Hepatotoxicidade do paracetamol.docx

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FACULDADE BEZERRA DE ARAÚJO
Allan Wood Azevedo
Beatriz Alencar de Souza
João Victor Lisboa Heath
Luiz Alberto Fonseca de Araujo
Lucas Oliveira de Souza
Marcelo Sousa Macedo
Matheus da Silva Sampaio
Verônica R.G.P. Fernandes
HEPATOTOXICIDADE DO PARACETAMOL
Rio de Janeiro
2017
Allan Wood Azevedo
Beatriz Alencar de Souza
João Victor Lisboa Heath
Luiz Alberto Fonseca de Araujo
Lucas Oliveira de Souza
Marcelo Sousa Macedo
Matheus da Silva Sampaio
Verônica R.G.P. Fernandes
HEPATOTOXICIDADE DO PARACETAMOL
Trabalho apresentado á Faculdade Bezerra de Araújo como requisito parcial para obtenção de nota á disciplina de Métodos de Estudos.
ORIENTADOR:
Prof. André Cunha do Nascimento
Rio de Janeiro
2017
AZEVEDO, Allan Wood, SOUZA, Beatriz de Alencar, HEATH, João Victor Lisboa, ARAUJO, Luiz Alberto Fonseca, SOUZA, Lucas Oliveira, MACEDO, Marcelo Sousa, SAMPAIO, Matheus da Silva. FERNANDES, Verônica R.G.P. Hepatotoxicidade do Paracetamol: 2017. xfl. Trabalho de pesquisa para obtenção parcial de nota (Graduação de Farmácia) – Faculdade Bezerra de Araújo, Rio de Janeiro, 2017.
BANCA EXAMINADORA
Orientador (a):
Professor Ms. André Cunha do Nascimento.
Examinador (a):
Professor Ms. André Cunha do Nascimento.
Aprovada em:
DEDICATÓRIA
Dedicamos este trabalho aos nossos familiares, pelo amor e compreensão quando estamos ausentes, trabalhando e estudando, pela força e motivação que recebemos todos os dias, tornando mais fácil vencer os obstáculos da vida.
 AGRADECIMENTOS
Agradecemos primeiramente ao nosso orientador Professor Ms. André Cunha do Nascimento, da disciplina Métodos de Estudos pelo carinho e atenção com que se dispõe a atender as nossas solicitações após suas aulas, permanecendo em sala apenas para nos auxiliar com nossas dificuldades.
“A diferença entre o remédio e o veneno é a dose”.
 Phillipus Aureolus.
RESUMO
A presente pesquisa tem por objetivo inicial conhecer os conceitos básicos do Acetaminofeno, mais conhecido como Paracetamol, que apresenta propriedades farmacológicas de eficácia como analgésico e antipirético ou seja, é utilizado no tratamento para o estado febril e dores ligeiras a moderadas. A participação do profissional farmacêutico para fazer a orientação dos malefícios e benefícios desse fármaco. Compreender também os cuidados que a população precisa ter antes de fazer uso do Paracetamol, detalhando informações farmacológicas para a melhor segurança da população, já que seu consumo por conta própria e generalizado é bem comum e responsável por intoxicações, lesões hepáticas e renais, que por muitas das vezes são severas e até fatais. Conhecer e compreender a história do Paracetamol, quando ele foi oficialmente lançado, como foi descoberto, posologias, a sua farmacodinâmica, farmacocinética, algumas interações medicamentosas do Paracetamol e a sua reação com alguns alimentos e principalmente sobre as consequências de seu uso exagerado no organismo, que ocasiona a Hepatotoxicidade. 
Palavra-chave: Farmacêutico, Toxicidade, Paracetamol.
