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RESUMO DE METABOLISMO 
INTEGRADO 
1) INTEGRAÇÃO DO METABOLISMO: 
 Para que serve o metabolismo: 
 Como ponto de ataque para terapia de doenças metabólicas, as quais 
são o carro chefe da indústria farmacêutica. 
 Para geração de energia. 
 Consiste em catabolismo e anabolismo 
Os substratos das reações anabólicas e catabólicas podem ser transformados em 
fontes de energia, bem como essa energia formada pode ser empregada na síntese de 
macromoléculas. As moléculas apresentam energia e a formação de moléculas complexas 
apresenta energia pontencial, que pode ser utilizada na geração de energia, a qual é 
constantemente produzida e utilizada na degradação e na síntese de macromoléculas. Deve-se 
obter o máximo dessa energia potencial com utilidade, por isso a degradação de 
macromoléculas é bem controlada e otimizada, com a obtenção de energia em vários estágios. 
As vias metabólicas se comunicam em vários pontos, nos quais quando dada rota está 
“obstruída”/ ocupada/ lentificada pode-se acumular intermediários, os quais “vazam” para 
outras vias metabólicas, onde serão utilizados. A célula cancerosa aumenta esse desvio de vias 
para aumento dos intermediários. 
Todas as vias metabólicas estão funcionando a todo momento, inclusive no jejum, 
sendo que são finamente moduladas pela velocidade, a qual em dado momento e em dada via 
pode estar aumentada e na via oposta reduzida, o que não significa que a via esteja parada, 
mas sim funcionando lentamente. 
Quando a partir do jejum há a alimentação, há aumento de glicose, mas esse não é o 
primeiro sinal de detecção da alimentação e sim o estímulo visual. A célula β pancreática e 
células do fígado detectam glicose via GLUT4. Um aumento da relação ATP/ADP leva a 
fechamento de canais de potássio nas células β e isso leva a aumento do potássio intracelular 
que promove despolarização, aumentando a abertura de canais de cálcio voltagem 
dependentes. O influxo de cálcio permite o transporte das vesículas contendo insulina, 
liberando insulina a fim de reduzir a presença de glicose no sangue. 
 Por quê retirar a glicose do sangue? 
 A glicose aumenta a osmolaridade do sangue; 
 A glicose é tóxica para a célula por reagir com lipídeos e proteínas, por 
isso um dos testes de detecção da diabetes é a pesquisa por HB 
glicosilada. 
 Como a glicose é tóxica livremente, é interessante que seja 
prontamente empregada na produção de energia ou armazenada. 
Índice glicêmico corresponde a quão rápido o alimento aumenta a glicmemia. 
Flutuações pequenas na glicemia podem ser aceitáveis, pois podem estar relacionadas a 
excessos na dieta. O diabético apresenta essas flutuações mais comumente e com picos 
maiores e duradouros. 
 Como a insulina retira a glicose do sangue: 
A insulina se liga a seu receptor (IR) o qual é um receptor acoplado a tirosina quinase, 
o qual se dimeriza e autofosforila, com isso há o recrutamento do IRS1 e fosforilação de IRS1. 
Há a formação de uma plataforma de ativação de segundos mensageiros com destaque para 
PI3K, o qual utiliza fosfatidilinositol para a formação de IP3 e DAG, onde IP3 é responsável por 
promover a ativação de Akt. PI3K é respondável pela exocitose de GLUT4 das vesículas, bem 
como sua exposição na membrana a fim de que a glicose seja captada e entre nas células. 
 
 
 
O teste de tolerância à glicose é realizado da seguinte maneira: verifica-se a glicemia 
de jejum, administra-se uma quantidade padrão de glicose, e algum tempo depois, em geral 1 
hora se verifica a glicemia. Essa glicemia irá se encontrar elevada, o que é normal, sendo que o 
desejável é que após 2 horas a glicemia retorne a uma concentração próxima a da glicemia de 
jejum, o que indica uma adequada depleção de glicose sanguínea. 
 
A. Estado alimentado: 
A glicose repõe o pool de ATP que se reduziu durante o jejum. No entanto para este 
fim é empregada uma quantidade pequena de glicose, a maior parte será armazenada. 
 
 
 
 
 
O organismo estoca glicose excessiva da forma mais econômica possível, que é a 
produção de lipídeos, pois os mesmos não necessitam de camada de solvatação, como o 
glicogênio requer, além dos lipídeos apresentarem maior energia potencial. 
Na musculação há aumento da síntese de glicogênio, pois é um tipo de exercício que 
depleta glicogênio muscular e indica que mais glicogênio deve ser produzido e, 
consequentemente, mais água na camada de solvatação, o que leva a hipertrofia da célula 
muscular. 
A via de produção de lipídeos requer uma desaceleração do ciclo de Krebs, resultando 
no acúmulo de NADH e outros intermediários, os quais como o citrato. O citrato vai para o 
citoplasma e encontra a ATP citrato liase, a qual o cliva em acetil CoA e oxalacetato, onde o 
acetil CoA é carboxilado e forma malonil CoA, o qual é utilizado pela ácido graxo sintase, e 
esta vai adicionando 2C até formar uma molécula de 16C (palmitoil CoA). A via de síntese de 
lipídeos inibe a via de degradação destes, uma vez que malonil CoA inibe o transportador de 
carnitina, o qual é fundamental para o início da β – oxidação. 
 AÇÕES INSULINA 
Músculo Fígado Adiposo 
Aumenta GLUT 4 Aumenta atividade da 
glicogênio sintase 
Aumenta atividade da 
lipoproteína lipase 
Aumenta atividade da 
glicogênio sintase 
Aumenta atividade PFK – 2 Aumenta GLUT4 
 Reduz gliconeogênese 
Essa capacidade da insulina reduzir a gliconeogênese é o que está deficiente em 
pacientes com diabetes, sendo o responsável pela alta glicemia, já que o fígado não reduz sua 
produção de glicose, mesmo não estando em jejum. 
 
B. No jejum 
Há redução da concentração de insulina circulante, pois não há mais tanta glicose no 
sangue, o que estimula a produção e a secreção de glucagon, estimulando o fígado a consumir 
glicogênio. 
 
 
 
O fígado produz glicose com fontes glicídicas por aproximadamente 12-18 horas, 
passando a consumir fontes não glicídicas, como a utilização de proteínas. A alanina é 
desaminada, o que forma piruvato, o qual é usado na gliconeogênese, sustentando a glicemia 
por mais tempo, aproximadamente 2 dias. 
O músculo só absorve glicose quando o organismo garante que há glicose disponível o 
suficiente, se o consumo de glicose não é estimulado a mesma é destinada a tecidos que 
requerem preferencialmente glicose, como cérebro e hemácias. As hemácias transpontarm O2 
com eficiência, pois não apresenta mitocôndrias, já que as mesmas consumiriam tal O2, para 
tanto as hemácias utilizam apenas a glicose na glicólise. 
O glucagon ativa a lipólise, uma vez que estimula o tecido adiposo a clivar os ácidos 
graxos estocados, os quais são utilizados pelos hepatócitos para a realização da β - oxidação, 
sendo a maior parte do acetil CoA empregado na formação de corpos cetônicos, os quais 
chegarão aos demais tecidos e serão reconvertidos a acetil CoA, o qual pode entrar no ciclo de 
Krebs. 
C. No jejum prolongado: 
Há a degradação de proteínas e associação de ciclos, como acontece entre o ciclo da 
ureia e o ciclo de Krebs, a fim de que não se gaste muita energia, com o retorno de fumarato 
ao ciclo de Krebs, após a desaminação do aspartato. 
 
