Resumo Bloco 2 - QF

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QF- aula 02 bloco 2
Planejamento e desenvolvimento de novos fármacos e medicamentos
Quem é o composto mais ácido? E ai eu quero q vcs me respondam o q q é acidez? Acidez é a estabilização da base conjugada.
AH +H20 -> A- (base conjugada)+ H3O+
Se eu consigo estabilizar minha base conjugada eu vou ter um ácido forte. 
Orbitais atômicos e moleculares
Desses daqui quem tem uma base conjugada mais forte?vc tem um alcano, alceno e Alcino. Eu tenho níveis de energia iguais nos 2 orbitais atômicos (s e p)? Não e pq q quando eu quebro aqui e aqui ficam iguais? Teoria de hibridização.
Então presta atenção, quantos orbitais eu tenho aqui? SP3,SP3,SP 3 orbitais sp3. Aqui SP2,SP2, sp2 e forma um p. E embaixo SP SP p e p. Que ligação é essa gente? PI, formada por q orbital atômico? P, pq aqui eu to gastando um sp2 aqui pra ligar com H, outro sp2 aqui pra ligar com outro hidrogênio e outro sp2 aqui pra ligar com o carbono e eu tenho um orbital aqui q forma a ligação PI. E aqui embaixo? Esse aqui, ele tem 1 sp e 1sp aqui concorda? E eu tenho uma dupla, eu tenho um orbital p aqui e eu tenho outra.. entao eu tenho 2 ligações PI, então aqui tenho 1sp,1sp,1e p e 1 p então eu tenho 2 ligações PI. 
Bem, quais desses aqui é mais eletronegativo? A,b ou c? e pq?
Sp3 _ _ _ _ C-C
Sp2_ _ _ _ c=c
SP _ _ _ _ c Ξ C
Quanto maior caráter s mais eletronegativo e maior a acidez, os elétrons ficam mais presos. Esse aqui (o s) q é representado por uma bolinha é mais ou menos eletronegativo? Mais eletronegativo. Ele é mais estável, pq? O orbital p tem 2 bolinhas e o s 1 só, pq? A propabilidade dele achar o elétron aqui é 2 x maior do quando ta aqui ou aqui, e essa dispersão do elétron faz com q ele esteja mais afastado do núcleo e aqui ele é mais eletronegativo pq ele ta mais concentrado. Por isso q o orbital s é mais eletronegativo q o p. Ele é mais eletronegativo q o orbital p vc vê q o caráter s aumenta a eletronegatividade. Se ele é mais eletronegativo ele puxa os elétrons e isso faz uma ligação carbono e hidrogênio mais frouxa pq é como se eles tivessem aumentando essa ligação e esse carbono ter caráter mais negativo aqui e mais positivo aqui sendo mais difícil de quebrar entao vc aumenta a dissociação. Então vc tem orbitais atômicos,OM, estabilidade dos orbitais SP e estabilidade dos orbitais e eletronegativa dos sp alcano,alceno e Alcino.
Ligações químicas
Qual a diferença da ligação iônica e a covalente? A covalente tem o compartilhamento de elétrons dos orbitais, tem entrosamento dos orbitais. 
Aqui nos temos uma covalente: c-c
E aqui uma ligação iônica: NaCl
Qual é a diferença de essa pra essa e eu quero q vcs me expliquem baseado em moleza e dureza. A covalente é mais forte, se vc pegar um litro de petróleo e coloca em 1 l água e um kg de sal em 1 l água qual dissolve mais rápido? O sal pq a ligação dele é muito fraca. Quando a gente faz uma ligação iônica já ta dizendo pra vc a natureza dela, COvalente ela ta compartilhando elétrons dos orbitais e mais, esse entrosamento faz com q,pq olha só... O q q vc faz numa ligação covalente,tem lá dois átomos sozinhos pq q resolve de uma hora pra outra e falar agora vamos fazer uma ligação covalente? Pra estabilizar.
O q q vc chama de estabilidade?
Qual é o grupo funcional mais presente em fármaco de medicamentos? A carbonila. A carbonila é típico exemplo q vc falou 2 átomos compartilhando pq ele quer o q vc falou,estabilidade. 
Então falando de estabilidade, Tenho um átomo de carbono aqui e um átomo de oxigênio aqui. Pra formar essa dupla ligação aqui eu tenho q ter o orbital p ai eu tenho então 1 elétron no orbital p aqui e 1 no orbital p aqui, esse aqui é o orbital o q? atômico e esse aqui atômico também, eles vao se unir pra formar o orbital molecular pra formar uma ligação mais estável. Ai a gente pergunta o seguinte, esse orbital p tem mais cara de quem? Carbono ou oxigênio? Qual é a função q a carbonila tem na reatividade química? Formou um orbital molecular eu vou formar os 2 orbitais p e formando uma lig dupla, aqui eu tenho um orbital p com p, esse elétron ta mais localizado pra qual orbital? Pro p do oxigênio pq ele é mais eletronegativo ele já e mais estável pq ele n quer perder elétrons, carbono é muito menos eletronegativo então ta em energia muito mais alta então é mais fácil tirar os elétrons do carbono do q do oxigênio pq ele quer ficar com os elétrons e n quer perder pra ngm . Quando esse orbital p se uniu com esse orbital o p, o vetor do momento dipolo esta para direita isso quer dizer q os elétrons estão povoando mais o oxigênio, então o carbono tem carga parcial positiva e no oxigênio carga parcial negativa. O carbono q sofre o ataque nucleofilico pq é mais eletrofilico. Tudo tem a ver com a sua formação, sua origem, qnd ele forma um orbital molecular pq quando vc tem um átomo mais eletronegativo vc tem um entrosamento,o elétron vai passar mais tempo no oxigênio do q no carbono.
 	Quando vc tem uma ligação carbono-carbano é diferente ela ta em 2 níveis de energia ai vai fazer isso aqui quando é c-c pq estão no mesmo nível de eletronegatividade.
E quando é o NAcl como é ficam os orbitais? Na escala de eletronegatividade quem é o mais eletronegativo ? O flúor, pra cima oxigênio, nitrogênio e carbono depois pra horizontal vem cl,BR e iodo. Então olha o q q acontece, se ele é mt eletronegativo o q q acontece com o cloreto? A distancia dos orbitais aqui fica muito grande não conseguindo ter um bom entrosamento entre os orbitais e isso acontece muito com compostos moles e duros, esse aqui é um acido duro e uma base dura pq eles nao interagem, o nível de energia entre os orbitais é muito grande então quando tem um acido duro mais uma base dura eles nao querem compartilhar elétrons nos orbitais, querem ficar isolados q é diferente de uma ligação covalente sendo mais estável. Por isso uma ligação covalente gera um composto mais estável, eles querem compartilhar elétrons.
As interações fracas pq ligações fortes,covalentes,eles matam o receptor,matam a enzima . Então pra planejamento de fármacos o mais importante são as ligações de hidrogênio, p stack,iônica.
Homo e lumo
 	Lumo é o orbital de maior energia desocupado e o homo de menor energia ocupado.
Eu tenho vários compostos de diferentes homo ou seja, a camada dele tem 1 elétron.De onde é mais fácil tirar elétron? A,b,c ou d? Do A, aqui preciso de quantos elétrons volts? 4,aqui são 6ev,8ev e 10 ev.
Potencial de ionização É a energia que precisa pra retirar um elétron do orbital homo então a energia do homo é o modulo do potencial de ionização. entao aquio PI é de 10 ev pra retirar esse elétron e aqui só 4 ev.
A camada mais interna nao é reativa, eu só tenho q me preocupar com os elétrons da camada externa. Quantos elétrons têm na camada externa do carbono? 4 não é? Então ele só pode fazer no máximo 4 ligações .Vc tem todos os elétrons do mesmo nível de energia, tanto faz tirar daqui, daqui ou daqui então esse Carbono aqui vai fazer 4 ligações com o hidrogenio, com 1s1 do hidrogênio pq ele só tem 1 elétron, então e 1 e do carbono formando uma ligação sigma.
Ligações iônicas só tem uma atração de uma carga positiva com negativa, e atrativo, sendo muito mais fácil quebrar essa ligação do q a covalente precisa de mais energia pra quebrar a covalente. Orbitais atômicos tem um nível de energia, quando formam orbitais moleculares caem no nível de energia, se antes era -10ev passa a ter -12ev, ele ta mais internalizado, e mais difícil tirar o elétron qnd vc diminui a energia do OM q vc formou precisando de mais energia ainda pra quebrar essa ligação.
Acidez e basicidade
Quem é mais acido? A,B ou C ? O composto B tem 3 estruturas de ressonância, o C 2 e o A nenhuma. O composto C e mais ácido pq ele tem 2 átomos eletronegativos . O átomo de carbono nao quer ter elétrons em cima dele, aqui no B os elétrons estão caindo em cima dele e vai ter q segurar e dane-se, agora aqui eles são 2 átomos eletronegativos q querem ficar mais com os elétrons e vc ta estabilizando aquelacarga positiva com 2 átomos eletronegativos q querem os elétrons, vc acaba estabilizando mais do q se tivesse mais estruturas de ressonância.
Pq q o carbânion é tão reativo? Pq ele nao quer ficar com aquela carga negativa, dando pro primeiro q aparecer, por isso ele é um ótimo reativo pra fazer ataque nucleofilico, ele pode chegar ate ser explosivo.
Quando trabalhamos com desenvolvimento de fármacos a primeira coisa q temos q fazer é escolher o alvo e ver se ele esta envolvido em algum processo fisiopatológico q eu possa fazer intervenção. 
Então a aromatase , vc escolheu essa enzima q deve ta envolvida com alguma coisa de câncer. Esse alvo e importante pq ta envolvido em alguma coisa na replicação celular aumentada, então se isso é verdade eu te pergunto, vc conhece a estrutura da aromatase? Vc conhece o cristal dessa enzima? Qnd vc n tem faz por raio-x,homologia, desenhar um farmacóforo , fazer um QSAR ou SAR depende se vc conhece ou nao. A partir disso vc vai achar ligantes potenciais pra aquele alvo, vai fazer a síntese ai vai fazer alguns estudos de avaliação farmacológica. Vc tem o tamoxifeno, então se vc tem esse medicamento, pega a sua cultura de células de linhagem cancerígena vc tem um medicamento padrão e coloca na sua cultura, ai vc pega o seu fármaco e faz com ele também. O padrão inibiu 1nm da atividade da aromatase vc vai pegar aqueles 50 fármacos q são análogos ao seu protótipo e vai fazer esse ensaio e vc vai ver o seguinte :Eles são mais ou menos ativos q meu padrão? A partir daí vc pode fazer modificações estruturais q a gente vai ver.