 Introdução
 O paracetamol ou acetaminofeno (N- acetil-p-aminofenol) é um fármaco com propriedades analgésicas e antitérmicas, amplamente usado com e sem prescrição médica. Foi desenvolvido em 1852, mas só em 1951, a FDA liberou seu uso, desde então sendo amplamente usado no mundo todo (VANE e BOTTING, 1995). Está presente em diversas marcas como: Tylenol, Panadol, Dorico, Acetitol, Acetamil, etc. e é comercializado na forma de drágeas, cápsulas e também na forma de gotas, xarope, efervescentes e pastilhas.
 Embora seja muito prescrito, seu uso deve ser limitado, bem como combinações com outros fármacos por causa do alto índice de hepatotoxicidade. O paracetamol é metabolizado em sua maior parte no fígado e seu uso prolongado e excessivo pode acometer o fígado com insuficiência hepática aguda (IHA) levando até ao óbito (MEIRA et al .,2013). Outros fatores como o consumo de álcool, estado nutricional, tabagismo, idade e o uso concomitante de outros fármacos podem reduzir o limiar para a sobredosagem ou aumentar a probabilidade de insuficiência hepática.
O fácil acesso ao paracetamol e o desconhecimento da população sobre seus efeitos nocivos ao organismo tem aumentado significativamente o número de intoxicações por esse fármaco, que consiste na variedade de processos fisiopatológicos que se relacionam com a interação entre determinado agente químico ou biológico e o organismo (TURINI, FOOK, 2008).
Em 2009, após o relato de um caso de intoxicação aguda, o qual acarretou a morte do paciente, a FDA estabeleceu uma nova dosagem passando de 8 comprimidos de 500mg/dia para 325mg/dia (FOOD AND DRUG ADMINISTRATION,2011).
A FDA, nos EUA, passou a recomendar que os profissionais de saúde interrompam a prescrição e a distribuição de produtos de medicamentos de combinação que contenham mais de 325mg de acetaminofeno por comprimido, pois não há dados disponíveis para mostrar que tomar acima dessa dosagem forneça benefícios adicionais que superem os riscos adicionais de lesão hepática (FOOD AND DRUG ADMINISTRATION, 2014).
O interesse e a busca por informações faz com que este tema esteja em voga na atualidade, numa realidade onde a atenção a saúde é precária levando a população a exercer a auto medicação.Este trabalho visa prestar informações farmacológicas do paracetamol para melhor segurança do paciente, e informar a população a importância do profissional farmacêutico para melhor orientação dos benefícios e maléficos desse fármaco isento de prescrição tão utilizado.
1 História do Paracetamol 
 A atividade antipirética da acetanilida foi descoberta por serendipismo, em 1880, fruto de um erro farmacêutico. Na Universidade de Estrasburgo, o Prof. Kussmaul, do departamento de medicina interna solicitou a dois dos seus assistentes (Cahn e Hepp) a administração de naftaleno para o tratamento de parasitas intestinais. Curiosamente, apesar de poucas melhorias na eliminação dos parasitas, um dos pacientes apresentou uma redução acentuada da temperatura corporal. Foi aí que se descobriu o erro, da troca de naftaleno por acetanilida. [2] Esta foi rapidamente colocada em prática na medicina, em 1886, sob o nome de “antifebrina Cahn and Hepp”, atribuindo-lhe igualmente propriedades analgésicas. No entanto, os seus marcados efeitos secundários, o principal sendo a cianose induzida pela presença de metahemoglobina no sangue, levaram ao desenvolvimento de derivados da anilina menos tóxicos. 
Após testados inúmeros compostos, os resultados mais promissores foram atingidos com a fenacitina e o paracetamol. Estes dois compostos foram então introduzidos na prática clínica em 1887 por Von Mering, que rapidamente abdicou do paracetamol em favor da fenacitina, por acreditar que esta última fosse menos tóxica.
Em 1948, Brodie and Axelrod demonstraram que o principal metabolito responsável pela ação analgésica da acetanilida e da fenacitina era o Paracetamol, enquanto que o efeito secundário da metahemglobulinemia foi atribuído a outro metabolito, a fenilhidroxilamina. Pode-se, portanto, afirmar que o paracetamol foi “redescoberto”, tendo sido lançado no mercado desde meados de 1950.