2) HORMÔNIOS 
O controle da atividade enzimática é feito de diversas formas, com diversos níveis de 
controle, interferindo em várias etapas. As formas de controle são: 
 Regulação alostérica: a ligação de substâncias ao sítio da enzima, podendo 
alterar a afinidade da enzima pelo substrato, a velocidade enzimática, etc. Um 
exemplo clássico é o feedback, no qual o produto de uma reação atua 
estimulando ou inibindo a enzima que cataliza tal reação, como por exemplo a 
glicose -6Pinibindo a hexoquinase, enzima que cataliza sua formação a partir 
de glicose. É uma inibição rápida, que independe de outros processos, 
modulando em tempo real uma via, visto que assim que o produto começa a 
se acumular há inibição da enzima. 
 Regulação por modificação covalente: a fosforilação é o principal exemplo. A 
afinidade da glicogênio sintase pela glicose é inibida com a fosforilação. Não é 
um controle tão rápido, pois requer a ação de enzimas fosfatases e quinases, 
mas também é um controle mais duradouro do que o controle por feedback. 
 Regulação de expressão gênica: permite alterção da expressão gênica de uma 
determinada enzima, promovendo reprogramação da célula a fim de 
aumentar ou diminuir globalmente o processo. 
 
Insulina, glucagon, epinefrina são hormônios que atuam no controle enzimático 
através de modificações covalentes. Já GH, corticosteróides, testosterona, estrogênio, 
progesterona, prolactina, T3/T4 atuam no controle por regulação da transcrição gênica. 
A. GH: 
Sua ligação ao seu receptor promove a ativação da via de Jak – STAT, o que ativa a 
transcrição gênica, de modo diferenciado em cada tecido em função das diferenças na 
sinalização do GH nesses tecidos: 
a. ADIPOSO: 
O GH promove a ativação da lipase hormônio sensível, a qual atua em coordenação 
com a perilipina (like a porteiro de entrada de gordura no adipócito) e através disso há 
aumento da lipólise. O GH também inibe a absorção de glicose via insulina. Tais ações 
independem da síntese e liberação de lipídeos, e com isso há redução do tecido adiposo. 
b. MÚSCULO: 
O GH estimula a absorção de ácidos graxos e inibe a abosorção de glicose, estimula a 
síntese e inibe a degradação de proteínas, com isso há ganho de massa muscular. Os ácidos 
graxos estocados fornecem a energia que o músculo requer para a síntese protéica. 
c. FÍGADO: 
O GH aumenta a captação de gordura em uma resposta similar ao jejum, visto que 
também aumenta a produção hepática de glicose para disponibilizar para tecidos glicose 
exclusivos, o que é favorecido pela inibição da captação de glicose em adiposo e muscular, a 
fim de garantir glicose o suficiente para o cérebro em crescimento. 
Mesmo que a criança apresente mais GH que o adulto, não apresentará ganho 
muscular significativo, pois o ganho real de massa muscular depende da testosterona, a qual 
está em concentração circulante bem menor na criança. 
B. TESTOSTERONA: 
Apresenta receptor intracelular , sendo o próprio fator de transcrição que ativa a 
expressão gênica. Os efeitos da testosterona são os seguintes: 
 Redução da massa de tecido adiposo por aumento da lipólise e redução da 
lipogênese. 
 Aumento da massa muscular. 
 Aumenta a sensibilidade a insulina, aumentando a absorção de glicose. 
Há relação entre IMC e a quantidade de testosterona, pois quanto maior for o IMC, 
menor será a testosterona circulante, pois a mesma será convertida em estradiol no tecido 
adiposo pela aromatase. Isso é muito comum em pessoas obesas ou acima do peso, mas o 
exercício físico estimula a produção de testosterona. Quem exerce o feedback negativo sobre 
o eixo hipotálamo – hipófise – testísticulos é o metabólito da testosterona advindo da ação da 
aromatase, portanto, obesos apresentam maior feedback negativo e menor quantidade de 
testosterona. 
A resistência a insulina nem sempre está relacionada com a alta glicemia de jejum, 
uma vez que se pode estar com a glicemia normal, porém com uma quantidade de insulina 
maior que o normal. O índice de HOMA é a relação entre a glicemia de jejum e a insulina de 
jejum. A pessoa que apresenta resistência à insulina apresenta pico de glicemia maior que o 
normal e a concentração de glicose demora a se reduzir. Há relação inversa entre o índice de 
HOMA e a testosterona, no qual a testosterona promove sensibilização a insulina e, portanto, 
pessoas com menos testosterona apresentam maior propenção a resistência à insulina. 
 
C. ESTROGÊNIO 
Seu receptor também é nuclear e seus efeitos são similares aos da testosterona, 
promovendo aumento da lipólise e redução da lipogênese, aumenta sensibilidade à insulina. 
Na menopausa há a perda da sinalização do estrogênio apresentando tendência a ganho de 
peso e resistência à insulina, ambos contornados pela atividade física, a qual é mais benéfica 
que a reposição hormonal. 
D. HORMÔNIOS DA TIREÓIDE 
Sua secreção é regulada pelo eixo hipotálamo – hipófise – tireóide, e atuam como 
controladores do metabolismo basal. A administração de T4 acelera o metabolismo basal, 
através da queima de godura para a produção de calor. 
Sentir frio por muito tempo eleva a síntese dos hormônios da tireóide, aumentando o 
metabolismo basal, mas também altera o comportamento para busca de alimentos de maior 
teor calórico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Nos tecidos periféricos T4 é convertido a T3 pela 
ação das deiodases em função de ser T3 o hormônio 
realmente ativo. 
O receptor de T3 é nuclear, sendo o próprio fator 
de transcrição. 
A energia produzida no complexo da cadeia transportadora de elétrons impulsiona o 
gradiente de prótons. Os prótons vão para o espaço intermembranas, gerando energia 
potencial, por estarem represados. Com o retorno para o interior da mitocôndria a ATPsintase 
utiliza essa energia potencial para produção de ATP, já que esta funciona como uma turbina, 
pois gira com a passagem do ATP. Esse processo é acoplado, uma vez que o retorno dos 
prótons ao interior na mitocôndria está acoplado a produção de ATP. 
T3 estimula a proteína desacopladora, a qual desacopla o retorno dos prótons à 
sintese de ATP. Nesse processo a energia potencial é dissipada na forma de calor, pois o 
gradiente de prótons foi usado na termogênese. 
Os hormônios da tireóide promovem o emagrecimento, pois com a ação estimula da 
proteína desacopladora, deve-se metabilizar mais as reservas energéticas para a produção da 
mesma quantidade de ATP. Com isso há aumento da queima de lipídeos e glicose para 
aumentar a produção de NADH e FADH2, a fim de aumentar o gradiente de prótons e manter 
os níveis da produção de ATP. 
No hipotireoidismo há redução do desacoplamento basal, e portando há menos perda 
de prótons para termogênese e a produção de ATP sofre menos interferência, logo a 
necessitade seria de menor ingestão de alimentos. 
Ações de T3: 
 T3 
Adiposo Músculo esquelético Intestino Respiratório 
Aumenta lipólise Aumenta lipólise Aumenta a 
capacidade absortiva 
Aumenta a 
frequência 
respiratória 
Aumenta lipogênese Aumenta glicólise A absorção aumenta 
para ser capaz de ter 
o máximo de 
substrado para 
produzir a mesma 
quantidade de ATP. 
 