	Identificar a doença, o alvo, o receptor e o ensaio. Tem q fazer pra chegar naquele fármaco.
Outros conceitos q vcs tem q ter: o q q é conformação? Configuração, uma dupla ligação c-c essa configuração é trans e se eu coloco x desse lado aqui vira cis então são 2 coisas diferentes, 2 compostos. Nesse caso aqui, essa conformação pra vcs é mais estável? A conformação mais estável e a bioativa? Nem sempre, pq? A enzima induz conformação diferente no fármaco. Essa ligação é a mais estável? essa rotação? O butano, quando ele é mais estável? quando os metilenos estão em angulo de 180 graus que o angulo mais distante, que deixa os metilenos mais distantes um do outro. Vamos ver o receptor, o que contem numa interação fármaco receptor? O delta g é composto de duas unidades, a entalpia e a entropia. Qual a diferença? Explica como que é quando o fármaco ta chegando no receptor ele pode fazer esses dois tipos de interação? A entrópica pode ser hidrofóbica, e o entalpica é quando ocorre ligação iônica e de hidrogênio. Então aqui a interação entrópica seria expulsar a agua do sitio, e ela expulsa essa agua e pode fazer interação entalpica. Lembra que eu falei com vocês da interação com o receptor? Nos temos uma interação eletrostática, e temos uma restrição. Olha so como mudou a conformação da molécula, ela é igual a aquela la? Qual é a mais estável essa ou aquela? Aquela. Mas na hora que ela encaixa com o receptor ela tem um problema, uma metila, ou seja, induz uma conformação bioativa que nem sempre é a mais estável. isso que faz uma ligação entalpica, depois que eh feito interação entrópica. E aqui nos temos uma limitação conformacional. Então o que vocês podem depreender olhando isso aqui? Que uma interação fármaco receptor sao governados por duas propriedades, quais sao? Nao so a entrópica e a entalpica nao, duas propriedades, uma é (?) e a outra é conformacional/ esterica. Então sempre a interação fármaco receptor sera governada por duas propriedades, isso se chama complementariedade. O fármaco sempre vai ter complementariedade com receptor.
Isso aqui eu acho que vocês também ja devem saber, que no mercado farmacêutico temos fármacos que inibem enzima ou agonizam/antagonizam receptores. GPCR (receptor acoplado a ptn G).
Então vamos falar compostos lideres ou protótipos.
Ja falei pra vocês que pra gente identificar um composto líder ou protótipo, nos temos que fazer ensaios celulares ou bioquímicos, como saberemos da atividade de um composto? Tem que fazer ensaios, ensaios mais rápidos, quando você tem ensaios celulares você ve o comprometimento farmacocinético, e ensaios bioquímicos, estamos fazendo interação direta geralmente com a enzima e o seu composto.
Então vamos falar um pouco da relação estrutura atividade, para identificação de farmacoforos, vamos falar de por exemplo, isso é bom guardar você tem esse composto, sempre vamos trabalhar com estrutura, como saberemos se composto é mais ativo ou menos ativo? Temos que fazer modificação estrutural, como você pode mudar? Pode mudar S pelo O, pode colocar sulfonamida. compostos heteroaromaticos? A diferença desses dois eh o N, que propriedade físico química ele muda na molécula? Fica mais hidrossolúvel, lembra que eu falei do momento dipolar da molécula? O vetor momento dipolo ta indo pro N , tando mais negativo aqui e a molécula mais positivo, levando a separação de cargas.
Por que a separação de cargas é importante? Lembra que a enzima/receptor é constituída de aminoácidos, que tem N, O, S na sua estrutura. Então o que acontece? Para ter interação do fármaco com o receptor ele nao tem que ter complementariedade eletrostática? Então como o naftaleno nao tem separação de carga, ele nunca vai interagir. Vai ficar so na membrana celular porque é altamente hidrofóbico. O átomo de N pode fazer interação do tipo ligação de hidrogênio com esse NH2 do sitio receptor. Por isso que para ser um fármaco, precisa ter separação de carga. Por isso que faz alterações nas moléculas para mexer com a lipofilicidade e a polaridade da molécula.
O que vocês entendem daqui? O que aconteceu aqui? Isso é bom ou é ruim? Voce tem um receptor, quando eu coloquei uma unidade metilenica eu nao aproximei ele do sitio receptor? Todo mundo consegue ver isso? Mas eu também nao dei maior liberdade conformacional? E isso nao pode ser ruim? A liberdade conformacional nao vai me dar varias conformações diferentes no momento que eu chego no sitio receptor, mas esse caso teve uma vantagem, você aumentou a interação com o sitio receptor ( isso é importante). Então quando nos fazemos a inserção, que é uma metodologia em planejamento de fármacos, que eh a inserção ou remocao de unidades metilenicas. Como é que vamos saber se isso é importante ou nao? A primeira metodologia é substituição de átomos, o que vai mexer com a polarizibilidade. A segunda metodologia inserção ou deleção de unidades metilenicas pois isso pode aproximar do sitio receptor.
Uma outra coisa é o seguinte: você também mexe na lipofilicidade, você tem que ter um balanço na lipofilicidade para ter atividade. Então tudo que eu falei, aquela revisão em simples é a eletronegatividade que mexe com a separação de cargas na molécula que pode melhorar a interação eletrostática com o receptor e tem uma outra coisa que quando eu coloco unidades metilenicas eu posso melhorar as interações, agora lembrem-se todas as interações boas com o receptor sao as reversíveis.
Prova: coloca dois gráficos e interpretem. O que vocês interpretam ali? No B, a atividade do fármaco melhorou do quarto pra frente, melhorando atividade, pq quando eu tenho n=2 a atividade foi ruim? Porque n=2 voce faz anel de seis membros, e esse tem duas conformações, bote e cadeira, e isso pode orientar os grupos totalmente diferente. Agora quando você bota 4 voce perde essa capacidade de formar bote ou cadeira ou ser axial/equatorial. Tem menos conformações. Dependendo do posicionamento você pode ter bote ou cadeira, essa conformação pode prejudicar.
No A, você pode considerar que aquele 50, é 50% de inibição, então o ótimo é x= 5 atomos de carbono.
O que ta acontecendo aqui? A outra teoria é colocando ou deletando insaturacoes. Entao quando eu colocar la na prova uma estrutura, com dupla e sem dupla, se a dupla diminuiu atividade, temos que escrever na prova da seguinte forma: a retirada de insaturacao alterou o perfil de atividade daquele composto. a introdução da dupla ligação levou auma rigidez estrutural provocando uma melhor conformação que vai interagir com o receptor. Se coloca uma dupla, tem que colocar a palavra rigidez na prova.
vocês vao olhar um exemplo que cai na prova.
Quando você tem ligação de hidrogênio? Quando você tem doador e aceptor. Botar uma unidade metilenica vai alterar o perfil da atividade. Por que isso é importante? Por que que quando eu falo assim, gente vamos colocar um anel porque isso mexe com a conformação. Porque ele pode interagir melhor com o receptor, você pode fazer preenchimento de uma fenda hidrofóbica ou amarrar a conformação bioativa. Vamos supor que eu tenha uma hidroxila ligada a um anel numa ligação flexível, c-c-c, essa hidroxila é importante e esta assim ó, ai eu sei que a orientação dessa hidroxila é importante pro receptor, nessa orientação. Agora eu pergunto: essa orientação aqui, eu tenho ch3 aqui, oh aqui, a orientação desse oh pra ca, a fenda ta aqui embaixo com o receptor. Eu nao tenho esse ch3 aqui? O que ele faz com esse composto, esse ch3 aqui? Isso aqui é um plano, concordam? Olha so o que acontece, tem o plano do anel e eu preciso da orientação do h nesse sentido, qual o efeito que eu tenho aqui e aqui? (PORRA) Eu tenho substituintes na posição orto do anel, esse ch3 nao vai bater com esse ch3 aqui, nao vai ter efeito esterico? O q vai acontecer com esse grupo? Vai virar e pode ir pro lado de la. Então o que eu faco? Faco um anel, rigiditizacao.
Nao é simples?
Então olha so, isso aqui tinha um ch3 provocando efeito orto, o efeito orto provocava uma mudança conformacional, evitando uma orientação adequada da hidroxila, e inibia a interação de ligação de hidrogênio com o receptor. Através da rigiditizacao foi amarrado na conformação que orienta o grupamento hidroxi pro receptor. É difícil escrever isso? Minha filha de 11 anos consegue.
Outra coisa: inserção de anel aromático, vamos supor que eu tenho so esse composto aqui e ai eu venho aqui e coloco outro anel aromático, olha o que acontece. Então você aumentou a complementabilidade, nao precisa decorar nada, so olhar a estrutura química e saber o que eh efeito orto, saber o que eh rigidizacao, colocar ou retirar unidades metilenicas, saber que quando coloca um heteroatomo você tem interação com receptor através de interações eletrostáticas ou iônicas. É isso que cai na prova.
Eu tenho um que é sensível a beta-lactamase e eu tenho outro que é resistente. O que que eu fiz em um que eu nao fiz no outro? Olha so, eu fiz 3 coisas: retirou o metileno e fez introdução do anel aromático isso levou a... vocês acham q isso ta no mesmo plano? Se eu falasse imaginando que tudo esta no mesmo plano, por que nao? Efeito orto, olha o H batendo, então vamos supor que a carbonila esta um pouco deslocada para nao ficar batendo no hidrogênio. Então eu tenho o anel aqui, a carbonila que deveria estar no mesmo plano poderia descer um pouco e o anel aromático deve estar paralelo porque ai você tem ressonância dos elétrons dos orbitais pi, todos estão saindo do quadro, estão fazendo ressonância. Isso aqui protege grupamento amida de sofrer abertura do anel. Então é como se isso aqui levasse a proteção dessa amida. Imaginando o mecanismo de acao, você nao quer proteger o anel? Quando você coloca isso aqui você impede o ataque do anel. Vai cair na prova mas nao é igual nao.
