Disposição cinética dos agentes tóxicos presentes nos alimentos 06.04.16

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06/04/2016
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06 de abril de 2016
NUT 129 – TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS
1. Introdução
2. Fases da intoxicação
3. Toxicocinética
4. Absorção
5. Acumulação e distribuição
6. Biotransformação e eliminação
7. Toxicodinâmica
8. Exemplos
9. O caso do Mercúrio
9. Referências
• Início da industrialização 
(década de 40)
• Modificações no meio 
ambiente
• Introdução de milhares de 
compostos químicos 
diferentes (XENOBIÓTICOS) 
• aumento de poluentes 
tóxicos;
• início da destruição 
da camada de 
ozônio; 
• entre outras. 
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• Tudo que entra em contato com nosso organismo 
precisa ser transformado;
• Nessas reações participam enzimas que podem tanto 
tornar a substância mais reativa e danosa às células ou;
• Transformá-la em um composto facilmente excretável
para fora do organismo. 
FASES DA INTOXICAÇÃO
Fonte: Moraes et al., 1991 apud Paoliello (2003)
. absorção
. distribuição
. eliminação
. biotransformação
II – Fase de Toxicocinética
Inclui todos os processos envolvidos na relação
entre a disponibilidade química e a concentração
do toxicante nos diferentes tecidos do
organismo
Intervêm nesta fase:
• Absorção
• Distribuição
• Armazenamento
• Biotransformação
• Excreção
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Representação esquemática da Toxicocinética
Peña, 2001
II – Fase de Toxicocinética
� ABSORÇÃO
Conceito: é o processo de transferência do agente
químico do local de administração para a
circulação geral. Esse processo se dá através
das membranas biológicas.
TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO
Toda absorção biológica requer
a passagem através de uma membrana
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TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANA
1.Transporte passivo
• Difusão simples
• Filtração
2. Transportes especializados
• Transporte ativo
• Difusão facilitada
• Endocitose
Exemplo: 
Etanol, composto lipossolúvel
Estômago e intestino - Difusão
Sistema nervoso e outros órgãos - Difusão simples 
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� DISTRIBUIÇÃO
Fatores ligados ao agente tóxico
• lipossolubilidade - quanto maior a 
lipossolubilidade → mais rápida a chegada aos 
órgãos-alvo
• afinidade com moléculas orgânicas – quanto 
maior a afinidade → mais lenta a distribuição aos 
órgãos-alvo 
Ex: CO e Hb, chumbo e ossos, clorados e tecido 
adiposo, metais e grupos SH
FASE II – TOXICOCINÉTICA
COMPLEXAÇÃO DE AGENTES TÓXICOS COM PROTEÍNAS
Fonte: Repetto, 1997
� PRINCIPAIS SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO
• fígado
• rins
• SNC
• ossos
• cabelos
• leite materno, etc.
FASE II – TOXICOCINÉTICA
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� BIOTRANSFORMAÇÃO
Conceito:
Conjunto de alterações químicas (ou estruturais)
que as substâncias sofrem no organismo,
geralmente por processos enzimáticos, para
formar derivados mais polares e mais
hidrossolúveis e facilitando a excreção renal.