Não é ciclo fútil, pois 
o aumento da 
lipogênese é no pós 
prandial e a lipólise é 
para fornecimento 
de substrato. 
Aumenta captação 
de glicose 
 
 
 
3) CONTROLE DA FOME E SACIEDADE 
Teoricamente sentimos fome quando nossas reservas energéticas começam a ser 
depletadas, e com isso há a emissão de sinais que ativam o centro da fome, o qual promove 
uma série de comportamentos que promoverão a busca pelo alimento. Quando há 
alimentação, os estoques energéticos começam a ser repostos e há o envio de sinais que 
indicam a saciedade. 
Esse controle de fome e saciedade acontece no hipotálamo, mais precisamente no 
núcleo arqueado. O núcleo arqueado apresenta dois tipos de neurônios: 
 Neurônios produtores de POMC, o qual estimula a produção de leptina e 
insulina durante a alimentação, e estimulam sinais de saciedade, além de inibir 
NPY a fim de cessar os sinais de fome. Portanto, há asensação de saciedade e 
a ausência de fome. 
 Neurônios produtores de NPY, o qual estimula a produção de ghrelina a fim de 
que aconteça a alimentação, estimulando sinais de fome e inibindo sinais de 
saciedade 
A leptina é uma adipocina produzida pela distenção do adipócito após a alimentação. 
A quantidade de leptina é diretamente proporcional a quantidade de gordura armazenada, 
quando os estoques energéticos são repostos há o nível máximo de produção de leptina. α-
MSH é um derivado da POMC que inativa os efeitos da Ghrelina através de inibir o centro da 
fome. 
O pico dos hormônios que sinalizam fome acontece antes da alimentação, a liberação 
de Ghrelina acontece 30 min antes da alimentação, GLP -1 (peptídeo glugacon like) tem sua 
liberação 1h antes da alimentação. Esses hormônios não apenas sinalizam fome, mas também 
sinalizam os tecidos para que estes se preparem para a enxurrada energética que virá com a 
alimentação. 
Essa enxurrada energética é o estresse metabólico e acontece quando a célula está 
cheia de substrato energético, tendo que lidar com este muito rapidamente, os hormônios da 
fome ajudam a preparar os tecidos para que os efeitos deletérios do estresse metabólico 
sejam menores. A disponibilidade fácil de alimentação sem regra impede que o organismo se 
adapte ao estresse metabólico, intensificando os efeitos deste. 
Os efeitos do estresse metabólico são os efeitos tóxicos da glicose, o aumento de ROS, 
que podem ser tamponados pelo organismo, mas essa capacidade tamponante pode ser 
perdida com alimentação desrregrada. Comer de 3 em 3 horas não causa a fome desesperada, 
na qual há a busca por alimentos com alto teor calórico. Com isso há ingestão de menor 
quantidade de alimento, os quais também com menor teor calórico. 
Há toda uma regulação por trás do ganho/perda de peso. Um dos sinais da 
convalescência é o aumento do apetite. Quando se emagrece há redução do tecido adiposo e 
da capacidade de produzir leptina, demorando mais tempo para chegar ao limiar de saciedade. 
Após um período de perda de peso há aumento da afagia a fim de recuperar o tecido adiposo 
perdido. Quando se ganha peso há aumento do tecido adiposo e aumento da produção de 
leptina, o que em tese aumentaria a saciedade e com isso se reduziria a ingestão. 
A leptina ativa PI3K como a insulina, estando ambas sofrendo resistência em indivíduos 
obesos, inclusive o nível no hipotálamo está reduzido, não controlando a saciedade mesmo 
com a grande quantidade de leptina circulante. 
Comer mais do que o necessário expande os adipócitos, inflamando-os levando a 
resistência à leptina, e da próxima vez que se comer em excesso não haverá a mesma ação da 
leptina, pois esta estará decrescida. 
 
4) METABOLISMO NO CÂNCER 
Em 1920 Pasteur descreveu que as células na pesença de O2 realizam metabolismo 
oxidativo total, retirando o máximo de ATP da glicose. Em hipóxia há consumo de glicose e 
produção de lactato. Esse é o efeito Pasteur que foi descrito em bactérias. 
Warburg investigou se o efeito Pasteur era aplicável em células de mamíferos, e em 
geral era aplicável. No entanto, as células tumorais, independente da presença de O2, 
consumiam sempre glicose e produziam lactato. A justificativa inicial era de problemas nas 
mitocôndrias das células tumorais, a fim de compensar a deficiência energética com o 
consumo de glicose aumentado. Esse é o efeito Warburg. 
Pacientes com câncer apresentam caquexia, que é um estado de quebra generalizada 
das reservas energéticas. 
As células tumorais apresentam alta expressão da LDH (lactato desidrogenase). A 
capacidde de realizar a glicólise é fundamental para a proliferação das células tumorais, 
inibindo a glicólise, com 2 – deoxy – glicose (análoga de glicose, que é capaz de entrar na 
célula, sofrer fosforilação inicial, mas sem entrar na glicólise) as células tumorais morrem. Há 
mitocôndrias funcionantes, o que derruba o efeito Warburg. 
 
 Então por quê a célula tumoral escolhe o metabolismo menos eficiente? 
Tendo como exemplo os linfócitos ativados, que apresentam elevada taxa de 
proliferação como as células tumorais, podemos traçar algumas relações: 
 Relação glicose/lactato e a incorporação de DNA/RNA: estímulo a proliferação 
aumenta a incorporação de DNA/RNA. A glicose no meio reduz e o lactato 
aumenta numa proporção equivalente com o aumento da incorporação de 
DNA. 
 As células muito proliferativas apresentam grande necessidade de precursores. 
O metabolismo basal das células em proliferação é suficiente, pois não há depleção de 
ATP. Elas requerem bastante precursores de macromoléculas, com a utilização de 
metabolismo anaeróbio permite que os intermediários “vazem” e sejam incoporados na 
síntese de macromoléculas. A célula tumoral não está preocupada com a formação de ATP, e 
sim com a formação de nucleotídeos, ácidos graxos, NADP (poder redutor), aas, etc. 
 Como as principais vias metabólicas se comportam no câncer: 
A. GLICÓLISE: 
O primeiro ponto de controle não é a reação da hexoquinase, e sim a absorção de 
glicose, sendo esta etapa limitante. Os membros da família GLUT diferem em termos de 
cinética. GLUT 1 e GLUT 3 realizam o transporte basal de glicose, apresentando alta afinifade 
pela glicose, atuando sempre na capacidade máxima de 1 mM. Como sempre atuam na 
capacidade máxima, o que vai aumentar ou reduzir a captação de glicose é ou aumento ou 
redução de sua expressão nas membranas. A célula tumoral aumenta a expressão de GLUT, e 
com isso há alta capacidade e afinidade no transporte da glicose. 
Já GLUT 2, cuja capacidade de transporte de glicose é de 15 – 20 mM, nunca é 
saturado em condições fisiológicas, atuando como sensor de glicemia, onde o aumento da 
glicemia leva a aumento de sua atividade, fazendo com que a concentração de glicose nos 
hepatócitos e nas células β esteja semelhante a do sangue. As células tumorais não aumentam 
a expressão de GLUT2, pois se pouca glicose estiver circulante no sangue, pouca glicose 
entrará na célula, sendo mais vantajoso aumentar a expressão de transportadores de alta 
afinidade, os quais sempre captam o máximo da glicose disponível. 
Outro ponto de controle da glicólise é a reação da hexoquinase, a qual na célula 
tumoral é expressa em sua forma de maior afinidade, com sua expressão também aumentada. 
PFK1 é mais um ponto de controle, sendo inibida por ATP e por citrato em condições 
de alta energética. F 2-6 BP é produzida pela PFK2 a fim de ativar PFK1 e estimular o fluxo pela 
via. A expressão de PFK2 está aumentada no câncer a fim de que mais F2-6BP seja formada, 
para aumentar a ativação de PFK1 e garantir o fluxo de glicose pela via glicolítica. 
 