Efeito orto é sempre quando você tem dois substituintes no anel, eu acho que vai ter um exemplo que eu boto orto, meta e para, e um deles vai ser o mais ativo.
E esse aqui também, isso aqui é lipofilicidade, logP, quando você introduz uma unidade metilenica você aumenta o logP. Se eu coloco três substancias (A,B,C) com o log P, eu tenho que saber se a atividade foi alterada. Uma coisa que a gente sempre fala é a inserção do grupo metila que pode modificar a orientação. Aqui por exemplo a gente pode ter um efeito orto.
Esse aqui é um dado importante também, cai na prova, todo medicamento na literatura tem halogênio, desses halogênios, quais vocês acham q esta em maior proporção e por que? Isso cai em prova. O F é o mais eletronegativo, mas por que ele é o mais usado em medicamentos? Pq vc nao tem muito iodo na estrutura do medicamento? Porque ele é enorme, um agente .. qual raio do flúor e do iodo, do iodo é muito grande, então ele é um bom grupo de saída, vai alquilar varias moléculas por exemplo o dna. Qual diferença entre o par de elétrons do enxofre e do oxigênio? Por que o enxofre nao faz ligação de hidrogênio?
Então olha so, isso aqui eh interessante, olha quanto de energia que você tem para tirar uma ligação carbono iodo, 45, então esse é um bom grupo abandonador, você tem o cloro em orto meta e para, quem é mais ativo? Para, porque é menor, toda vez que o ic50 é menor, é mais ativo. Pq o ic50 menor é mais ativo?
Isso aqui é efeito o que? Efeito orto. Eh quando você tem um anel, que tem átomo de cloro e teve interação com a coplanaridade (sao dois anéis aromáticos), o efeito orto pode descoplanarizar o anel.
Halogênios como bromo tem grande efeito hepatotoxido, ele não é um bom grupo abandonador? Então ele pode se ligar covalente a quem? A enzima CYP450, então você vai acabar matando quem? As enzimas, vai acabar necrosando o hepatócito, por isso se você colocar grupos abandonadores ele acaba prejudicando também o dna.
A inserção de uma hidroxila, nesse caso aqui, pode aumentar tanto a solubilidade em agua como amarrar uma orientação da conformação com ligação de hidrogênio.
Exemplos: nao cai na prova
Uma outra abordagem também é quando a gente nao conhece o receptor, buscamos os farmacoforo que é a distancia entre os grupamentos farmacoforicos. Por exemplo, como eu sei que esse grupo aqui é importante para a atividade? Como eu sei que dada distancia entre os grupos é importante? Sao feitas as distancias entre determinados grupamentos presentes na molécula.
Modificação estrutural que pode ser feita, o que mudou desse pra esse? Transposição anelar (cai na prova). O que aconteceu com o vetor momento dipolo com a transposição do anel? Mudou o momento dipolo, tinha atividade 0,9 com citotoxicidade 41, que composto é melhor? Esse porque eu preciso de uma dose muito maior para ser toxico. E o que aconteceu? Ele so alterou o vetor momento dipolo e deixou mais toxico.
Então o que vocês podem fazer para melhorar o fps em termo de planejamento?
É mais facil registrar ativo cosmético porque nao precisa de ensaio em animais, cultura de células ja serve.
Voce pode aumentar o espectro de proteção UVA e UVB, e fazer com que ele nao tenha atividade endrocrina. Então você pode avaliar fatores que contribuem para atividade estrogênica indesejável, e mais você pode planejar um outro filtro solar que tenha um amplo espectro de proteção.
A Bianca descobriu que os filtro solares tem as mesmas hidroxilas que o receptor do estradiol. E pra você predizer, foi mapeado então que eles tinham a mesma distancia entre os átomos. E no final conseguiu predizer o estudo teórico desses ativos. Antes de sintetizar fez modelo computacional que preveu atividade. Então você nao perde tempo sintetizando, propondo novos ativos solares para fazer ensaio com células e animais para saber se vao ter o melhor espectro, e mudar a posição das hidroxilas.
A rivastigmina é importante para quem tem Alzheimer, mas também é toxico. Então pode-se trabalhar com nanotecnologia. A maioria dos artigos do sistema de liberação controlada sao da faculdade de farmácia, então achei interessante que você pode estudar novos materiais. Qual a importância desses materiais? Faz o encapsulamento do composto e isso leva mais tempo para liberar ativo, e isso você pode simular como que esse composto interage com o derivado nanomerico, ver qual tipo de interação o fármaco faz com a matriz polimérica.
Aula 3 – QF – Bloco 2 – 11/04/2014
- Estratégias de modificação molecular na concepção de fármacos
	O que vamos ver é o link com a última aula, relação estrutura-atividade, mapa farmacofórico, homo-lumo, momento dipolo, acidez e basicidade.No planejamento, a idéia é já se tem um grupo de moléculas com conhecida atividade biológica, se faz o estudo da relação estrutura- atividade, onde se identifica características químicas que estão relacionadas àquela atividade em particular, ou então a gente pode identificar o mapa farmacofórico daquela classe química para aquela atividade biológica. Então a partir dai, o que a gente faz? Já que estamos pensando em planejamento, uma vez que eu identifiquei o que é bom e o que não é para aquela classe de moléculas, a gente tenta desenhar racionalmente uma serie de novas moléculas que a gente espera que seja mais ativa do que as anteriores que já foram estudadas. 
	As estratégias que se aplicam, a gente não vai ficar aleatoriamente ficar fazendo alterações estruturais pra ver se vai ficar com melhor atividade, a gente vai fazer um planejamento de novos fármacos, então, com isso as estratégias são: 
- Bioisosterismo
- Simplificaçãomolecular
- Restrição conformacional
- Hibridação molecular
- Latenciação molecular modificação estrutural que não tenta melhorar a atividade 
farmacológica, não meche com o aumento da interação fármaco-receptor, por ex. Tanto é que na latenciação desenhamos pró-fármacos.
- Bioisosterismo
	Um breve resumo histórico sobre o termo. Na verdade o termo vem da química, seria o isosterismo, o principio de isosterismo foi iniciado com languemi, ele proprôs que compostos, grupos de átomos, que possuíam propriedades químicas e o mesmo numero de elétrons e átomos eles seriam isósteros. Átomos ou moléculas que tivessem características similares. Um exemplo é o dióxido de carbono e o NO2 com características como pressão critica, viscosidade, calor de condutividade que são características que eles vao ter similares, então para languemi eles são compostos isósteros. 
	Um pouco depois,erlenmeyer, tentou redefinir o que seriam os isósteros e o isosterimo. Então, para ele, isósteros são átomos, íons ou moléculas com o mesmo número de elétrons na camada de valência. A partir daqui ele fala somente da parte eletrônica desses compostos, por enquanto só comparação química. Exemplo: átomos de uma mesma família na tabela periódica, eles vão ser isósteros por terem o mesmo numero de elétrons na camada de valência. Foi proposto também que já que esta se definindo relacionando com os elétrons de valencia, então no momento que por exemplo o carbono tem 4 eletrons na camada de valencia, se eu adiciono um hidrogênio ele, ele fica com 5, então ele começa a ser isostero também de fosforo e nitrogênio, ai a mesma coisa, o nitrogênio com 5 eletrons na camada de valencia, adicionei um hidrogenio ficou com 6 eletrons sendo isostero do enxofre e do oxigênio. 
	Depois disso já vieram as ideias de aplicação dessa ideia de isostero e isosterimo pra parte biológica. Então Friedman, começou na década de 50, tentar implementar o bioisosterimo, que seria um fenômeno observado entre substancias estruturalmente semelhantes, que apresentassem propriedades biológicas similares. E o termo bioisóstero foi definido pelo professor Burger onde eu vou ter os bioisósteros envolvidos nessa definição de bioisosterimo, em que seriam compostos ou grupos de compostos que possuem volume e forma semelhantes, aproximadamente a mesma distribuição eletrônica e que tenham características físicas similares que possam estar relacionadas às atividades biológicas. 
	Dentro dessa classificação de bioisósteros, então de forma geral são compostos quimicamente similares e que possam produzir a mesma atividade biológica.
	Pra que saber se tem grupos químicos similares? Porque quando eu tiver planejando a molécula, por exemplo, eu sei que tem uma região na estrutura que precisa de um grupamento com caráter ácido, então o que eu posso substituir no lugar do acido carboxílico? Então, aplica a ideia do bioisosterismo. O bioisosterismo geralmente vai ser usado pra aumentar a seletividade das novas moléculas, diminuir eventos adversos, assim como diminuir a toxicidade uma vez que a gente tenha uma informação experimental ou biológica de algum grupamento já conhecido que está envolvido com essa toxicidade. A gente pode propor a alteração aplicando o bioisosterismo,pra melhorar a farmacocinética ou aumentar a estabilidade dessa nova molécula Então, o bioisosterismo é uma das ferramentas mais utilizadas dentro do planejamento de novos fármacos.
Existem dois tipos de bioisosterismo: (clássico e não-clássico)
Clássicos:
	Vai estar atendendo as regras de languebier e erlenmeyer, ou seja, substituientes que sejam eletronicamente similares, com o mesmo numero de elétrons na camada de valência. Com isso o que se tem é o bioisosterismo mono, di, tri, tetravalente e de anéis equivalentes.
	O que vai diferenciar cada um deles? No monovalente, a gente tem que pensar na molécula como um todo, tem a alteração dentro da estrutura de apenas uma ligação simples. Por exemplo, hidroxila, amina, metila ou algum éter, se tiver, por exemplo, substituindo uma hidroxila por uma amina primaria na realidade tem a substituição de uma ligação simples na estrutura toda, então, é monovalente; No divalente, a alteração é em duas ligações simples ou uma ligação dupla dentro da molécula. Então, por exemplo, oxigênio, metileno, enxofre, selênio; Trivalente alteração de três ligações na estrutura; Tetravalentealteração de quatro ligações na estrutura; De anéis equivalentesque vai ser a alteração entre anéis aromáticos desde que mantenha o número de elétrons-pi daquele grupo. Então, por exemplo, um benzeno, um tiofeno, piridina efurano, todos vao ter elétrons-pi no grupo, então vai ter substituição dos anéis, bioisosterismo por anéis equivalentes. No caso de anéis equivalentes ele é o tipo de bioisosterismo que mais é aplicado no planejamento de fármacos até porque eles caracterizam os fármacos me-too (um medicamento que embora seja apresentado como inovador não acrescenta nenhum benefício claro, no que diz respeito aos seus perfis de eficácia e segurança, em relação a outros medicamentos já registrados).