2 Uso do Paracetamol
 
 O paracetamol, também chamado de acetaminofeno, é um fármaco que apresenta propriedades farmacológicas de eficácia comprovada como analgésico e antipirético, sendo amplamente utilizado no tratamento de dores ligeiras a moderadas e estados febris, quando não é necessário obter um efeito anti-inflamatório. É um fármaco indicado no tratamento sintomático dos estados gripais ou outras hipertermias infeciosas, cefaleias, odontalgias,dismenorreia, dores músculo-esqueléticas e artríticas ligeiras a moderadas (Goodman & Gilman, 2010)
 Apesar de ser considerado como fármaco de primeira escolha para o tratamento da dor ligeira a moderada e febre, o seu consumo generalizado é responsável por intoxicações severas e, por vezes, fatais associadas a lesão hepática e renal. Nos EUA a intoxicação por paracetamol é responsável por aproximadamente 50% dos casos de insuficiência hepática aguda (IHA) e no Reino Unido é a principal causa de falência hepática com necessidade de transplante de fígado. Desta forma, a toxicidade do paracetamol exige uma atenção especial, pois este é um dos medicamentos de venda livre mais utilizado em todo o mundo (Goodman & Gilman, 2010)
 Quanto a dose, é indicado a ingestão máxima de 4000 mg/dia com administração em intervalo de quatro a seis horas em adultos acima de 12 anos e a duração do tratamento depende da patologia existente (LANDIM, 2013), e para crianças o tratamento é de dois a três dias intercalando com outros medicamentos para mesma finalidade terapêutica. O paracetamol é administrado por via oral, podendo ser encontrado em formulação sólida como as capsulas, drágeas, pastilhas e comprimidos. Também em formulação líquida como em gotas e xarope (LOPES e MATHEUS, 2012).
2.1Farmacodinâmica
Inibe a síntese de prostaglandinas no SNC e na periferia por meio da inibição da ciclo-oxigenase (COX-3).
• Analgésico: o mecanismo de ação analgésica não está totalmente determinado. O paracetamol pode atuar predominantemente inibindo a síntese de prostaglandinas no Sistema Nervoso Central (COX-3) e em menor grau bloqueando a geração do impulso doloroso perifericamente. A ação periférica pode ser decorrente também da inibição da síntese de prostaglandinas ou da inibição da síntese ou da ação de outras substâncias que sensibilizam os nociceptores ante os estímulos mecânicos ou químicos. 
• Antipirético: o paracetamol provavelmente produz a antipirese atuando no nível central sobre o centro hipotalâmico regulador da temperatura para produzir uma vasodilatação periférica que dá lugar a um aumento do fluxo de sangue na pele, de sudorese e da perda de calor. A ação no nível central provavelmente está relacionada com a inibição da síntese de prostaglandinas no hipotálamo.
 
2.2 Farmacocinética
• Absorção: após a administração oral, a absorção do paracetamol no trato gastrointestinal é rápida e praticamente total. A administração de paracetamol conjuntamente com alimentos retarda a absorção do fármaco. O paracetamol atravessa a barreira hematoencefálica e placentária;
• Biotransformação: o Paracetamol é metabolizado principalmente no fígado (90-95%), por conjugação com ácido glicurônico e cisteína;
• Início da ação: cerca de 30 minutos após a ingestão oral;
• Duração da ação: 4 a 6 horas;
• Eliminação: cerca de 90% de uma dose terapêutica são excretados na urina em 24 horas. Do material excretado, 1 a 4% é o paracetamol inalterado, 20 a 30% são metabólitos conjugados com sulfato, e 40 a 60% metabólitos conjugados com ácido glicurônico.