 
 
 
O último ponto de controle da glicólise é a conversão de fosfoenolpiruvato a piruvato, 
pela ação da piruvato cinase. As células tumorais expressam uma forma de baixa afinidade. A 
finalidade da célula tumoral em expressar enzimas de baixa afinidade ao final de uma via é que 
“vazem” intermediários para outras vias. É um evento deliberado, que permite às vias 
colaterais maior aporte de substrato. Com isso a via das pentoses se beneficia e a via de 
síntese de aas. A acumulação de gliceraldeído – 3P, precursor de glicerol, é útil na via das 
pentoses, mas também na via de síntese dos TGS. 
 
B. SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS: 
Quando o ciclo de Krebs está lentificado há a promoção do aumento de citrato, o qual 
se direciona ao citoplasma e sofre ação da enzima citrato liase, a qual o converte a acetil CoA e 
oxalacetato. Parte do acetil CoA sofre ação da acetil CoA carboxilase e dá origem a malonil 
CoA, o qual é arcabouço para a síntese de ácidos graxos. 
 
C. GLUTAMINÓLISE: 
O oxalacetato é muito utilizadodurante a síntese de ácidos graxos, e a quantidade 
fisiológica não consegue suprir a demanda da célula tumoral em proliferação, necessitando 
aumentar a produção de oxalacetato. Para aumentar essa produção a célula consome 
glutamina no seguinte processo: a glutamina é convertida a glutamato, o qual é desaminado e 
forma α – cetoglutarato, que é convertido a succinil CoA, o qual é convertido a fumarato, qual 
por fim origina oxalacetato. Essa reação é uma reação anaplerótica, onde a desaminação de 
aas origina α – ceto ácidos a fim de recompor os intermediários da via glicolítica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Com isso a demanda de oxalacetato vai sendo suprida, e aumenta a capacidade de 
transporte de acetil CoA. Além disso há a produção de ATP, já que a maior demanda de ATP é 
justamente na glutaminólise. 
O grupamento amina dos aas é oriundo do glutamato, o qual é doador de N, poir isso 
que a célula tumoral consome tanto glutamato, pois requer muito N para síntese de aas e 
bases nitrogenadas. A célula tumoral também consome muita glutamina, pois a mesma atua 
como transportador de N. 
Para originar tanto glutamato, o mesmo deve vir de uma alimentação reforçada, o que 
nem sempre é viável em pacientes com câncer, por isso que há a degradação de proteínas 
musculares, explicando a perda de massa e de peso nesses pacientes. 
 
 
 
 
 
D. VIA DAS PENTOSES 
A célula em proliferação requer poder redutor para a síntese de macromoléculas, já 
que tais reações são reações de redução, necessitando de NADPH, o qual é fornecido pela via 
das pentoses. 
A via das pentoses se inicia com glicose -6P e culmina com duas moléculas de NADPH e 
ribose, fornecendo poder redutor e substrato para a síntese de ácidos nucléicos. A ribose 
também pode ser reinserida formando intermediários da glicólise, como o gliceraldeído -3P e 
frutose -6P, regenerando a via das pentoses. 
Se a célula tumoral requer muita ribose para a síntese de ácidos nucléicos e apresenta 
menor necessidade de poder redutor, ela irá consumi gliceraldeído -3P e a frutose – 6P a fim 
de formar 3 riboses, por uma via que não gera NADPH. 
 
 
 
 
E. ONCOGENES: 
Os protooncogenes são genes ou fatores de transcrição, os quais quando 
superestimulados promoverão o aumento da proliferação. Os genes supressores de tumor, 
quando mutados, também podem levar ao desenvolvimento do tumor. 
PI3K/Akt quando superestimulada promove formação de tumor. PTEN é um gene 
supressor de tumor que inibe Akt, mas mutações em PTEN levam a formação de tumor. 
PI3K/Akt é uma via envolvida em adaptações metabólicas, por isso que essas adaptações estão 
aumentadas nas células tumorais. 
Akt superestimulada estimula mTOR, o qual superestimula HIF (fator de hipóxia), o 
qual induz a glicólise anaeróbia. HIF estimula as enzimas da via glicolítica, GLUT, LDH e MCT. 
MCT é o transportador que retira lactato da células, a fim de que este não acidifique a célula 
tumoral, já que a mesma produz grandes quantidades de lactato. 
Há também aumento da expressão de SRBP o qual estimula a síntese de ácidos graxos 
e colesterol, muito úteis a síntese de membranas. 
F. ONCOMETABÓLITOS 
As mutações podem modificar de 3 formas as enzimas: 
 Desligando a enzima, tornando-a inativa. 
 Inibindo ou ativando a ação da enzima. 
 Conferindo nova atividade à enzima. 
Em células normais a Isocitrato desidrogenase atua na conversão de isocitrato a α –
cetoglutarato. No entanto, em células mutadas como as células tumorais, há a conversão de 
isocitrato a 2-hidroxi-glutarato (2HG). 2HG é um oncometabólito, pois não é formado nas 
células sadias, e se encontra em altas concentrações na célula tumoral. 
2HG é muito semelhante com o α – cetoglutarato, o qual é co-fator para enzimas 
dioxigenases, as quais realizam modificações no grau de enovelamento do DNA, modificando 
as histonas. 
Para a célula se diferenciar há necessidade de ativação de certos genes que irão dirigir 
as células para um determinado perfil celular. O que caracteriza uma célula mais diferenciada 
é sua cromatina mais condensada. As células tumorais, principalmente as mais malignas, 
apresentam cromatina mais frouxa, podendo retornar ao estado indiferenciado. 
Para diagnóstico de câncer, o patologista observa o quanto a célula está parecendo 
com uma célula normal. Se a célula tumoral se assemelha a uma célula normal madura, com 
cromatina condensada, há um bom prognóstico, pois esse câncer é menos agressivo. Já se a 
célula tumoral se assemelha mais com célula normal jovem, apresentando cromatina frouxa, 
há um mau prognóstico, pois esta célula tumoral apresenta grande potencial de proliferação, 
sendo mais agressiva. 
Quando as dioxigenases estão co-ativadas pelo α-cetoglutarato atuam enovelando 
mais o DNA, no entanto, quando é o 2HG que se liga ao mesmo sítio que o α –cetoglutarato, 
não há ativação da enzima, enovelando menos o DNA e mantendo a célula tumoral em estado 
mais indiferenciado. 
O 2HG também inibe as enzimas demetilases que aumentam a hipermetilação das 
histonas, pois estas quando estão mais metiladas apresentam menor afinidade pelo DNA, 
permitindo que este fique mais frouxo. 
A PHD (prolil hidroxilase, é dependente de O2) induz a clivagem de HIF, mas com sua 
inibição pelo 2HG, HIF se mantém ativado, estimulando o perfil de metabolismo anaeróbio da 
célula tumoral. HiF é produzido e degradado ao mesmo tempo. 
Com hipóxia, há menos O2, o que já reduz a atividade de PHD, mas com esta também 
inibida HIF funciona livremente. Mas na célula tumoral, independente da presença de O2 HIF 
vai estar muito presente, pois independente de O2 PHD vai estar inibida. 
Quando se inibe a PHD, se reduz a hidroxilação de prolinas em geral, e o colágeno 
necessita de prolina hidroxilada, reduzindo assim a síntese de colágeno. Como colágeno faz 
parte da MEC, haverá menos colágeno na MEC e com isso as células tumorais ficam menos 
aderidas e com isso podem se soltar e ir para outros sítios, sendo isso um fator que favorece a 
metástase. 
 