	Existem também alguns exemplos de bioisosterismo da própria natureza, então por exemplo, aminoácidos que pode classificar como bioisostero e também bases do DNA também são bioisosteros. Então, por exemplo,serina e cisteina, como a gente pode classificar esse bioisosterismo? Clássico monovalente (troca –OH pra –SH). Da tirosina pra histidina? Anéis equivalentes. No caso da citosina com a uracila, apesar da uracila ter um tautomerismo a gente tem um bioisosterismo clássico monovalente. 
- Bioisosterismo clássico monovalente: 
	Uma das substituições mais comuns que tem é do hidrogênio por flúor, esse tipo de substituição monovalente encontra-se muito quando tem uma serie de derivados de uma mesma classe, quando tem um anel aromático com varias substituições. Hoje em dia a síntese já pensa um pouco no lado racional, no planejamento, mas há um tempo atrás era: vou sintetizar o que eu tenho no laboratório e por acaso ele aplicava as regras de bioisosterismo com substituição de anel ou substituição de cadeia lateral.então normalmente o que a gente encontra eram estruturas químicas, tinha um anel aromático e um X com vários substituintes, em apenas uma molecula, o químico sintético estava indiretamente propondo alterações baseadas no bioisosterismo. 
	A mais comum é a substituição de hidrogênio com átomos de flúor, porque são átomos que tem um volume parecido, o raio de van-der-wallsde hidrogênio é 1.2 e o do flúor é 1.35, o que vai caracterizar a grande diferença entre eles é a diferença eletrônica principalmente do flúor, que tem um alto caráter eletroatrator, então no momento que a gente faz uma substituição da estrutura com o flúor a gente pode discutir já a influencia daquele substituinte eletronegativo em relação à ausência dele. 
Um exemplo de uma tabela com o derivado naftilbenzodiazepinico onde tem 1 substituinte sendo alterado, esse X pode ser um hidrogênio, um flúor,aqui nesse caso só diferencia entre as estruturas a posição do naftil, onde nos dois casos,temoso substituinte flúor sendo mais ativo que o hidrogênio. O que poderia discutir em cima do hidrogênio com o flúor? Vamos pensar como se fosse uma relação estrutura-atividade. Qual a característica que o flúor tem que pode estar influenciando nessa atividade? Eletronegativo, então ele vai estar puxando os elétrons da estrutura, então para interagir com o receptor de benzodiazepínico, provavelmente a estrutura vai precisar estar com uma baixa carga eletrônica com relação a toda estrutura comparando hidrogênio com flúor.
	
	Outro tipo de substituição além de hidrogênio com flúor é a hidroxila e a amina. O que elas tem de similaridade? é o arranjo espacial, que tipo de interação intermolecular que elas podem fazer como alvo? A hidroxila pode ser doadora e aceptora de hidrogênio, a amina vai fazer duas ligações como doadora de hidrogenio, então,vao ter grupos doadores e aceptores de ligação hidrogênio similares e o que vai alterar vai ser a eletronegatividade de oxigênio com nitrogênio. 
Então, a gente tem aqui o exemplo de acido fólico e a aminopterina que é um inibidor da enzima dihidrofolatoredutase, enquanto que o acido fólico, pode ser um substrato natural da enzima. Então aqui a estrutura inteira é idêntica, troca apenas a substituição de uma hidroxila por uma amina primaria(NH2). Além disso, tem o tautomerismo relacionado com esses substituintes, então se eu tenho uma amina e vou substituir por uma hidroxila, se eu tiver o tautomerismo relacionado com a atividade biológica eu não vou estar tirando esse tautomerismo. Então, por exemplo,tautomerismo de hidroxila pra amina, vai manter o tautomerismo na estrutura, já que eu tenho os dois grupamentos doadores de ligação de hidrogênio. 
	Ainda comparando com a hidroxila a gente tem a sulfidrila(SH) também. Então a substituição de hidroxila pela sulfidrila ela é mais uma extensão de hidroxila por uma amina primaria, então continuo tendo um grupamento com uma alta eletronegatividade que pode participar de ligação de hidrogênio. Essa substituição vai ser também baseada nessa funcionalidade de doador de ligação de hidrogenio, aqui o exemplo da 6-mercaptopurina, só para comparar que o planejamento veio desde a adenina que é uma base nitrogenada do DNA que vai estar fazendo a ligação de hidrogênio duas ligações e da adenina para a hipoxantina a gente já tem uma substituição por bioisosterismo. Da hipoxantina para a 6-mecaptopurina que é o anti-metabolito, também. A 6-mercaptopurina vai entrar no lugar da adenina impedindo a formação do DNA. 
- Bioisosterismo clássico divalente: 
	Vai ter alteração de uma ligação dupla ou duas ligações simples. 
	Exemplo clássico de barbitúricos com o tiobarbitúrico que alterou um átomo de oxigênio por enxofre, só que na estrutura em geral eu alterei duas ligações por causa da ligação dupla. 
	Outro exemplo são os análogos da meperidina com ação analgésica e aqui eu vou ter alteração de duas ligações simples na estrutura dos derivados, então eu posso ter oxigênio, NH, CH2 e enxofre; de acordo com cada substituinte vai ter um resultado de atividade biológica diferente. Aplicando pra relação de estrutura atividade vai ser essa diferença que a gente vai avaliar e com isso propor uma nova substituição. 
	Outro exemplo de bioisosterismo clássico divalente é da procaína pra procainamida, se for considerar os grupos funcionais a gente tem alteração do ester pra amida, considerando o bioisosterismo eu troquei o oxigênio por uma amina, tentando minimizar a hidrólise do composto, visto que o ester é hidrolisado mais rápido do que a amida, no caso dos analagos de meperidina é pra aumentar a potencia analgésica. Cada fármaco vai ter sua alteração na estrutura visando um objetivo especifico, por exemplo diminuir a toxicidade de certo grupo, aumentar o tempo de meia vida, diminuir a hidrolise, entre outros. 
	Outro exemplo, 3 moléculas com atividade anti-tumoral com IC50 0,31; 10,01; 5,51, a única diferença entre as três estruturas está bem no meio da cadeia, então tem oxigênio, metileno e enxofre, então pra uma relação estrutura atividade o que pode relacionar entre a estrutura desses derivados heterocíclicos com a atividade anti-tumoral? Primeiro: qual molécula mais ativa? A primeira. E a menos ativa? A do meio. O que elas tem de diferente? O átomo de oxigênio para o metileno. Que característica esta sendo mais importante pra atividade? Eletrônica ou hidrofóbica? Eletrônica. Porque? Porque o átomo de maior eletronegatividade pode fazer ligação de hidrogênio. Então a atividade biológica nesse caso a gente pode simplesmente discutir que eu tenho grupos que quanto maior a eletronegatividade do substituinte nessa posição melhor a atividade,até porque a gente tem oxigênio que é mais ativo, seguido do enxofre e por ultimo metileno que tem atividade pior dos três. Primeira característica: preciso de um grupamento eletronegativo na posição, além disso,se eu tiver esse grupamento eletronegativo que faça ligação de hidrogênio, vai ser mais ativo também, já que uma ligação de hidrogênio com o oxigênio vai ser mais forte que com o enxofre, por causa da eletronegatividade dele. 
Se a gente fosse propor uma quarta molécula, o que a gente iria propor pra interagir ali? Seja pra aumentar a atividade, eu preciso que seja apenas um aceptor de hidrogênio? Oxigênio, metila, enxofre? A gente pode propor uma amina que eu continuo fazendo ligação de hidrogenio como aceptor de ligação de hidrogenio, so que nessa quarta molécula eu vou poder avaliar se ele pode também naquela mesma região interagir com um doador de ligação de hidrogênio.
- Bioisosterismo clássico trivalente: 
	Vai ter alteração de três ligações na estrutura. 
	Exemplo: benzeno e piridina do carbono pro nitrogênio, nesse caso benzeno e piridina a gente vai caracterizar também como anéis equivalentes. 
	A mesma coisa pra sulfapiridina e sulfadiazina a gente tem um nitrogenio e o Y que pode ser um metileno. 
	Outro exemplo é o desenho do diazocolesterol baseado na estrutura do colesterol. Na cadeia lateral, esse carbono terciário foi substituído por uma amina terciária, então teve alteração de três ligações, bioisosterismo clássico trivalente.
- Bioisosterismo clássico tetravalente: 
	Não se costumava ver muito nos planejamentos; é a alteração de quatro ligações na estrutura como um todo. Exemplo de substituição pra inibição da oxidação de lipídeos, então a gente tem amina quaternária, fosforo e enxofre alterando quatro ligações na estrutura, então com isso a gente vai avaliar como aquela alteração levou à mudança da atividade biológica.
- Bioisosterismo clássico anéis equivalentes:
	Com relação aos anéis equivalentes, como eu já falei a gente vai poder substituir um anel aromático por outro, sempre levando em consideração o número dos elétrons-pi daquele sistema. Então, 6elétrons pi, a gente tem aqui alguns exemplos do que poderia ser substituído:furano, tiofeno, pirrol. 10 elétrons pi, 14 elétrons pi então só considerando os elétrons do sistema “tem que ter o mesmo número de elétrons pi”.
	Então aqui alguns exemplos, então a gente tem os derivados de sulfonamida com atividade bacteriostática. Então aqui nesse R a gente pode ter sufapiridina, sulfatiazole a sufapirazina, então dentro da classe dos antibióticos de atividade antibacteriana, essa substituição no anel da estrutura é baseada no bioisosterismo de anel equivalente.
	A mesma coisa pros inibidores de cox, então a gente tem aqui celecoxibe com anelpirazolico central na estrutura, o pirazol pros isozaxol.Do isoxazol pra piridina 6eletrons-pi.