 O metabolismo do paracetamol ocorre essencialmente por três vias : conjugação com o ião sulfato através das fenolsulfotransferases, conjugação com o ácido glucurónico por ação das UDP-glucuronosiltransferases (UGTs) do fígado por via de reações de fase II, ou oxidação por microssomas hepáticos do citocromo P450 podendo ocorrer a formação de pequenas quantidades de metabolitos tóxicos: paminofenol e N-acetil-p-benzoquinonoimina (NAPQI) que é um intermediário extremamente reativo, formado por via de reações de fase I (Ward e AlexanderWilliams, 1999).
3 Interações medicamentosas do Paracetamol
3.1 Alimentos
 o uso do paracetamol conjuntamente com alimentos retarda a sua absorção.(MEDLEY INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.,2013)
3.2 Barbitúricos, carbamazepina, hidantoína, rifampicina e sulfimpirazona: 
o paracetamol sendo hepatóxico com o uso prolongado, a hepatoxicidade aumenta sendo administrado prolongadamente destes fármacos. (MEDLEY INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.,2013)
3.3Álcool
A hepatoxicidade potencial do paracetamol pode vim a ser aumentada com a ingestão crônica ou excessiva do álcool.(MEDLEY INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.,2013)
3.4Medicamentos hepatotóxicos, indutores de enzimas hepéticas
  Enzimas hepáticas:. Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.) : O risco de hepatoxicidade com doses tóxicas únicas ou com o uso prolongado de doses elevadas do paracetamol pode aumentar nos pacientes que se utilizam dessas substâncias.(MEDLEY INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.,2013)
3.5Analgésicos antiinflamatórios não-esteroides, ácido acetilsalicílico ou outros salicilatos:
  não é recomendado o uso concomitante do paracetamol com salicilatos, a administração crônica com altas doses de quaisquer algésico (1,35 gramas ao dia, ou ingestão cumulativa de 1Kg por ano, 3 anos ou mais) o risco do aparecimento de nefropatia, necrose papilar renal, enfermidade renal terminal e câncer de rim ou de bexiga produzidos por analgésicos. É recomendado que a dose de paracetamol combinada de salicilato quando é utilizada em pouco tempo não ultrapasse a dose recomendada para o paracetamol ou para o salicilato quando administrados separadamente. O uso prolongado do paracetamol com outros analgésicos antiinflamátorios não-esteroides pode aumentar o risco de efeitos renais adversos. (MEDLEY INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.,2013)
3.6Superdosagem do Paracetamol
Deve-se procurar imediatamente um serviço médico. À ingestão de uma dose possivelmente hepatotóxica  do paracetamol são: vômitos, náusea, dor ou sensibilidade à dor nas áreas abdominais superior, suor excessivo e mal-estar geral. Pressão baixa, arritmia cardíaca, icterícia insuficiência hepática e renal são também observadas. As alterações percebidas no laboratório de toxicidade hepática podem não estar presentes até 48 a 72 horas após a ingestão da dose maciça. (ANVISA,2015).
 Farmacocinética do Paracetamol
 Figura 2 - Metabolismo de toxicidade do paracetamol. Adaptado de Casarett&Doull`S (2008).
O paracetamol desenvolve lesão hepática através de seu metabólito intermediário, resultante da biotransformação hepática. Na biotransformação desse fármaco, uma pequena parte da dose, após N – hidroxilação mediada pelo citocromo P-450, dá origem ao N-acetil-benzoquinonaimina, que é altamente reativo. Normalmente, este metabólito reage com o grupamento sulfidril da glutationa e é excretado como mercapturato. No entanto, após o uso de altas doses de paracetamol, ocorre saturação nas reações de conjugação com ácido glicurônico e sulfato, fazendo com que este metabólito, ao consumir cerca de 70% de glutationa hepática, possa reagir com as proteínas hepáticas, através de ligação covalente, levando à necrose hepática. (OGA, CAMARGO e BATISTUZZO, 2008, p. 545).