5) DIABETES 
O que caracteriza a diabetes é a incapacidade do organismo em responder às ações da 
insulina. A diabetes pode surgir por dois motivos independentes: 
 Incapacidade de produzir insulina: não produzir não significa não responder. A 
administração de insulina é a terapia nesse tipo de diabetes, a qual é insulino 
dependente, sendo chamada de diabetes melitus tipo I (DMI), a qual 
corresponde de 10 a 20% dos casos de diabetes. 
 Incapacidade dos tecidos em responder à insulina: não funciona a terapia com 
insulina, pois o organismo está em um quadro de resistência à insulina. É a 
diabetes melitus tipo II (DMII), a qual corresponde de 80 à 90% dos casos de 
diabetes. 
Na DMI há o ataque dos sistema imune às céulas β pancreáticas, estando relacionada 
com variações genéticas no loci do MHC de classe I. 
A obesidade é considerada o grande causador da resistência à insulina. Comer em 
excesso leva a obesidade, mas em tese há o controle da ingesta de alimentos pelo núcleo 
arqueado, onde há ação hormonal sobre o controle da ingesta e sobre a saciedade. 
Com a perda de massa gorda, a alimentação tente a recuperar tal massa, aumentando 
a concentração de leptina aumentando a saciedade. A regulação hormonal e ação da leptina 
são fatores homeostáticos, mas o que promove a obesidade são fatores não homeostáticos 
como comer além da capacidade energética em função de ansiedade, estímulo visual dentre 
outros. Cada vez que se come mais do que se gasta e necessita, há ganho de peso, uma vez 
que todo excesso energético é convertido em gordura. Enfim, é o acúmulo de gordura que 
promove aresistência à insulina. 
Sem ingestão de carboidratos não há glicose no sangue para a liberação de insulina. A 
insulina, no estado alimentado, desliga a lipólise e estimula a lipogênese. Em dietas 
cetogênicas há pouca ou quase nenhum ação da insulina, já que não se consome carboidratos, 
com isso há estímulo constante à lipólise, além de muita absorção de ácidos graxos. Com isso 
há o aumento de TGS no sangue, promovendo o desenvolvimento de dislipidemias, além de 
forçar os rins em função da depuração aumentada de aas. 
A hiperplasia (aumento do número de células) do tecido adiposo é o responsável pela 
resistência à insulina. Há a hiperplasia, pois os pré-adipócitos se diferenciam em adipócitos, e 
esses hipertrofiam, promovendo aumento da massa de tecido adiposo, o que leva aumento da 
concentração de leptina, e tal aumento promove inflamação. O tecido adiposo visceral é o 
mais susceptível à inflamação, sendo este o que está mais intimamente relacionado com a 
resistência à insulina. A medida da circunferência abdominal é a representação da quantidade 
de gordura visceral. 
O IMC = massa/ (altura em metros)2 e apresenta a seguinte relação de valores: 
Normal 19 < IMC <25 
Sobrepeso 25 < IMC<30 
Obeso IMC > 30 
 
A. SINALIZAÇÃO DA INSULINA: 
A insulina se liga a seu receptor (IR), o qual é da classe dos receptores acoplados à 
tirosina cinase, o qual mediante a ligação com a insulina se dimeriza e autofosforila. Com a 
autofosforilação há recrutamento de IRS1, o qual é fosforilado. O IRS1 fosforilado, promove a 
fosforilação de PI3K, ativando a via de PI3K/Akt, a qual promove o deslocamento das vesículas 
contendo GLUT4, expondo-as na membrana, promovendo aumento da captação de glicose. 
 
O receptor de insulina, mesmo mediante a resistência à insulina se encontra 
basalmente fosforilado. No entanto, a fosforilação de ativação é com resíduos de tirosina, e na 
resistência à insulina estão presentes resíduos de serina, os quais levam a ativação de MAPK, a 
qual fosforila ainda mais em resíduos de serina a fim de desligar a sinalização. Isso acontece 
também em indivíduos normais. 
Mediadores inflamatórios como TNF – α e IL – 6 ativam MAPK e, portanto a 
fosforilação em resíduos de serina. Logo, sempre que há inflamação a via de sinalização da 
insulina é desligada. A inflamação no tecido adiposo ativa constantemente MAPK, desligando o 
sistema antes mesmo da insulina se ligar ao IR, isso é a metainflamação. 
 
Indivíduo 1 Indivpiduo 2 
Glicemia de jejum 90 mg/dL Glicemia de jejum 90mg/dL 
Insulina de jejum 1 Insulina de jejum 10 
 
O indivíduo 2 é considerado pré-diabético, pois requer 10 vezes mais insulina para mater a 
glicemia de jejum. Ainda não precisa de tratamento, pois não é ainda considerado resistente, 
já que se regular sua dieta e realizar exercícios físicos, pode reverter a possível resistência à 
insulina. Com o emagrecimento há redução da inflamação do tecido adiposo em função da 
redução de leptina, redução da sinalização inibitória sobre IR. 
 
B. AÇÕES DA INSULINA: 
 Aumento da captação de glicose; 
 Redução da produção hepática de glicose; 
 Redução da lipólise no tecido adiposo; 
 Aumento da estocagem de ácidos graxos e TGS. 
 
C. CONSEQUÊNCIAS DMI 
 Hiperglicemia em função da não captação de glicose; 
 Hiperglicemia por não desligar a produção hepática de glicose; 
 Aumento da lipólise; 
 Aumento de TGS e ácidos graxos circulantes - dislipidemias. 
 Emagrecimento, pois a todo tempo há lipólise e sem formação 
de reservas de TGS. 
 
D. CONSEQUÊNCIAS DMII 
 Resistência a insulina no metabolismo de glicose; 
 Hiperglicemia em função da não captação de glicose; 
 Hiperglicemia por não desligar a produção hepática de glicose; 
 Aumento da lipólise; 
 Aumento da estocagem de ácidos graxos e TGS - mas ainda 
assim há dislipidemias. 
 
6) SÍNDROME METABÓLICA 
OBESIDADE + RESISTÊNCIA À INSULINA + DISLIPIDEMIAS + HIPERTNSÃO 
A. HIPERGLICEMIA: 
A glicose deve ser enviada para dentro das células , pois é tóxica em função de sua alta 
reatividade. 
Há reações fisiológicas como a glicosilação, a qual apresenta função de controle e 
regulação. 
A hiperglicemia favorece a reação espontânea da glicose com outras moléculas, 
reagindo de modo inespecífico nas reações de glicação de proteínas, aas e lipídeos. 
A HB glicada é o produto da glicação da HB de modo irreversível, uma vez que a HB 
ficará glicada até sua destruição. Por isso a HB glicada é um bom parâmetro para diagnóstico 
de diabetes, pois fica mais tempo circulando, podendo inferir sobre a hiperglicemia de 
semanas, pois os picos de hiperglicemia deslocam o equilíbrio em favor da glicação. 
B. HIPERTENSÃO 
A glicose gera estresse osmótico, levando a aumento da água circulante a fim de 
aumentar a solvatação de mais glicose circulante, e esse aumento de líquido promove a 
hipertensão. 
Outra proteína que se encontra glicada é a eNOS, e com isso não há a produção de NO 
que promove a vasodilatação, o que permite o aumento da RVP e isso contribui para 
hipertensão. Essa vasoconstrição promove a redução do calibre dos vasos e com isso pode 
promover isquemia em regiões irrigadas por esses vasos - destaque para a isquemia de 
extremidades causando necrose nos dedos dos pés, o que leva a amputação. 
As células do sistema imune em diabéticos estão alteradas, levando a alterações na 
resposta cicatricial, facilitando a necrose das extremidades mediante a lesões, o que não tem 
relação com a hipoperfusão. 
C. DISLIPIDEMIAS 
LDL se deposita na camada subendotelial normalmente. Pacientes com dislipidemias 
apresentam LDL em excesso, com isso há aumento da deposição de LDL, o que promove uma 
resposta mediada por macrófagos e linfócitos, gerando inflamação. Essa inflamação leva a 
proliferação de células musculares acima do endotélio, o que contribui para estreitamento do 
lúmen do vaso. Esse processo é chamado de formação da placa de ateroma e pode acontecer 
em quaisquer artérias. Todavia, quando acontece nas coronárias há o IAM e, quando acontece 
nas carótidas pode levar ao AVE. 
A inflamação leva a desestabilização da placa de ateroma e juntamente com o fluxo 
sanguíneo hipertenso, pode ocasionar o rompimento da placa e pedaços da mesma podem 
chegam a quaisquer lugares, podendo causar isquemia. 
Quando as coronárias funcionam com menor calibre em função da presença de placa 
de ateroma, há hipóxia no miocárdio, e com a hipóxia há produção de lactato e este promove 
uma dor similar a cãimbra, a qual caracteriza a angina. 
 