	Aí aqui o exemplo clássico que a gente tem na literatura foi a de bioisosterismo de anel equivalente que a gente tem do sildenafil e os derivados que vieram depois dele e a gente tem, como eu falei os fármacos me-too,esses fármacos de me-too acontece por conta do mercado, eu quero vender meu produto, produto inovador eu não posso repetir na indústria, eu vou alterar uma pequena informação na estrutura pra poder ter uma nova molécula, nova patente e um novo fármaco.Então aquia gente tem o exemplo o sildenafil como o núcleo pirimidinona, do sildenafil pro vardenafil a alteração foi com uma priozinona. Olhando bem pra estrutura foi só um deslocamento do nitrogênio com o carbono aqui no centro do anel. Então aí eu tenho uma nova estrutura com melhoria da atividade biológica do sildenafil e a única alteração que eu tenho também na estrutura vai ser aqui na cadeia lateral de uma metila pra etila, se eu não me engano isso aqui aumenta o tempo de ação do vardenafil em relação ao sildenafil. Então aqui a gente tem todos os derivados me-too de anel equivalente com relação ao sildenafil dos fármacos me-too.
Não-clássicos:
	Não vai ter as substituições baseadas nas regras de languebier e erlenmeyer, então vai ter substituição de grupos funcionais por outros, substituição de grupamentos cíclicos com acíclicos e o retroisosterismo.
	O bioisosterismo não clássico ele não vai atender aquelas regras de languebier e erlenmeyer, o que a gente vai ter, vão ser moléculas que possuem grupos químicos similares que vão ter atividade biológica também similar. Então aqui alguns exemplos de grupos funcionais que já foram identificados alguns bioisosteros não clássicos, a gente tem a carbonila, ácido carboxílico, hidroxila, catecol, halogênios que são de ligação simples, tioeter, tioureia, piridina e grupo dos espaçadores geralmente a gente vai inverter entre uma cadeia simples e um aromático pra substituir a mesma cadeia. Então no bioisosterismo não clássico, eu não tenho similaridade eletrônica em compensação eu vou ter grupamentos que vão mimetizar arranjos espaciais, propriedades eletrônicas e propriedades físico-químicas, baseado nisso a gente vai ter a substituição entre grupos cíclicos e acíclicos, grupos funcionais e o retroisosterismo. 
	
	Então no caso cíclico pra acíclico, como o próprio nome diz a gente vai ter uma molécula inicial que vai ter um grupamento cíclico e tentar substituir aquele cíclico por algum grupo funcional acíclico. 
	O exemplo vai ser a descoberta da atividade estrogênica do transdietilestilbestrol baseado na estrutura do 17 b- estradiol. Então o que que foi proposto? Dentro da estrutura esteroidal, abrir os anéis centrais o B e o C, então a partir da abertura dos anéis B e C, então aqui a gente tem os dois derivados os trans e o cis, de ligação simples, os dois derivados e depois você vai ter identificado que apenas o derivado trans poderia ter a atividade estrogênica já que, fixando a estrutura com aquela ligação dupla, teria as duas hidroxilas aqui, os dois anéis aromáticos com uma distância similar à do 17 b-estradiol, o que é importante pra interação com o receptor.
	Bioisosterismo não clássico: “Não segue regra eletrônica, mas ele vai só se basear em propriedades similares de espaço, físico-química. A gente não considera os elétrons que vão estar envolvidos os elétrons de valência. Tem mudança de substituinte, essa mudança não é baseada nas regras eletrônicas.” Tanto é que no bioisosterismo não clássico a gente tem esses dois tipos que são classificados de cíclico e acíclico e de grupo funcional mas nada impede de alguns autores tentarem propor novos tipos de bioisosterismo não clássicos só que quando a gente discuti não clássico, qualquer tipo de substituição vai ser aceita uma vez que eu esteja sempre propondo o aumento da atividade, mas o que a gente ve classificado no livro é ciclico e acíclico e grupamento funcional, o retroisosterismo que eu coloquei ali é até o mais novo que a gente tem hoje em dia. 
	Outro exemplo é a mepivacaina pra lidocaína, tem o anel mipiridina, a abertura do anel manteve a amina terciária na mesma posição da mepivacaina.
	Com relação aos grupos funcionais, a gente vai falar basicamente do ácido carboxílico que é o que mais existe de substituição no planejamento, porque? Qual é o grande problema com o ácido carboxílico numa estrutura? O que ele faz eletronicamente? Ele é ionizado. Então se ele é ionizado, o que pode influenciar quando falam de administração por via oral? Ele pode estar sendo menos absorvido. Então o que é proposto? Diversas substituições com substituintes que vão também ter características ácidas, mas com pKa um pouquinho mais elevados pra poder manter a característica ácida porém serem menos ionizados. Então a gente vai ter para a substituição do ácido carboxílico, o ácido hidroxâmico, acil-cianoamida, sulfonimida, fosfanato, sulfonato, sulfonamida e um anel tetrazol. 
	Um exemplo, no caso da alteração na indometacina por um substituinte metabolicamente mais estável, que é o ácido hidroxâmico, nessa caso a indometacina sofre rapidamente reação de fase II, então é inativada e eliminanda do organismo, com o acido hidroxâmico ele fica metabolicamente mais estável. 
	Outro exemplo foi na descoberta do losartan, onde o protótipo dele possuía o ácido carboxílico na posição alfa do anel com IC50 de 11 mg/kg, a alteração no ácido carboxílico pelo tetrazol melhorou a atividade do losartan.
	Dentro de bioisosterismo quando a gente propõe novos substituintes, a gente parte do pressuposto que com o conhecimento de química medicinal a gente pode propor uma nova alteração na estrutura, mas já existem programas que podem fazer isso, então estudando uma serie química, o programa identifica dentro daquela série quais são as diferenças bioisostericas dentro da própria serie, identifica características eletrônicas espaciais importantes para aquela classe e então propõe novos substituintes.
- Simplificação Molecular:
	Na simplificação molecular a estratégia qual é? Inicialmente foi identificado que moléculas em produtos naturais eram impossíveis de sintetizar até porque imagina, já sintetizaram o taxolmas em rendimentos baixinhos, então a ideia da simplificação molecular inicial era tentar propor moléculas similares ao que eram produzidas na natureza, que fossem facilmente sintetizadas na bancada. Então inicialmente era um estratégia, uma aplicação empírica sem nenhum conhecimento de farmacóforo, então o que eu posso alterar naquela estrutura? Então eu alterava pra poder ter uma síntese mais fácil. 
	Atualmente a gente já tem uma aplicação mais racional, tentando preservar aqueles grupos que eu sei que são importantes para a atividade, aqueles grupos farmacofóricos. 
	Um exemplo é a petidina, simplificada a partir da estrutura da morfina, o núcleo principal contem o grupo farmacoforico da morfina, a gente tem um anel em forma de cadeia parecido com o anel piperidinico, então o que foi mantido na estrutura, então tendo petidina sinteticamente sendo mais fácil de ser obtida do que a morfina. 
	Outro exemplo são dos antimaláricos, o primeiro antimalárico identificado foi a quinina que é obtida da Cinchona oficinalise por simplificação molecular do anel tropânico foi proposta a mefloquinaque também tem o anel piperidina e mantem a atividade antimalárica. 	Outro exemplo é da indometacina, foi identificado que o sistema indólico estava relacionado a eventos adversos no sistema nervoso central, com isso, foi proposta na simplificação desse sistema indolico mantendo apenas o pirrol na estrutura e com isso esses eventos adversos foram minimizados. 
- Restrição Conformacional:
	Na restrição conformacional, ela é muito utilizada para o planejamento de fármacos, e é uma ótima ferramenta para moléculas muito flexíveis. Qual é o problema trabalhar com moléculas muito flexíveis? Muitas ligações simples na estrutura? Muitas conformações diferentes, muitos confôrmeros, que até a gente identificar qual é a melhor pra interagir no alvo, essa análise conformacional, essa busca conformacional ela pode ser demorada, isso no planejamento. 
	Essa restrição conformacional vai ser feita por três maneiras, 1º: introduzir um metileno na estrutura pra formar um anel; 2º: posso adicionar grupos funcionais que vão formar ligações de hidrogênio intramolecular; 3º: introduzir instauração na estrutura impedindo que ela tenha pelo menos uma ligação simples a menos, restringindo a molécula. Então aplicando um desses três métodos a gente vai reduzira flexibilidade e com isso tentar aumentar a afinidade e seletividade pelo alvo. O que já foi visto foi avaliado o numero de ligações simples dos fármacos que já existem no mercado e foi visto que a maioria deles tem menos do que 7 ligações simples, ou seja, não são tão flexíveis do que em relação entre 7 e 10 e mais do que 10 ligações simples.
	Como a gente vai aplicar essa restrição conformacional? Um exemplo de uma molécula hipotética de cadeia aberta com dois grupamentos funcionais que eu sei que eles interagem especificamente com dois sítios no alvo, então, em duas regiões do sitio ativo. Se eu tiver na forma aberta, a gente tem 7 conformações possíveis que vão estar livres antes de interagir com o alvo, no meio desse monte de conformações eu vou ter uma alta entropia até que ocorra interação com o alvo, na restrição conformacional, uma vez que eu identifico que quando tenho A e B em cis, em relação a cadeia pra poder interagir, eu posso então interagir com o alvo, eu posso então propor uma restrição conformacional pra direcionar aqueles dois grupos que eu sei que tem que estar pro mesmo lado, em cis pra poder interagir com o alvo, com isso eu diminuo a entropia da molécula e eu posso também ter um inicio de ação mais rápido já que para o fármaco interagir com o receptor tem toda aquela mudança conformacional com o encaixe induzido, então aqui eu vou minimizar essa entropia no momento que interage com o alvo. Então aqui a gente já vai propor uma menor entropia pra interagir com o sitio receptor. 
	Um Exemplo da remoxiprida, uma ligação simples que ela tem aqui que pode rotacionar, então eu tenho pelo menos dois confôrmeros diferentes. Foi observado que o ideal seria um halogênio SIM em relação acarbonila pra interagir com o alvo. Então com isso foi proposta uma restrição conformacional com a introdução de um metileno. Então adicionou um metileno na estrutura, restringiu a estrutura, então não vai estar mais livre pra que esse anel gire e tenha varias conformações. Além disso, vai ter uma substituição do bromo pro cloro, porque? Porque o bromo no anel é toxico. Então nesse caso manteve um halogênio nessa posição, mas trocou o bromo pelo cloro porque é menos tóxico. 
	Outro exemplo foi o gefitinib baseado no sunitinib a gente tem um fármaco me-too onde a única diferença foi a introdução do metileno na estrutura, sendo os dois utilizados para tratamento anti-tumoral.	