4 Hepatotoxicidade do Paracetamol
O paracetamol é considerado seguro, quando é usado em posologias e doses certas. Ainda que seja um medicamento com potencial hepatotóxico quando usado em doses superiores a 4g/dia, o fármaco é classificado seguro para o uso em doses terapêuticas. A hepatotoxicidade cresce por consumo de álcool, idade, tabagismo, estado nutricional e interações medicamentosas com outros medicamentosprejudiciais ao fígadoou indutores enzimáticos, porém, mesmo na presença desses fatores, é rara com doses terapêuticas. (REV. BRAS. FARM.,2012)
Mesmo sendo um fármaco isento de prescrição, a busca de informações com o farmacêutico ou profissionais da área de saúde para a aquisição deste medicamento é muito importante. O farmacêutico é o profissional capaz de fornecer as orientações necessárias sobre os medicamentos.(REV. BRAS. FARM.,2012)
Osmédicos avisam que não existe necessidade de retirar o Paracetamol do mercado mundial. Todo fármaco tem efeitos colaterais e se tratam de uma droga segura. O que deve haver é uma maior atenção e vigilância, buscando orientar de forma mais incisiva os pacientes para obedecerem as doses. Mas seu baixo preço e essa facilidade de adquirição tem provocado o aparecimento de alguns casos de sobredose.(REV. BRAS. FARM.,2012)
O paracetamol é considerado hepatotóxico e pode promover uma lesão hepatocelular por três mecanismos. Aprimeira e mais comum de hepatotoxicidade é a overdose (ingestão de doses superiores a 10g em adultos e até 150 mg/kg em crianças). O segundo é a situação de excessiva ativação do sistema citocromo, resultante do uso de alguns medicamentos indutores enzimáticos e álcool crônico, e o terceiro é através da diminuição dos níveis de glutation do hepatócito por consumo alcoólico, desnutrição. A principal causa de insuficiência hepática é a intoxicação por paracetamol. normalmente valores acima de 10 g/dia podem causar insuficiência hepática aguda, contudo, para doentes com alcoolismo crônico ou com ingestão de fármacos que induzam o citocromo, como os anticonvulsivantes, valores de 3 suficientes para ocasionar uma lesão hepática. Em grandes doses (acima de 4g/dia), podem já criar uma hepatotoxicidade. (ANVISA,2009)
O quadro clínico de intoxicação por paracetamol são: nas primeiras 24 horas o paciente manifesta-se assintomático ou com leve mal-estar, vômitos, náuseas, palidez e epigastralgia. Entre 24 e 72 horas o paciente pode seguir assintomático ou mostrar sintomatologia leve, parecido ao primeiro período ou sentindo dor no hipocôndrio direito. A modificação característica é o aumento das transaminases hepáticas. O tempo de 72 horas a cinco dias é de máxima expressão da hepatotoxicidade, podendo aumentar para falência hepática aguda.(REV. BRAS. FARM.,2012)
As intoxicações geradas por doses elevadas (acima de 4g/dia) de paracetamol podem promover também distúrbios cardiovasculares, neurológicos, gastrointestinais e endócrinos. O método de tratamento inicial para uma sobredose de paracetamol é a mesma usada para as overdoses comuns, que é a lavagem gástrica. Ela diminui a absorção de paracetamol, devendo ser feita até 2 horas após a ingestão. Já o uso do carvão ativado também está sugerido, pois ele diminui a quantidade absorvida de paracetamol pelo tratogastro-intestinal e tem uma vantagem sobre a lavagem gástrica de não liberar a aspiração pulmonar. A acetilcisteína é um antídoto muito eficaz e seguro onde diminui a toxicidade do paracetamol ao fornecer grupos sulfidrílicos que neutralizam o metabólito tóxico, que assim não é permitido provocar danos nos hepatócitos. A acetilcisteína é bastante eficaz quando utilizada até 8 horas após a intoxicação por paracetamol. Se os níveis séricos do paracetamol não sejam mais tóxicos, suspende-se a administração com a mesma. A administração da acetilcisteína pode ser via endovenosa ou oral. Sendo por via oral é de difícil execução em grandes intoxicações, devido o surgimento de sintomas gastrointestinais como náuseas, vômitos e diarréia. Já a administração endovenosa tem um maior risco de reações adversas, como reações alérgicas com broncoespasmos, erupção cutânea e hipotensão.(REV. BRAS. FARM.,2012)
5 Tratamento para hepatotoxicidade
O fígado sem dúvida o maior orgão endrócrino do organismo. Esta localizado no lado direito do abdome, tem milhões de células, geralmente envolvidas com as nossas reações metabólicas.