7) SENSORES METABÓLICOS – mTOR e AMPK: 
mTOR significa mammalian target of rapamycin. A Rapamicina é um antibiótico, mas 
que não causava apenas morte de bactérias. Rapamicina também era empregada como ótimo 
antineoplásico. 
mTOR é um complexo de proteínas que é inibido pela Rapamicina, a qual se associa 
com FKPP12 e desestabiliza mTORc1. mTORc1 é um complexo que abrange FKBP12,Raptor, 
Deptor, PRAS40, mLST8, TTI1 e TEL 2. Há também mTORc2, que não é muito sensível à 
Rapamicina e, além de que no lugar de Raptor há Retor e, no lugar de PRAS40 há SIN1. 
Rheb é ativador de mTOR, sendo fundamental para a progressão tumoral no câncer. A 
atividade de mTOR depende da ativação de Rheb, e S6K é alvo de mTOR. Quanto mais 
forsforilado S6K estiver, mais ativa a via de mTOR estará. S6K é ativador de transcrição. A 
superexpressão de Rheb leva a aumento da atividade de mTOR. 
 
 
Rheb funciona ligado a GTP, se encontrando ativado. TSC 1 e 2 ativam a unidade 
GTPásica de Rheb, induzindo a clivagem de GTP à GDP. 
 
 
Rheb apresenta um sítio ativo e um sítio GTPásico. 
 
 
mTOR é segundo mensageiro de diversosestímulos proliferativos, sendo segundo 
mensageiro para hormônios e fatores de crescimento. 
LAMP2 é marcador de lisossomos. Células não estimuladas apresentam mTOR em um 
compartimento no citoplasma e LAMP2 nos lisossomos. Com a adição de aas, mTOR se 
transloca para os lisossomos sendo marcada junto a LAMP2, uma vez que há associação física 
entre eles. A insulina necessita da presença de aas para ativar mTOR, não conseguindo ativa-la 
na ausência de aas. 
Sensores de nutrientes correlacionam a disponibilidade de nutrientes à possibilidade 
de proliferação, correlacionando a detecção de nutrientes com a detecção de estímulos 
proliferativos. 
A ativação de mTOR mediante à presença de aas garante que haverá nutrientes 
suficientes para a proliferação, e isso acontece pela associação entre o estímulo hormonal para 
a proliferação com a disponibilidade de nutrientes dada pela presenta de aas. 
Rag se localiza na membrana dos lisossomos, estando associada a um complexo 
proteico chamado Ragulator, o qual prende Rag a membrana do lisossomo. Nocauteando 
alguma proteína de Ragulator, o mesmo é desligado. Rheb está associado ao lisossomo. Na 
ausência de aas, mTOR está flutuando no citoplasma e com isso, mesmo que Rheb esteja ativo, 
não entrará em contato com mTOR a fim de ativá-lo. Rag captura mTOR do citoplasma, 
quando há presença de aas, e o recruta para o lisossomo a fim de que possa interagir e entrar 
com Rheb e ser ativado. 
Rheb é uma small GTPase, as quais são proteínas de 
sinalização celular que trabalham ligadas ao GTP, e elas 
próprias apresentam atividade GTPásica, se autorregulando. 
Ou seja, não é TSC 1 e 2 que tem atividade GTPásica e sim 
estimula essa atividade inerente a Rheb. 
PI3K/Akt são ativadores de mTOR, 
por isso que inibem TSC1/2 e 
consequentemente evitam a 
conversão de RhebGTP à RhebGDP, 
mantendo mTOR ativada. 
 
Os fatores de crescimento inibem TSC1/2 e como este inibe Rheb, na presença de 
fatores de crescimento Rheb está ativado, bem como mTOR pode ser ativado. Isso é o primeiro 
convite à proliferação. O segundo é a presença de aas, que associa o estímulo proliferativo e a 
presença de nutrientes. Rag só consegue recrutar mTOR para os lisossomos mediante a 
estímulo proliferativo que ativa Rheb. Ou seja, deve haver aas para que Rag consiga recrutar 
mTOR, para o lisossomo a fim de interaja com Rheb que foi previamente ativado pela presença 
de estímulo proliferativo. 
Todavia, as células proliferam conforme seu programa genético, proliferando mais ou 
menos. Nas células em que a programação não é para a proliferação, mTOR está envolvida na 
síntese protéica e de lipídeos. 
SRBP1 controla a HMG-CoA redutase e ácido graxo sintase, promovendo a síntese de 
lipídeos estimulada por mTOR. RNAm associado a eif4e(iniciador de transcrição), o qual é 
bloqueado por 4EBP, que associado ao enovelamento pode impedir a transcrição. 4EBP é 
fosforilado por mTOR, se desligando de eif4e, permitindo a transcrição do RNAm, uma vez que 
a partir da adição de complexo de transcrição, eif4e é ancorador do complexo, o qual servirá 
como base para a formação de ribossomos, além de apresentar a função de helicase. 
AMPK é uma proteína cinase dependente de AMP, e não se deve confundir AMP com 
AMPc! A quantidade de ATP não pode variar muito, pois pouco ATP pode levar à morte. Com o 
aumento da presença de ADP, em função do consumo de ATP, a associação de 2 ADP irá levar 
a formação de ATP e AMP. Em função disto, a depleção de ATP leva à 10% da perda do mesmo, 
o que é ruim para as células pois não há geração de ADP e aumento de 600% de AMP. 
Portanto, monitorar níveis de AMP é muito mais confíavel que monitorar a disponibilidade 
energética, pois pequenas flutuações na quantidade de ATP levam à grandes flutuações de 
AMP. 
AMPK responde às flutuações nos níveis de AMP na célula. AMPK é um trímero, no 
qual a subunidade reguladora se liga a 3 tipos de adenosina. Constituitivamente um dos sítios 
de AMPK está ligado à AMP, enquanto que os outros 2 sítios podem estar ligados tanto a ATP, 
ADP ou AMP. Quando há disponibilidade de ATP, os 2 sítios apresentam ATP ligados, conforme 
o ATP é depletado esses sítios vão sendo gradativamente ocupados por ADP e AMP e quando a 
célula está em estresse energético há a ligação de ADP e AMP, além do AMP constitutivo. No 
primeiro cenário, quando há ATP – ATP – AMP, a AMPK está inativa, enquanto que no cenário 
de estresse energético, quando há ADP – AMP - AMP, a AMPK está ativa. 
Há um pool de AMPK, ligadas a ATP, ADP e AmP de diferentes maneiras, o que garante 
que as células monitores todos os graus de disponibilidade energética. 
LKB1 fosforila AMPK, fazendo com que esteja constitutivamente potencialmente ativa, 
pronta para responder mediante à flutuações da razão ATP/AMP. No músculo essa regiulação 
sempre acontece, pois a fosforilação de AMPK é induzida e promovida por Calmodulina em 
resposta ao cálcio, ativando AMPK em resposta à contração muscular. 
AMPK ativa GLUT, ativa todas as vias de produção de síntese de ATP, ou seja todas as 
vias de degradação de macro moléculas, bem como inibe a síntese das mesmas. AMPK ativa a 
glicogênio fosforilase e inibe a glicogênio sintase, bem como inibe a ácido graxo sintase e a 
acetil CoA carboxilase, estimula a produção de malonil CoA, pois este inibe o transportador de 
carnitina, permitindo a entrada de ácidos graxos na célula e estimula a β-oxidação. 
AMPK fosforila ULK1, o qual é regulador de autofagia, estimulando a autofagia de 
mitocôndrias, favorecendo a reciclagem de organelas. AMPK também estimula a biogênese 
mitocondrial, além da mitofagia, o que possibilita a reciclagem das mitocôndrias. Isso 
acontece, pois as mitocôndrias mais velhas apresentam cadeia respiratória menos eficientes, 
as quais produzem menos ATP e mais ROS. 
Com o aumento de GLUT 4 na membrana há o aumento da sensibilidade à insulina, 
pois mesmo que o transporte das vesículas de GLUT4 mediado por insulina seja menor, haverá 
maior expressão de GLUT4 na membrana pela ação de AMPK. Esse efeito também pode ser 
obtido com o exercício, pois o mesmo promove depleção de ATP e aumento de ATP, causando 
o emagrecimento, devido a degradação das reservas lipídicas. 
AMPK ativa Ghrelina a fim de estimular a procura por alimentos, visando suprir a 
carência energética. 
AMPK fosforila Raptor, inibindo mTORc1, bem como ativa TSC1/2 inibindo mTOR, pois 
se AMPK está ativa em carência de ATP, não é o momento adequado para a proliferação 
mediada por mTOR, e esse cenário resulta na inibição de mTOR. 
 