	Aqui um exemplo mostrando inclusive com ligação intramolecular, a gente tem a procainamida, primeiro a adição de grupamento que pode fazer essa ligação de hidrogeniointramolecular, então foi adicionado uma metoxila, então tem aqui interação com o hidrogênio; aqui eu restringi a molécula. Qual pode ser o problema de propor uma restrição conformacional baseada em grupamentos que vão fazer ligação de hidrogênio? Ligação de hidrogênio faz com quem? Intramolecular, intermolecular? Ali temos uma intra, na mesma molécula, dois grupamentos que vão fazer ligação de hidrogênio, mas eu não posso interagir com outra molécula? Por exemplo, molécula de água. Aqui agente esta pensando antes de interagir no alvo, então eu posso fazer uma ligação de hidrogênio com a água antes de interagir no alvo e com isso a minha molécula pode alterar a conformação, mas é uma das técnicas envolvidas. Aqui na cadeia lateral a adição de um metileno pra restringir a amina terciária.
- Hibridação molecular:
	Com relação à alteração estrutural focando na farmacodinâmica, na interação fármaco-receptor a gente tem a hibridação molecular. Nesse caso, como o próprio nome já diz eu vou ter no final o desenho de um híbrido. Eu pego grupos funcionais, grupos farmacofóricos de duas moléculas diferentes e proponho uma terceira, essa terceira molécula eu quero que ela interaja apenas em um alvo, então apenas duas que eu conhecia interagiam no alvo A, peguei os grupos farmacofóricos, montei uma terceira molécula e eu quero que continue interagindo naquele alvo pra potencializar, aumentar a afinidade da molécula ou então eu posso pegar duas moléculas com atividades em alvos diferentes propor uma terceira molécula que vá interagir nos dois alvos.
	Um exemplo do tropisetron, um hibrido da cocaína com a serotonina então vai ser um antagonista altamente seletivo do 5HT3.
	Um outro exemplo foi um hibrido proposto pra inibir a transcriptase reversa pro tratamento do HIV, então nesse caso foi proposto um híbrido entre o efavirenz que tem IC50 de 14 nM e acapravirina com IC50 de 47 nM. Aqui em azul e vermelho foi o que foi mantido na estrutura pra poder desenhar o híbrido. Nesse caso, esse híbrido é um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa, ele apresentou uma atividade melhor que a capravirina, mas foi inferior que o efavirenz. Nesse caso, ainda é uma molécula pra ser considerada no planejamento porque a transcriptase reversa é uma enzima com uma alta taxa de mutação, então a mutação de um aminoácido no sítio, principalmente na lisina 101 impede que o efavirenz interaja com o sítio ativo, então perde a atividade dele, por isso nesse caso foi desenhado um híbrido molecular, então essas duas moléculas interagem no mesmo sítio não nucleosídeo da transcriptase reversa, propondo um híbrido que vai interagir nesse mesmo alvo. Nesse caso, foi proposto inclusive que esse híbrido tem atividade também nos mutantes da enzima e é mais ativo pelo menos que o efavirenz.
	Outro caso, para anti-tumorais pra câncer de mama, a gente já tem a combinação de três grupos diferentes quinolina, isatina e tioureia, então propondo um aumento de atividade em relação aos protótipos, a gente tem um híbrido de quinolina e isatina, de isatina com tioureia e o mais ativo que foi o híbrido das três moléculas.
	O último exemplo de hibridação focando no mesmo alvo, foi o desenho da brazilizona que é um híbrido do Megazol, um núcleo heterocíclico, com a hidrazona. No caso derivados dessa hidrazona já é conhecida por ter atividade com a cruzaína e o megazol um dos alvos dele é a cruzaina. Nesse caso, com o hibrido dessas duas moléculas, foi proposto que o mesmo tbm continue interagindo na cruzaina, que é uma das enzimas do tripanossomacruzi, da doença de chagas. 
	Até aí foram híbridos focando em 1 alvo. Eu posso tbm agora propor moléculas por hidridação molecular que tenham ação em diferentes alvos, nesse caso, esse planejamento é aplicado no desenho de fármacos para doenças multifatoriais, como por exemplo, diabetes, doenças cardiovasculares, câncer e doenças neurodegenerativas, pra tentar minimizar a quantidade de fármacos que o paciente vai tomar. Então, nesse caso, ao invés de ter uma molécula/fármaco para um alvo, podendo desenvolver efeitos adversos, eu vou ter um fármaco pra diversos alvos. Qual é o problema de eu ter um fármaco com o objetivo de interagir com diversos alvos diferentes? Eu posso ter mais efeitos adversos, pq eu não estou aumentando a afinidade desse fármaco para um alvo apenas, eu estou tendo a ligação em diversos sítios, podendo haver também ligação em sítios inespecíficos, induzindo efeitos adversos. 
	Um exemplo é o ladostigil que é um híbrido formado pela rivastigmina e a rasagilinapro tratamento dos sintomas do mal de Alzheimer. Então nesse caso a gente tem, rivastigmina que atua na acetilcolinesterase impedindo a hidrolise da acetilcolina e a rasagilina interage com a MAO-B. Com isso, foi proposto um hídrido dessas duas moléculas, que vai agir nos dois sítios das duas enzimas diferentes. Ela não precisa ser clivada e nem é inativa, já tem a molécula ativa pronta pra interagir com os alvos.
- Latenciação de Fármacos:
	A gente nunca vai propor um pró-fármaco, que é o resultado de uma latenciação, pra aumentar a afinidade, o fármaco vai ter sempre a mesma atividade, o que eu tento alterar é a farmacocinética, toxicidade, ou alguma alteração pra ter uma melhora na farmacotécnica daquele fármaco que a gente já conhece.
	Na latenciação, eu vou tentar transformar um fármaco que eu já conheço, numa forma de transporte inativo, que uma vez que estiver no organismo ele vaiser hidrolisado, ou ocorrer alguma reação química ou enzimática, que vai liberar o fármaco no organismo, próximo do local de ação ou então apenas pra aumentar a absorção. Então, a partir da latenciação, eu vou ter um pró-fármaco, que vai ser composto do fármaco ligado covalentemente ao transportador, e é um processo que é muito utilizado no planejamento de fármacos principalmente pro tratamento do HIV e pro câncer.
	A partir de que ideia começou a latenciação dos fármacos? Pela ideia simples de que eu tenho um fármaco que não consegue ultrapassar membranas, então com isso eu posso acoplar esse fármaco a um transportador por uma ligação covalente, diferente da formação de um sal, e com esse transportador ele já consegue ultrapassar as barreiras/membranas. Uma vez que ele já foi absorvido, então esta próximo ao local de ação dele, vai ocorrer uma hidrólise química ou enzimatica, uma liberação/eliminação daquele transportador, e o fármaco vai conseguir interagir com o alvo levando a formação do efeito biológico.
	Então quais vão ser os problemas resolvidos pela latenciação? A toxicidade que podemos reduzir; baixa especificidade; baixa solubilidade; baixa absorção; curta duração de ação do fármaco; dificuldade de aceitação pelo paciente, por exemplo, um xarope que tem um gosto amargo, a gente pode alterar, o pró-fármaco em solução não fica com gosto ruim; instabilidade; metabolismo pré-sistêmico; e quando eu tenho fármacos que não atravessam a barreira hemato-encefálica. 
	Quais vão ser os critérios que devem ser considerados no planejamento de um pró-fármaco? 
- Então primeiro eu tenho que identificar se existem grupos funcionais na molécula matriz capazes de sofrer derivatização, eu tenho que ver se no meu fármaco tem algum grupo funcional aonde eu possa fazer a reação de derivatização pra formar o pro-farmaco, uma reação simples, uma esterificação por exemplo;
- Eu tenho q identificar a existência de mecanismos ou então sistemas no organismo que possam bioativar esse pró-fármaco, pq se eu to administrando um fármaco inativo, de alguma maneira ela tem que ser liberada no organismo;
- Facilidade e simplicidade da síntese e purificação desse pro fármaco;
- Estabilidade química do pró-fármaco; 
- Regeneração in vivo da molécula matriz, ou seja, eu espero que o fármaco que está ligado ao transportador, uma vez que ocorra essa hidrólise, ele seja regenerado numa quantidade que eu vou conseguir ter a ação esperada;
- Toxicidade tanto do transportador quanto do pró-fármaco, pq não adianta nada aumentar a absorção se quando o meu transportador for liberado ele for toxico pro organismo. 
	Então, os métodos de obtenção mais utilizados são: a esterificação, um ácido sendo esterificado, o mais simples e a formação de amidas, imidas ecarbamatos, todos eles pra poder liberar o fármaco, tem uma ativação enzimática ou então a hidrólise química.
	Alguns grupamentos funcionais que podem sofrer derivatização: 
- ácido carboxílico de um fármaco pode sofrer derivatização, podemos usar aquele grupamento pra acoplar o transportador. Pode esterificar esse acido carboxílico, formar amida ou então um ester alfa-ciloxialquílico pra aumentar a cadeia e com isso aumentar a lipofilicidade da molécula e aumentar a absorção; 
- álcoois, OH na estrutura, formação de éster, éster carbonato, éster difosfato (este ultimo pra aumentar solubilidade em água), éter e éter alciloxi-alquilico;
- sulfidrila, formando tio éster, tio éter, alfa alciloxialquilico e o dissulfeto;
*O importante eh saber os grupos que podem ser derivatizados no fármaco.*
- cetonas propondo cetais, imidas, tiazo, tiazolidina, esterdienolico;
- amina primária,derivatizada pra amida, carbamato, imida, enamina, sendo que todos esses derivados derivatizados são todos inativos;
(A derivatização é a adição do transportador pra eu ter no final o meu pró-fármaco que vai ser inativo).
- amina terciária;
- sulfonamida;
- amida, sendo o nitrogênio primário(NH2). Adicionando grupos hidroxi-metílicos, N-acila, N-alciloxi-alquilicos.
	Qual vai ser a principal diferença entre o pró-fármaco e o análogo? Isoprenalina (análogo) e a dipivefrina (pró-fármaco). Quando eu proponho um análogo eu estou querendo aumentar a atividade, melhorar a seletividade ao alvo. Da epinefrinapro análogo que é a isoprenalina a gente alterou a cadeia lateral, da metila foi pra isopropil, nesse caso, aumentando a seletividade do receptor beta. Da epinefrina pra dipivefrina, a alteração foi nas duas hidroxilas do anel catecólico, então, essas hidroxilas foram derivatizadas pra éster. E nesse caso, a dipivefrina é inativa, ela precisa ser hidrolisada no organismo pra liberar a epinferina que vai ter a ação. 
