anterior; o exame de fundo de olho revela uma massa 
coriorretiniana branca que se localiza mais comumente na periferia da retina; (2) granuloma solitário retiniano, 
que é mais periférico, com pouca reação vítrea. 
 PHPV: é uma condição congênita, comumente unilateral, caracterizada pela persistência de um tecido 
fibrovascular (remanescente da artéria hialoidea) que se estende da papila do nervo óptico até a superfície 
posterior do cristalino, revelando-se como uma massa branca retrocristalina. Clinicamente manifesta-se por 
leucocoria, microftalmia(diminuição do globo ocular) e baixa acuidade visual. 
 Fibroplasia retrolental: acontece comumente com o recém-nascido prematuro que passa muito tempo na 
incubadora, caracterizada por um sistema vascular retiniano deficiente, gerando fibroses no humor vítreo e na 
retina, e uma neovascularização desordenada decorrente da hiperoxigenação. Essa angiogênese predispõe ao 
descolamento da retina e leucocoria. 
 Hemorragias no olho: também pode ocorrer em recém-nascidos e causam leucocoria. 
 Angiomatose da retina: em estágios mais avançados confundem com essa imagem esbranquiçada da pupila. 
 
PATOLOGIA 
 O tumor é composto principalmente de células indiferenciadas anaplásicas que se originam das camadas 
nucleares da retina. A histologia mostra similaridade entre o retinoblastoma e o meduloblastoma, incluindo agregação 
circulante aos vasos, necrose, calcificação e rosetas de Flexner-Wintersteiner. 
 
FATORES DE RISCO 
Toda criança descendente de uma pessoa com retinoblastoma familiar possui o risco de 50% de carregar o gene 
retinoblastoma. Essas crianças têm risco de 90% de desenvolver a doença. 
 
 
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ESTADIAMENTO 
 Ao exame de fundo de olho, o tamanho do tumor é expresso em comparação com diâmetro papilar ou do disco 
de nervo óptico (diâmetro papilar de 1,5 mm), segundo o estadiamento de Reese-Ellsworth (refere-se ao prognóstico 
visual do retinoblastoma intraocular, e não ao prognóstico sistêmico do paciente). 
 Grupo I: muito favorável. 
A: Tumor solitário, menor do que quatro discos de diâmetros papilares (DP), no equador ou posterior a ele. 
B: múltiplos tumores, nenhum maior do que quatro discos de diâmetro, no equador ou posterior. 
 
 Grupo II: favorável. 
A: tumor solitário, tamanho de 4 a 10 DP, no equador ou posterior. 
B: tumores múltiplos, tamanho de 4 a 10 DP, posterior ao equador. 
 
 Grupo III: duvidoso. 
A: nenhuma lesão anterior ao equador. 
B: tumor solitário maior do que 10 DP de diâmetro, atrás do equador. 
 
 Grupo IV: desfavorável. 
A: tumores múltiplos, alguns maiores do que 10 DP. 
B: nenhuma lesão estendendo-se anteriormente à ora serrata. 
 
 Grupo V: muito desfavorável. 
A: tumor envolvendo mais do que a metade da retina. 
B: implantes no vítreo. 
 
 A classificação do retinoblastoma extraocular segundo o Children Cancer Study Group. 
 Classe I: envolvimento microscópico em vasos esclerais. 
 Classe II: envolvimento microscópico do coto distal do nervo óptico. 
 Classe III: doença orbital confirmada por biópsia. 
 Classe IV: doença no SNC com massa cerebral ou no líquor. 
 Classe V: metástases a distância em medula óssea, osso ou linfáticas. 
 
DIAGNÓSTICO 
 O diagnóstico do retinoblastoma se faz por oftalmoscopia indireta sob anestesia feita por um oftalmologista. A 
tomografia de crânio e órbita é outro exame bastante válido, capaz de determinar possíveis opacidades no globo ocular, 
avaliar a presença de metástases para o sistema nervoso central ou a presença de retinoblastoma trilateral (quando, 
além dos dois globos oculares, a pineal também é acometida). 
 A ultrassonografia ainda é um exame utilizado para o diagnóstico de retinoblastoma. Devem ser realizados ainda 
exames de sangue, de líquor e o teste genético para avaliação de mutações. 
 