É essencial para o corpo humano. Entre suas principais funções estão a desintoxicação do organismo, secreção de bile (substância que ajuda na digestão das gorduras), estoque de glicose, síntese de proteínas, síntese de colesterol, atuação na defesa imunológica, transformação da amônia decorrente do metabolismo intestinal em uréia para, finalmente,  ser eliminada pelos rins.
É altamente irrigado. Por ele passa grande quantidade de sangue, aproximadamente 1,5 litros de sangue /minuto, saindo diretamente para o coração, de onde será levado a todo o corpo, em melhores condições possíveis, dependendo de cada organismo.
Tem regeneração impressionante. Volta ao tamanho normal após poucos meses da retirada de uma parte.Porém, a grande maioria das doenças hepáticas são silenciosas. Ou seja, quando surgem sintomas e sinais, o problema pode ser antigo. São muitas as causas. Drogas hepatoprotetores tem eficiência discutível e medicamentos também podem complicar com hepatotoxicidade. 
 5.1 Hepatoprotetores 
Existem diversos fármacos chamados hepatoprotetores que teriam efeitos de proteção ao fígado contra agressões externas como também de metabólitos produzidos no próprio órgão. Alguns fármacos são provenientes de plantas como o Curcumin, a Glicirrizina, a Liv 52 e a Silimarina e produtos sintéticos como a S-adenosilmetionina (SAMe)1 . A maioria destes fármacos foi testada apenas em modelos experimentais, sendo a Silimarina a mais estudada também em humanos para várias indicações. A Silimarina é um extrato derivado da semente da planta Silybum marianum (Milk Thistle), originária do sul da Europa, norte da África e Ásia Menor e bem aclimatada nas Américas do Sul e do Norte e Sul da Austrália . Tem sido utilizada como medicamento para seres humanos desde o século IV antes de Cristo, contra náuseas, mordidas de serpentes, distúrbios menstruais e como indutores da lactação . A partir do século XVI passou a ser utilizada para doenças hepatobiliares, revitalizada na Europa a partir dos anos 60 e hoje é utilizada com esta indicação em todo o mundo. O extrato é composto por um complexo de flavonolignans (Silibina, Isosilibina, Silicristina e Silidianina), sendo a primeira responsável por 60% do total e considerada o principal princípio ativo . Seu mecanismo de ação ainda está por ser definitivamente determinado e provavelmente é multifatorial. Alguns autores identificaram a partir de estudos experimentais, que a ação hepatoprotetora da Silimarina é encontrada em cinco sítios: (1) atividade antioxidante contra peroxidação de lipídios por retirar espécies reativas de oxigênio e aumentar a quantidade de Glutation; (2) habilidade de regular a permeabilidade da membrana dos hepatócitos aumentando sua defesa contra a agressão de xenobióticos; (3) ação antiinflamatória agindo sobre o receptor do TNF-alfa, diminuindo a ação pró-inflamatória de diversos agentes agressores; (4) aumento da síntese proteica por estímulo da RNA-polimerase I, e esta propriedade promoveria a regeneração hepática tão importante na defesa do órgão contra doenças agudas e crônicas e finalmente (5) a diminuição da ativação das células estreladas, promovendo uma ação anti-fibrogênica.Há doze ensaios clínicos utilizando a Silimarina em diferentes indicações para doenças hepáticas, em diferentes fases de estudo, e ainda sem resultados publicados que talvez permitam definir o verdadeiro papel deste fármaco nas doenças hepáticas. 