	Então a gente vai ter que um análogo não tem transportador, enquanto que o pro-farmaco vai ter, que nesse caso é o éster. A síntese do pró-fármaco geralmente é mais fácil que a do análogo, e o objetivo no desenho do análogo é aumentar a afinidade/especificidade pelo receptor enquanto que pro pró-fármaco eu tento melhorar as propriedades farmacêuticas.
	Qual dos dois vai ser mais vantajoso, fazer um pró-fármaco ou um análogo? Depende do que vcquer, se quer aumentar absorção, eu não quero mexer em nada do momento que o fármaco interagir com o receptor, aí vou propor um pró-farmaco, mas se eu quero que meu fármaco tenha maior seletividade/afinidade ou mais interações com o meu alvo, eu vou desenhar um análogo.
	Os pro-farmacos são classificados em pro-farmacos clássicos, recíprocos, bioprecurssores, pro-farmacos mistos e fármacos dirigidos (mais recentes).
-Clássicos:
	Mais simples e primeiros a serem propostos. Geralmente são menos ativos ou inativos quando comparados com o fármaco que eu to estudando e eles tem que sofrer uma reação pra liberar a porção ativa. Geralmente vão ter o transportador inativo. Então em que momento posso propor um pro-farmaco clássico? Eu posso tentar alterar a farmacocinética, melhorando por exemplo a biodisponibilidade, então eu posso derivatizar pra aumentar a lipossolubilidade ou solubilidade em agua. Eu posso derivatizar formando um pro-fármaco clássico pra prolongar o tempo de ação, auxiliar na fase farmacêutica ou então melhorar a farmacotécnica. Ocorre a clivagem da ligação entre o fármaco e o transportador, o transportador não sofre nenhuma reação.
	Exemplo 1: Alteração da farmacocinética pra melhorar/aumentar a lipossolubilidade: os inibidores da ECA, o captopril, que foi planejado racionalmente, tem adm oral com biodisponibilidade satisfatória e tempo de meia vida pequeno, então, a ideia eh planejar novos inibidores com maior tempo de meia vida e maior biodisponibilidade. Então com isso foi identificado o enalaprilato, ele tem afinidade pela enzima(ECA)mto maior que a do captopril, porem, ele tem a biodisponibilidade oral muito baixa, menor que 10%, então, ele não consegue nem ter uma quantidade suficiente pra conseguir chegar na enzima e ter atividade. O que foi proposto nesse caso? Derivatizar algum grupamento funcional do enalaprilato pra que ele pudesse ter maior absorção, e aí com isso foi proposto que em um dos ácidos da molécula a derivatização, nesse caso, a esterificação da molécula. Nesse caso, o enalapril é um pro fármaco, um ester de cadeia curta, pq eu quero q ele seja rapidamente hidrolisado após a absorção. Então ele eh absorvido e hidrolisado para que o enalaprilato tenha a ação no sitio. E no caso o enalapril já tem uma biodisponibilidade maior que o enalaprilato de até 70%.
	Então a mesma coisa a gente tem pro Benazepril, quinapril, ramipril e fosinopril. Todos eles são esterificados. In vivo vao ser hidrolisados depois da absorção e liberam o fármaco ativo.
	Exemplo 2: Pra aumentar a solubilidade em água: temos o fosfato de fenitoina, enquanto a fenitoina tem solubilidade de 20-25g/ml, o fosfato aumentou essa solubilidade pra 140g/ml.
	Assim como o propofol que eh um hipnótico que quando adm por via endovenosa tem rápido inicio de ação de 40 segundos. É uma solução oleosa e relacionado a vários efeitos adversos porconta da formulação, pode ter bradicardia, hipotensão, dor local, por conta da formulação oleosa, pra isso foi proposta o fosfato/fosfopropofol que tem solubilidade maior, enquanto o propofol tem 50g/ml o fosfopropofol tem 500mg/ml e além disso, lembra que eu preciso do fármaco livre pra ter a ação, o fosfopropofol tem inicio de ação mais lento do que o propofol pra ter a ação hipnótica.
	Exemplo 3: Pra prolongar a ação e com isso tbm prolongar o tempo entre as administrações do fármaco a gente tem o exemplo do haloperidol q eh um neuroleptico a adm dele normalmente são 2mg e meio/2x ao dia. Que que foi proposto? No haloperidol a derivatizaçao da estrututura pra ter um tempo de ação maior dele e maior espaçamento entre as administrações. Com isso, no caso, a hidroxila que foi derivatizada, foi esterificada, nesse caso, temos ester de cadeia longa, poiseh mais lipofílico e a hidrolise eh um pouco mais lenta q a hidrolise do ester de cadeia curta, com isso, no caso, do haloperidoldecanoato como foi adicionado 10 átomos de carbono na estrutura tem administração intramuscular, 100mg uma vez ao mês. Então temos o pro fármaco com maior lipofilicidade (mais de 10 carbonos na estrutura), um maior tempo de ação e uma liberação gradual, já q ele vai ser lentamente hidrolisado e liberar o haloperidol no organismo. 
	O mesmo acontece com a flufenazina, então aqui nos temos o decanoato de flufenazina q no organismo vai ser lentamente hidrolisado à flufenazina, pra ter ação farmacológica. No caso da flufenazina o intervalo de adm eh entre 2 e 3 semanas, tbm é intramuscular. Mas a gente tb tem outros exemplos o decanoato de domperidol, que tb tem 10 carbonos, e intervalo de 4 semanas, 1 vez ao mês; haloperidoltbm 1 vez ao mês.
	Exemplo 4: Pra auxiliar na farmacotécnica: o cloranfenicol q antigamente era muito usado pra tratar febre tifoide. O fármaco livre quando em solução, tem gosto amargo, então, o que foi porposto pra formulação de xarope? O palmitato de cloranfenciol, que é um pro fármaco (não tem atividade), é insípido, e quando adm, esse palmitato vai ser hidrolisado por lipases pancreáticas liberando o fármaco ativo. 
	Exemplo 5: Pra auxiliar na fase farmacêutica: nesse caso foi proposto o succinato de cloranfenicol, então, uma das OH da estrutura foi derivatizada, adicionado o succinato pra ter uma forma farmaceutica mais hidrossolúvel, nesse caso, pra uso oftálmico, então uma vez adm, as esterases (alta concentração em todo o organismo), vão hidrolisar pra poder liberar o fármaco ativo.
- Recíprocos: 
	Ele também tem o transportador, só que este vai ter atividade. Geralmente tem associação entre dois fármacos. 
	O exemplo é a associação entre o AS e o paracetamol. Nesse pro-farmaco reciproco, a adm dos dois fármacos vai ter uma diminuição na dose e tbm diminuição da toxicidade. O que é importante pra gente comparar? Esse pro fármaco reciproco precisa ser hidrolisado pra ter ação, não é um hibrido, eu tenho numa mesma molécula paracetamol e AS, só que ela não tem atividade, preciso que ocorra hidrolise na estrutura pra liberar os fármacos e cada um ter sua ação. 
	Outro exemplo é a sulfazalazina, pra tratamento de colite. O acido 5-amino-salicilico ele é muito eficaz no tratamento de doenças do colo, principalmente colite ulcerativa, so q qdo ele eh adm, ele eh rapidamente absorvido e não chega no intestino. O que foi proposto? A associação dele com a sulfaperidina, então juntos, não tem atividade. Asulfazalazina chega no intestino onde vai ser hidrolisada por azoredutases e lá no local de ação, vai liberar o ácido 5-amino-salicilico e a sulfaperidina q tbm vai ter ação local. Nesse caso, a sulfaperidina age como o transportador porém,qdo se separar do acido (hidrolise), vai ter atividade assim como o fármaco que é o acido-5-amino-salicilico. Eles juntos são inativos!!!
	Sultamicilina que é usada pra tratamento de infeções no trato respiratório, no caso a Sultamicilinatbm eh um pro-farmaco reciproco, que eu tbm já tenho na mesma estrutura, um antibiótico beta-lactâmico e um inibidor de beta-lactamase. entao na hidrolise do ester dela, libera ampicilina que é um beta-lactâmico sensível à beta-lactamase e o sulbactam que é o inibidor de beta-lactamase. então nesse caso eu to liberando o fármaco e o inibidor de betalactamase que não é fármaco mas tbm tem ação.
- Bioprecurssores:
	são tbm pro-farmacos (inativos) que não apresentam transportador, mas que uma vez no organismo, eles vão sofrer biotransformação pra se transformar num metabolito ativo. O bioprecurssor se oxida ou se reduz sozinho e tem sua ação.
	Exemplo: alprazolam que ocorre uma reação de ciclizaçaoin-vivo, levando a formação da forma ativa do alprazolam. 
	No desenho das estatinas, qual foi a ideia? Inibir a HMG-CoA-redutase para com isso, inibir a síntese do colesterol. Se eu to querendo inibir uma lisina pelo sitio ativo o ideal é que eu tenha o inibidor similar ao substrato natural. Então com isso as primeiras estatinas foram propostas pra ter similaridade com o substrato, então nesse caso, o derivado do acido mevalonico/mevalonato. A mevastatina q é o pró-fármaco que a gente tem, ela eh um bioprecurssorpq tem uma lactona na sua estrutura. Uma vez adm e absorvida a lactona eh um ester cíclico, que hidrolisa e eu tenho então uma similaridade estrutural entre o fármaco que agora esta na forma ativa, similaridade com o mevalonato, pra poder interagir com a enzima e inibir a HMG-CoA-redutase. 
	Outro exemplo são os antivirais, o aciclovir. Pra eles terem ação, tem que sofrer 3fosforilações, sendo que a primeira ocorre pela enzima viral, a timidinaquinase, então esses antivirais eles só vão ser ativados em células infectadas, não vai ter ação inespecífica em outras enzimas, pq a primeira fosforilaçao ocorre pelo vírus e em seguida a gente tem as fosforilações por enzimas celulares. Tem também o valaciclovir como pró-fármaco bioprecurssor.
	Então quais as diferenças entre o pró-fármaco clássico e o bioprecurssor? 
1º: O classico tem um transportador, o bioprecurssor não. 
2º: A lipofilicidade de um pró-farmaco clássico, geralmente ela eh fortemente modificada, pra aumentar ou diminuir a lipofilicidade e o bioprecurssor é levemente modificado. 