Fase II – Toxicocinética
FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO
FASE I – Pré-sintética
FASE II - Sintética
• Fase I
� grupo funcional inserido ou exposto 
(-OH, -NH2, -SH, -COOH)
� pequeno aumento da hidrofilicidade
� metabólito quimicamente mais reativo ⇒
substrato para a fase II
• Fase II
� combinação com um doador endógeno
� grande aumento da hidrofilicidade
FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO
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• Oxidação (perda de e-)
� Adição de oxigênio
� hidroxilação
� epoxidação
� sulfoxidação
� Desidrogenação
� Desaminação
� Dessulfuração
� Desalquilação
• Redução
� Azo-redução
� Nitro-redução
� Desalogenação 
redutora
� Redução de carbonila
• Hidrólise
REAÇÕES DE FASE I
• Citocromo P-450
• Álcool desidrogenase
• Aldeído desidrogenase
• Xantina oxidase
• Monoamina oxidase
• Diamina oxidase
• Flavina monooxigenases
ENZIMAS OXIDATIVAS
� Conjunto de cerca de 50 enzimas
(hemeproteínas) no homem localizadas nos
microssomos
� Metabolizam a maioria dos xenobióticos
lipossolúveis
� Várias reações enzimáticas distintas
› epoxidação, hidroxilação, desalquilação,
oxidação, dessulfuração, desalogenação,
desaminação
CITOCROMO P-450
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REAÇÕES DE OXIDAÇÃO: ADIÇÃO DE O2
hidroxilação
sulfoxidação
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OXIDAÇÃO POR ADIÇÃO DE O2
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO
desaminação
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO
dessulfuração
desalquilação
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REAÇÕES DE REDUÇÃO
REAÇÕES DE HIDRÓLISE
FASE DE CONJUGAÇÃO:
• Enzimas citossólicas
– sintetases
– transferases
• Doadores
– ác. glicurônico (glicuronidação)
– sulfato (sulfatação)
– acetil-CoA (acetilação)
– S-adenosilmetionina (metilação)
– glicina (conjugação com glicina)
– glutationa (conjugação com glutationa)
REAÇÕES DE FASE II
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• Ocorre no RE
• Reação mais importante em
mamíferos
• Substratos contendo
-OH, -SH, -NH2, -COOH,
-CH
• Excreção biliar
β-glicuronidase
(microflora)
reabsorção
FASE II: glicuronidação
• Ocorre no citossol
• Importante em 
mamíferos
• Substratos contendo
-OH aromático, 
-NH2 aromático, 
álcoois
• Excreção renal
FASE II: sulfatação
• Reação entre um
aminoácido
endógeno (glicina)
e um ácido
carboxílico
aromático
FASE II: conjugação peptídica
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FASE II: conjugação com glutationa
• Citoplasma e RE
• Importante para metabólitos eletrofílicos
(epóxidos, oxiarenos, hidroxilaminas)
Glutationa S-transferase
Glutâmico, cisteína, glicina
CONSEQUÊNCIAS DA BIOTRANSFORMAÇÃO
• Favorecer a excreção por formação de compostos 
mais polares
• Reduzir a toxicidade do agente tóxico (caso mais 
frequente)
• Transformar o produto original em compostos mais 
ativos
� EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO
Conceito:
Excreção - processo pelo qual uma substância é
expulsa do organismo
≠
Eliminação por biotransformação - processo pelo
qual as substâncias mudam de estrutura, mas
continuam no organismo sob a forma de metabólitos
FASE II – TOXICOCINÉTICA
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METABÓLITOS TÓXICOS
� EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO
VIAS:
� Renal (através da urina)
� Pulmonar (através do ar expirado)
� Biliar (através da bile)
� Suor
� Saliva
� Leite
� Gastrintestinal (pelas fezes)
FASE II – TOXICOCINÉTICA
� Substâncias lipofílicas (apolares) buscam 
outras vias:
1. Hepática;
2. Fecal;
3. Salivar;
4. Sudorípara;
5. Leite materno.
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FASE III – TOXICODINÂMICA
Compreende os mecanismos de interação
entre as moléculas do toxicante e os sítios
de ação, específicos ou não, dos órgãos e,
consequentemente, o aparecimento de
desequilíbrio homeostático
TOXICOCINÉTICA DO METILMERCÚRIO
PLACENTA
TRATO
GASTRINTESTINAL
FEZES
FÍGADO
SANGUE
SNC
FETO (SNC)
RIM
URINA
ÓRGÃO
CRÍTICO
INDICADOR
BIOLÓGICO
CABELO
Hg++ demeti-lação
~95%
MeHg
Hg++Hg++principalmente
Fonte: G. Corey ECO/1998
TOXICODINÂMICA
Inibição de enzimas celulares, 
ligando-se aos grupos sulfidrila 
(SH) presentes na molécula
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ABSORÇÃO
� Inalatória = 60%
� Digestiva
– Adultos = até 80% em jejum
máx. 16% com alimentos
– Crianças = até 50%
� Dérmica = só produtos orgânicos
– chumbo tetraetila
– acetato de Pb
Glóbulos 
vermelhos 
(90-99% Pb)
OSSOS (2/3 do Pb fixado - t1/2 vida= 2 a 10 anos) e dentina
rins, fígado, baço, vísceras ocas, etc. (t1/2 vida= 40 dias)
FIXAÇÃO
cérebro
feto
Sangue 
60 a 120 dias
ELIMINAÇÃO (75% do absorvido)
URINA, FEZES, suor, saliva, unhas, leite, cabelos
Atravessa
meninges e placenta
Principal mecanismo de ação:
inativação e modificação de enzimas e outras macromoléculas,
� alterações patológicas - ligação com radicais 
� -SH, -H2PO3, -NH2 e -OH
• membranas celular e mitocondrial
• síntese e funcionamento de neurotransmissores
• síntese do heme
• metabolismo dos nucleotídeos
MECANISMOS DE AÇÃOCl
C
C
H
C
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
Cl
C
C
H
C
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
cTetracloro dibenzo para-dioxina 
TCDD
Tetracloro dibenzo furano 
TCDF
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Julho 2004
Novembro 
2004
Viktor Yushchenko 
campanha eleitoral 
UCRÂNIA, 2004
� PCDD’s e PCDF’s são produtos de degradação de vários 
processos de industriais e amplamente distribuídos no meio 
ambiente
� Têm um mecanismo de ação comum e geram quadros 
clínicos parecidos 
� TCDD constitui uma das toxinas mais potentes conhecidas
• Passam para o homem pelo 
consumo das gorduras 
contidas na carne, em ovos e 
no leite
• Meia-vida no meio ambiente 
de várias décadas
• Passam do meio ambiente para os animais, através da alimentação, e 
acumulam-se em gorduras
• Bem absorvidos por via digestiva
• Passam rapidamente para o sangue, onde se associam 
às lipoproteínas
• Distribuem-se por todos os tecidos ricos em gorduras
• Agem em doses muito pequenas
• TCDD e TCDF penetram nas células do fígado e se 
unem a receptores específicos e complexos 
enzimáticos (proteínas do citocromo P450) :
– � entrada de TCDD
– � produção de proteínas citocromo P450
– � formação de complexos TCDD – proteínas do citocromo P450
• Difíceis de dosar: equipamentos sofisticados, 
quantidades mínimas
http://www.dermnet.org.nz/
Cloracne
• Lesões de pele semelhantes à acne (“espinhas”)
• Espessamento da pele com descamação (hiperqueratose), fissuras, 
infecção e sangramento 
• Unhas quebradiças
• Pigmentação da pele
• Saliva espessa
• Dentes quebradiços
• Alergia cutânea
� Sequelas cicatriciais
IARC
2,3,7,8-TCDD - cancerígeno 
para o homem (Grupo I)
2,3,7,8,-TCDF – não pode ser classificado
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� MÍDIO, A.F.; MARTINS, D.I. Toxicologia de
Alimentos. São Paulo: Varela, 2000. p. 10-
24.
� LEITE, E. M. A.; AMORIM, L. C. A. Apostila -
Noções Básicas de Toxicologia. Minas Gerais:
UFMG, 2006. p. 20-52.
� VEGA, P. V.; FLORENTINO, B. L. Toxicologia de
Alimentos. México: Instituto Nacional de Saúde
Pública, 2000. p. 35-55. (e-mail da disciplina)