PROGNÓSTICO 
 O prognóstico do retinoblastoma está relacionado com o diagnóstico precoce do tumor. A SLD para tumores 
intraoculares fica em torno de 85%. 
 
TRATAMENTO 
 Não só o diagnóstico, mas o planejamento terapêutico para o paciente portador de retinoblastoma depende do 
tamanho e localização do tumor. Para os tumores intraoculares o tratamento oftalmológico com crioterapia e/ou 
laserterapia, a colocação de placa de cobalto ou iodo, a radioterapia por feixe externo e enucleação são os métodos 
terapêuticos apropriados. 
 O tratamento cirúrgico é caracterizado pela remoção do globo ocular por meio da enucleação, com retirada de 
boa parte do nervo óptico. Esse é o tratamento de escolha em tumores avançados, sem prognóstico visual, ou quando 
há suspeita de invasão de nervo óptico, coroide, órbita ou câmara anterior. Para paciente que cursa com diminuição da 
visão em um olho, é bastante aconselhável a retirada do mesmo. 
 No tratamento conservador das massas intraoculares, utiliza-se tratamentos locais e sistêmicos combinados. A 
quimiorredução do tumor e a fotocoagulação (para tumores menores que 4 DP na porção posterior da retina), em 
múltiplas sessões com intervalos de três ou quatros semanas, complementam a destruição das células tumorais até se 
obter a calcificação da lesão. Os tumores pequenos intraoculares, estádios I e II, apresentam bons resultados de 
tratamento com crioterapia, fotocoagulação com xenônio e hipertermia com diodo. Tumores maiores, estádios III e IV, se 
unilaterais e unifocais, respondem bem à braquiterapia com placas episclerais, principalmente se a fonte radioativa for o 
Iodo 125, que permite excelente proteção dos tecidos orbitários. No caso de tumores multifocais, a primeira opção 
terapêutica é a quimiorredução com combinação de drogas (carboplatina, eoposide e vincristina). Os portadores de 
tumor estadio V têm a enucleação como medida terapêutica de escolha. 
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 O tratamento do retinoblastoma extraocular é baseado em múltiplos agentes quimoterápicos, enucleação, 
radioterapia de feixe externo (teleterapia) e, em alguns casos, altas doses de quimioterapia com resgate de células-
tronco (que não está ainda bem esclarecido). 
 Em resumo, as armas terapêuticas principais são a cirurgia (enucleação com secção do nervo óptico o mais 
distalmente possível de sua emergência ocular), a radioterapia e a quimioterapia. 
 Após o tratamento, os pacientes devem ser seguidos até os 7 anos de idade. Os que apresentam tumores da 
linha germinativa possuem maior risco de segundas neoplásicas. Pacientes submetidos à radioterapia, devido a área de 
sombra deste tratamento, podem vir a desenvolver um segundo tumor, como o osteossarcoma. 
 
PERSPECTIVAS FUTURAS 
 As perspectivas futuras dizem respeito à melhoria da sobrevida de pacientes com tumores extraoculares. 
Quando aos portadores de tumores intraoculares, há que se buscar avanços na área genética ou molecular ou contar 
com novos medicamentos para que haja aumento nas taxas de preservação de visão. 
 No tratamento do retinoblastoma é crucial também se evitar, ao máximo, tratamentos que possam induzir a um 
segundo tumor, especialmente em pacientes com tumores germinais. Novos horizontes vêm se abrindo com relação à 
terapia gênica, utilizando-se vetores virais. 
 O diagnóstico precoce é fundamental. Quanto mais cedo se diagnosticar o tumor, não só maiores serão as 
chances de cura, como maiores são as chances de preservação da visão com menores efeitos colaterais decorrentes do 
tratamento.