3º: A bioativaçao do pro-farmaco clássico geralmente eh hidrolitica(hidrolise de ester ou de fosfato) e do bioprecurssor é oxidativa ou então redutiva;
4º: reação do clássico pode ser química ou enzimática, enquanto que o bioprecurssor só sofre reação enzimática.
- Mistos:
	É uma mistura de bioprecurssor(tem q ser ativado no organismo) com clássico(tem transportador). Ou seja, tenho uma molécula biologicamente inativa que tem q sofrer uma reação química pra ser ativada e tem um transportador, só q nesse caso quem sofre a reação é o meu transportador, pra liberar o fármaco. Muito usada p fármacos antivirais, HIV, e nesse caso chama-se CDS (chemical delivery system). Então como ocorre? Eh adm o pro fármaco, nesse caso dos antivirais, o q a gente tem é o profarmaco misto pra eliminar o HIV especificamente do SNC. Então oqtemos? A adm dele por difusão passiva, ele chega no SNC, la ocorre uma reação de oxidação do transportador, ele vai liberar o fármaco pra q tenha ação central e vai ter uma eliminação lenta pelo SNC. Isso tbm pode ocorrer fora do SNC, so q no momento q o pro-farmaco sofre a oxidação, ele não consegue mais passar a BHE.
	Exemplo: AZT com o transportador. Uma vez q ele esta com o transportador, foi adm, chegou no SNC, continuando inativo. Daqui ele sofre oxidação do transportador, então a minha molécula ainda inativa não consegue mais sair do SNC. Daqui, é liberado o transportador e o fármaco pra ter ação no vírus q estiver no SNC.
- Fármacos dirigidos de sítios específicos:
	São os mais recentes, a gente tem alguns que já estão em fase clinica de ensaio, nenhum no mercado. Nesse caso os transportadores são capazes de transportarem o fármaco seletivamente para uma região que ele tem q ser liberado. É muito usado p tratar câncer, pra evitar toxicidade. 
	O principalobjetivo desses fármacos sitio-especificos, vai ser reduzir reações adversas provocadas pela ação em outros alvos.	
	Esses transportadores são bem maiores q os outros e aqui teremos macromoleculas atuando como transportador e tbm como vetor pra que eu tenha ação maior num tecido do que no outro. É tudo pra vetorizar o fármaco pra ter ação no tecido tumoral e não ter ação no tecido sadio.
	Principais sistemas transportadores, vamos ter macromoléculas como anticorpos, albumina, lecitina, hormônios e lipoptns, pode ter tbm como transportador, células como eritrócitos e fibroblastos, e polímeros sintéticos, então pode ter metacrilamida e lipossomas.
	Em que se baseia essa vetorização utilizando macromoléculas? No caso do câncer, a gente tem no tecido tumoral as células com um espaçamento intersticial muito maior do que das células sadias. O tecido tumoral tbm é mais vascularizado. Com isso, a macromolécula consegue chegar no tumoral mas não consegue chegar no tecido sadio, por conta do tamanho do pró-fármaco. Além disso, esse tecido tumoral tem alta pressão intersticial q vai retardar a saída da macromolécula do tecido e ausência de sistema linfático, onde a eliminação dessa macromolécula vai ser mais lenta se acumulando e com isso eu tenho aumento da permeabilidade aonde eu quero que o fármaco tenha ação e não nas células sadias.
	- 4 principais tipos de sistemas:
- ADEPT: Terapia dirigida por anticorpo-enzima-prófármaco. Nesse sistema, temos um Ac acoplado numa enzima que não existe no nosso organismo, por ex uma beta-lactamase. E tbmvou ter o pro-farmaco inativado. Nesse caso, vou ter Ac reconhecendo a célula tumoral e num segundo momento, ocorre a adm do pro-farmaco, que só vai ser hidrolisado por essa enzima, então vou ter o fármaco sendo liberado nessa microrregião, minimizando os efeitos toxicos.
	Célula tumoral, primeiro momento, adm conjugado Ac-enzima, reconheceu a célula tumoral. Um segundo momento, adm o pro-farmaco q vai ser liberado no organismo inteiro, so q ele so vai ter ação no momento que for hidrolisado por essa enzima que esta ligada ao Ac. Então ligou, liberou o fármaco, que vai ter ação nas células daquela microrregião levando a morte das células tumorais. 
	
	Exemplo: metrotexato ligado a um beta-lactamico (pró-fármaco), a enzima será a beta-lactamase que vai reconhecer o beta-lactamico, hidrolisa o pró-fármaco e libera o antitumoral(metrotexato)pra ter ação nas células. Vou precisar de enzimas que não estejam/tenham no organismo ou que tenham em baixa concentração para que o fármaco não seja liberado em outras regiões. 
	
	Vantagens dessa terapia: primeira possibilidade de uso clinico; aumento de seletividade pras células malignas já que estou tendo o AC reconhecendo especificamente as células malignas; liberaçao do fármaco ativo penetrando facilmente na célula tumoral onde eu tenho um fármaco pequeno de baixo PM; a concentração do fármaco no tecido tumoral será maior do que se fosse adm somente o pro-farmaco, pq o pro-farmaco é liberado pro organismo inteiro mas é liberado apenas naquela microrregião; Não tem necessidade de internalização do complexo Ac-enzima; e eu posso amplificar o efeito uma vez que eu posso usar a mesma beta-lactamase hidrolisando diferentes pro-farmacos.
	
	Desvantagens: imunogenicidade do complexo Ac-enzima; o potencial pra matar a célula normal uma vez que vou induzir a apoptose numa célula tumoral e ai vou liberar o fármaco pra ter ação nas células sadias; e tbm o custo e dificuldade de purificação desses anticorpos.
- PDEPT: usa polímero pra direcionar. Vamos ter o polímero ligado na enzima e no pró-fármaco. Então temos o exemplo da doxorrubicina que já esta em fase 2 de pesquisa clinica. Polímero - farmaco beta lactamico – antitumoral. Tenho tbm o polímero - enzima. O polímero tanto do pro-farmaco quanto da enzima, vão direcionar o pro-farmaco e a enzima pro tecidotumoral pra lá a enzima reconhecer o beta-lactamico do pro-farmaco, clivar e liberar o antitumoral naquela microrregião.
	Tanto no sistema com polímero quanto com anticorpo, quais serão as características pra selecionar essa enzima? Primeiro que ela tem que ter uma alta atividade catalítica na temperatura corporal e no pH próximo ao neutro; tem que ser uma reação não-reversivel e tem que ser uma enzima não presente ou em baixa concentração no organismo pra não ter uma toxicidade elevada. 
- GDEPT/VDEPT: fármaco dirigido com gene ou usando vírus. Nesse caso do GDEPT, a gente usa um gene que vai se juntar ao DNA da célula tumoral e com isso a célula tumoral vai expressar a ptn especifica(beta-lactamase) pra poder hidrolisar o pro-farmaco. 
	Eu posso ter um gene com lipossomas, ai vamos ter o GDEPT. Se essa vetorização for com um vírus atenuado, por ex, o retrovírus, temos o sistema VDEPT.
	Tanto o GDEPT quanto o VDEPT usamos um gene que vai ser incorporado ao DNA da célula tumoral fazendo com que somente a mesma expresse a beta-lactamase pra hidrolisar o pro-farmaco.
Vantagens: é a potencial versatilidade pra encontrar uma seletividade pras células tumorais; 
Desvantagens: temos o risco de mutagênese; formação de anticorpos anti-DNA; risco de infeção local no caso do VDEPT e ulceração do nódulo tumoral. O VDEPT as suas células alvo vão ser somente as que tiverem alta replicação; e desenvolvimento de uma forma sistêmica de distribuição desse gene no organismo.
Aula 1 – bloco 3 - AINES
Por que o nome da COX mudou? Porque essa enzima tem dois domínios catalíticos, ela faz primeiro uma reação de cox gerando pgG2 formando esse endoperoxido cíclico, e depois vai ter o domínio peroxidase que vai converter esse hidroperoxido que é formado a partir da modificação dessa dupla ligação na molécula da pgg2 em hidroxila
E além disso a pgh2 pode ser metabolizada por duas enzimas diferentes, a tromboxano sintase ou a prostaciclina sintase, essa etapa é muito importante para entender vários mecanismos. Podendo gerar tromboxano, que causa vasoconstricão e induz agregação plaquetária ou pode ser metabolizada a prostaciclina que tem acao oposta ao tromboxano causando vasodilatação e inibição da agregação plaquetária. Então o direcionamento da pgh2 para uma dessas duas vias vai determinar o efeito dela na modulação da agregação plaquetaria e na vasodilatação/vasoconstricao, isso é muito importante. Como é que você sabe o que vai acontecer? 
Parte importante: quais sao as principais classe de aines? Sao 5 do primeiro tipo que eh mais geral, depois temos os inibidores seletivos da pghs2. Nos temos os salicilatos (aas), ácidos mefenamicos o postan, os ácidos aril ou heteroarilaceticos (indometacina), ácidos aril ou heteroarilpropionicos, oxicans e inibidores de cox2. 
A primeira classe de aines que surgiu foram os salicilatos, sao atípicos, principalmente em relação as propriedades antipiréticas e analgésicas.propriedade antiinflamatoria principal é devido ao metabolito que é o acido salicílico,. mostrando que você precisava ter a hidroxila em orto e que essa posição era determinante para atividade biológica. Então essa foi a primeira relação estrutura atividade para essa classe. Além disso um outro derivado do acido salicílico foi o diflumizal(?) onde se observou que a substituição na posição 4 do anel com outro sistema aromático dava um efeito antiinflamatorio, sendo o derivado mais potente o derivado que tinha nesse anel aromático os substituintes flúor. 
Então nesse caso aqui temos compostos inibidores da cox, então o acido carboxílico desses compostos eh farmacoforico porque vai mimetizar o acido carboxílico que esta presente no substrato da enzima, o acido araquidônico. Porque esse acido carboxílico vai fazer uma ligação do tipo iônica, em que o fármaco ou substrato vai estar desprotonado, com carga negativa e faz ligação iônica com resíduo de arginina que é um aminoácido básico que esta presente na cox. 
Além disso ja vimos também que fármacos ácidos sao absorvidos no estomago e no intestino delgado sao os básicos dependendo do percentual de ionização. E vao