 
 
8) CONTROLE DO METABOLISMO POR PPAR: 
PPAR são os receptores ativados por proliferação de peroxissomos. Os peroxissomos 
são organelas depuradoras. 
Na presença de fibratos há a proliferação de peroxissomos, o que resulta em aumento 
dos hepatócitos, promovendo hepatomegalia. O tratamento com análogos de fibratos por 
algum período de tempo pode desencadear câncer hepático. 
Houve o desenvolvimento de um receptor quimérico, no qual o domínio de ligação ao 
DNA era advindo dos receptores de corticóides e o domínio de ligação ao ligante era de origem 
diversa. Isso mostra que eram receptores órfãos que foram catalogados a fim de formar uma 
biblioteca de receptores. 
Testou-se cada domínio de ligação ao ligante até encontrar um sinal, e como este sinal 
promovia proliferação de peroxissomos, o nome deste receptor se tornou PPAR. Em suma, o 
PPAR é um receptor órfão adotado. 
Alguns ligantes endógenos de PPAR são os ácidos linoleico e arquidônico. Tais ligantes 
endógenos foram descobertos através do acoplamente entre os elementos responsivos ao 
PPAR (ERP) e a luciferase para controlar a expressão, onde toda vezque se tratar a célula com 
ligante, a mesma irá acender. 
São conhecidas 3 isoformas de PPAR, as quais são α,β e γ, que são receptores 
nucleares com o domínio de ligação com o DNA formado por dedos de zinco. O domínio de 
ligação ao ligante é bem grande, apresentando capacidade de ligar a uma grande variedade de 
moléculas hidrofóbicas. 
Os PPAR detectam o fluxo de lipídeos pelas células, detectando se há maior ou menor 
quantidade dos mesmos, sendo ativados quando a célula está exposta a grande quantidade de 
lipídeos. 
HSP90 segura PPAR no citoplasma, impedindo sua translocação para o núcleo, mas 
com a ligação de PPAR ao ligante, a ligação com HSP90 é rompida e PPAR é translocado para o 
núcleo. 
PPAR só funciona quando dimerizado com RXR, o qual é potenciamente sempre 
funcionante, já que é receptor de ácido retinóico e este está sempre presente nas células. 
Após dimerizar com RXR, PPAR pode interagir com ERP do DNA. A atividade de PPAR no DNA 
depende de co-ativadores e co-repressores. Os fatores co-ativadores ativam a transcrição 
gênica, como por exemplo, as histonas acetilases, as quais favorecem a abertura do DNA, a fim 
de que seja transcrito, enquanto que os co-repressores reprimem a transcrição gênica. 
As diferentes respostas do PPAR dependem de qual isoforma de PPAR é mais expressa 
naquela células, bem como quais co-ativadores e co-repressores estão presentes do que do 
próprio gene. 
Mediante a um estímulo pró-inflamatório, o IFκB, que se encontrava desfosforilado e 
segurando NFκB, irá sofrer fosforilação, a qual permite a liberação de NFκB, o qual está 
fisicamente livre para interagir com PPAR, o qual irá se dimerizar com RXR, e essa dimerização 
bloqueia a entrada de NFκB no núcleo. 
Os PPAR aumentam a captação e queima de ácidos graxos pelo tecido, reduzindo TGS, 
LDL e aumentando HDL, promovem a diferenciação do tecido adiposo subcutâneo, além de ser 
sensor metabólico para xenobióticos. 
PPARγ promove o aumento e oxidação de ácidos graxos, aumenta a respiração 
mitocondrial, estimula a termogênese no tecido adiposo, no músculo cardíado aumenta o 
transporte e oxidação de ácidos graxos. 
Os agonistas de PPARγ mimetizam o exercício, pois aumentam a eficiência da 
utilização dos combustíveis metabólicos, além de aumentar a endurance, a qual é a 
capacidade de quão o músculo suporta realizar trabalho sem entrar em fadiga. 
 
9) MICROBIOTA E METABOLISMO: 
Microbiota é o conjunto de microorganismos que podem ser residentes ou transitórios 
que atuam de modo comensal, estando em equilíbrio com o organismo. 
Participa da fisiologia como os demais órgãos, uma vez que o organismo evoluiu com a 
microbiota. 
A primeira abordagem metodológica para estudo de microbiota foi a administração de 
antimicrobianos de amplo espectro, os quais detruiriam a microbiota. A outra abordagem 
metodológica é a experimentação com animais germ- free. Como contraprova dessas 
abordagens, há a transferência de microbiota a fim de recolonizar o animal. Essa transferência 
de microbiota é via administração de fezes diluídas de outros animais, por via tópica ou oral. 
Os animais germ –free apresentam menor concentração de uma série de metabólitos, 
o que é um indício de que a microbiota influencia na absorção. A carnitina é metabolizada pela 
microbiota do TGI, produzindo TMAO como metabólito, o qual aparece após a alimentação 
com carne. Na ausência de microbiota não há produção de TMAO. Com a recolonização após o 
tratamento com antimicrobianos, TMAO volta a ser produzido em grande quantidade. 
TMAO no plasma é maior em animais onívoros do que em veganos, e predipões à 
aterosclerose, a qual pode estar associada ao consumo de carne, já que esta predisposição é 
bem menor em veganos. 
Existe diferença qualitativa entre a microbiota de magros e obesos. Camundongos 
knowkout para leptina comem sem parar e se tornam obesos. A prevalência de fimicutes em 
camundongos magros é menor que em camundongos obesos. Transferindo microbiota de 
animal convencional para animal germ – free há um aumento no percentual de godura, apesar 
de não comer em excesso, mas há aumento na eficiência da absorção. A microbiota otimiza a 
aquisição de energia dos alimentos, pois otimiza a absorção. 
Animais knowkout para o TLR5 apresentam aumento da gordura corporal. A ausência 
de reconhecimento da microbiota, promove desrregulação do sistema endócrino, resultando 
em ganho de peso e facilita o desenvolvimento de resistência à insulina. 
Obesos apresentam menor variedade genética de bactérias na microbiota em relação 
a magros, ou seja, a questão não é apresentar ou não microbiota e sim a maior ou menor 
variabilidade genética da mesma. 
Quando obesos submetidos a dieta emagrecem, adquirem variabilidade genética de 
microbiota. No entanto, em magros que ganham peso, mas que mantém sua dieta não há 
alterações em termos de diversidade de microbiota. O tipo de alimentação e a condição 
metabólica, onde uma maior ou menor desrregulação do metabolismo irá influenciar na 
seleção de bactérias da microbiota. 
Quando a mãe apresenta dieta convencional e o filhote também, este apresentará 
variabilidade genética da microbiota, mas se a mãe apresenta dieta hipercalórica, mesmo que 
o filhote apresente dieta convencional, este irá apresentam menor variabilidade de 
microbiota, pois sua mãe era obesa e apresentava menor diversidade de microbiota e, se mãe 
e filhote apresentam dieta hipercalórica, a redução da variabilidade de microbiota é ainda 
maior. 
Adoçantes e espessante artificiais são capazes de alterar a microbiota, reduzindo sua 
variabilidade genética. A sacarina é o adoçante que mais altera a microbiota. Animais que 
receberam sacarina depuram-na mais lentamente no teste de tolerância a glicose, indicando 
início de resistência à insulina. O mecanismo de resistência à insulina, mediada pela sacarina 
passa pela seleção da microbiota, por isso que a utilização de antimicrobianos reverte este 
quadro de resistência à insulina. 
Tópicos importantes: 
 Não é questão de quantidade de bactérias e sim o tipo de bactérias presente 
na microbiota que levará a maior ou menor propensão à obesidade e síndrome metabólica. 
 A dieta pode alterar e selecionar o tipo de microbiota. 
 Predisposição a obesidade de mãe para filhote, com transferência do tipo de 
microbiota que favorece a obesidade. 
 
10) RESTRIÇÃO CALÓRICA: 
É o consumo inferior ao nível energético basal diário. Não implica apenas na redução 
da ingestão, mas também com a manutenção da absorção básica de nutrientes com aas, sais 
minerais, lipídeos e carboidratos. 
Existe um ponto ótimo entre a massa corporal e o desenvolvimento de doenças. Um 
aumento da massa corporal aumenta as chances de morte por qualquer doença, mas uma 
massa corporal muito baixa também aumenta as chances de morte. O ideal é a manutenção de 
um peso baixo, com redução da ingesta, mas sem deficiência energética. 
Há o aumento da longevidade com a restrição calórica, mas por quê a restrição 
calórica aumenta o tempo de vida? Supõe-se que a restrição calórica contribui para redução da 
atividade metabólica, e consequentemente promove a redução de ROS e da proliferação. Há 
redução da proliferação, pois com redução da quantidade de nutrientes ingeridos, há redução 
do sinal de mTOR para proliferação. Com menos proliferação há a redução da probabilidade de 
de danos ao DNA, pois é justamente durante a proliferação que ocorrem a maior parte dos 
danos ao DNA, além das mutações que podem levar ao câncer. 
Foi observada a redução da morte por doenças relacionadas à idade em macacos que 
apresentavam dieta com restrição calórica. 
A proteína SIRT2 quando superexpressa simula a restriçãocalórica, aumentando a 
longevidade. SIRT são proteínas que respondem a NAD+, além de que NADH é inibidor de SIRT, 
o que acontece em situações de excesso de energia, pois haverá excesso de NADH. Em 
carência energética há menos NADH e mais NAD+, retirando a inibição sobre SIRT, ocasionado 
sua ativação. 
SIRT ativada reduz os riscos de diabetes, de câncer, de doenças cardiovasculares, 
inflamatórias e neurodegenerativas. O exercício e o jejum também aumentam os níveis de 
NAD+ estimulando a ativação de SIRT. Quand superexpressa, SIRT aumenta o potencial de 
cicatrização, além de favorecer maior eficiência nos reparos de danos ao DNA. Em suma , a 
ativação de SIRT melhora os parâmetros das doenças degenerativas, promovendo aumento da 
longevidade. 
SIRT apresenta atividade sobre as mitocôndrias, aumentando a eficiência mitocondrial. 
Além disso reduz a apoptose de neurônios, reduzindo o risco de doenças neurodegenerativas. 
SIRT estimula PGC1α, a qual estimula a reciclagem mitocondrial, uma vez que mitocôndrias 
velhas apresentam maior consumo de substrato e menor produção de ATP, apresentando 
menor eficiência além de produzir mais ROS, portanto SIRT estimula a biogênese de novas 
mitocôndrias e a autofagia das antigas. SIRT também estimula fatores de transcrição como 
FOXO, o qual aumenta o gasto energético basal, havendo aumento no fluxo pela via, mas 
resultando em menor gasto energético total, pois há menos energia sendo fornecida ao 
sistema. O resultado é o aumento da eficiência do metabolismo basal e não o aumento do 
metabolismo. 
SIRT é uma desacetilase, que atua desacetilando PGC1α, a fim de torná-la ativada, e 
sua acetilação é maior em camundongos knowkout para SIRT. Com PGC1α acetilada não há 
boigênese mitocondrial, e a desacetilação dispara a biogênese. PGC1α desacetilada também é 
obtida após o exercício físico. 
 
O butirato é um corpo cetônico e o tratamento com ele é favorável ao 
emagrecimento, pois há redução da massa gorda com manutenção da massa magra. O 
tratamento com butirato reduz a glicose de jejum, bem como a insulina de jejum, e portanto, o 
índice de HOMA, reduzindo a resistência à insulina, melhorando os parêmetros da diabetes. 
O butirato aumenta a expressão de PGC1α, por mecanismo diferente de SIRT. Como 
butirato é fonte de acetil CoA, o qual é fonte de acetil para a acetilação, embora associado ao 
perfil de acetilação, o butirato está relacionado com a acetilação de protéinas diferentes das 
que são desacetiladas por SIRT, ou seja, butirato atuam na acetilação de histonas e interfere 
na espressão gênica. 
O β – hidroxibutirato é um inibidor da histona desacetilase, sendo o memso fonte de 
acetil CoA, o qual é fonte de acetil sendo utilizado por histonas acetilases, promovendo a 
acetilação de histonas, tornando-as mais frouxas, o que favorece a expressão gênica, pois 
desacetilando o DNA fica mais compacto e de difícil acesso aos fatores de transcrição. 
A hiperacetilação de histonas promove a transcrição gênica de modo mais facilitado, e 
isso é um mecanismo epigenético. O β-hidroxibutirato atua em receptores órfãos acoplados a 
proteína G e que estão relacionados ao controle do metabolismo. Podem estar relacionados 
butirato e SIRT a fim de proteger a célula contra ROS, através de um mecanismo que estimule 
ROS, a fim de preparar a célula quanto aos seus mecanismos antioxidantes, havendo 
estimulação de catalase, superóxido dismutase e glutationa e, este mecanismo é o presente no 
Resveratrol. 
 
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