Encontramos em Lopes(2012, p.413) esta explanação sobre tratamento:
[...]O tratamento inicial para uma sobredose de paracetamol é a mesma utilizada para as overdoses comuns, ou seja, lavagem gástrica. A lavagem gástrica diminui a absorção de paracetamol, devendo ser realizada até 2 horas após a ingestão. Já o uso do carvão ativado também está recomendado, pois ele reduz a quantidade absorvida de paracetamol pelo tratogastro-intestinal e tem uma vantagem sobre a lavagem gástrica de não permitir a aspiração pulmonar (Spiller, et al., 2006). A acetilcisteína (também chamada de N-acetil cisteína ou NAC) é um antídoto altamente eficaz e seguro onde reduz a toxicidade do paracetamol ao fornecer grupos sulfidrílicos que neutralizam o metabólito tóxico NAPQI, que assim não pode provocar danos nos hepatócitos. A NAC é bastante eficaz quando administrada até 8 horas após a intoxicação por paracetamol. Caso níveis séricos de paracetamol não sejam mais tóxicos (30mg/dL), suspendese a administração com NAC (Jones, 1998). A administração da NAC pode servia endovenosa (150 mg/Kg e em seguida 50 mg/Kg) ou oral (dose inicial de ataque de 140 mg/Kg e dose de manutenção de 70 mg/kg). A administração oral é de difícil execução em grandes intoxicações, devido o aparecimento de sintomas gastrointestinais como náuseas, vômitos e diarréia. Já a administração endovenosa tem um maior risco de reações adversas, como reações alérgicas com broncoespasmos, erupção cutânea e hipotensão (Jones, 1998).[...]
 O ácido p-aminossalicílico também interfere, resultando valores aparentes de paracetamol na ordem de 32 mg/l. A n-acetilcisteína, antídoto utilizado no tratamento da intoxicação, produz uma coloração laranja fraca após a adição do nitrito de sódio. A interferência não é significativa, pois o incremento no valor de acetaminofeno é inferior a 1 mg/l.
A acetilcistína, conhecida por N-acetilcisteína (NAC), é um fármaco usado principalmente como agente mucolítico, para reduzir as secreções do muco e no controle da overdose de acetaminofeno/paracetamol. Para estas indicações, a acetilcisteína está disponível sob diversos nomes comerciais.
A N-acetilcisteína (C5H9NO3S) é formada pelo aminoácido L-cisteína (C3H7NO2S) adicionado de um grupo acetil (-CO-CH3), que torna mais rápida a absorção e distribuição da cisteína pela via oral . Sua indicação terapêutica, por muitos anos, ficou restrita à ação mucolítica e expectorante, bem como ao tratamento da intoxicação por paracetamol, tanto na Medicina quanto na Medicina Veterinária. 
Figura 3: Estrutura química da N-acetilcisteína e da cisteína.
Fonte:https://repositorio.unesp.br/bitstream/handle/11449/72950/2-s2.0-84865353882.pdf?sequence=1&isAllowed=y
Figura 4: Nível de paracetamol e provável risco.
Fonte: ttps://repositorio.unesp.br/bitstream/handle/11449/72950/2-s2.0-84865353882.pdf?sequence=1&isAllowed=y
6 O papel do Farmacêutico para diminuir o uso indiscriminado do paracetamol
O Uso indiscriminado e irracional do paracetamol
Vários fatores levam ao consumo desse medicamento, variedade, preço, característica cultural e a automedicação, ou seja, Esta prática refere-se a uma iniciativa de um doente em obter ou utilizar um produto que, acredita que trará benefícios no tratamento das doenças ou alívios dos sintomas, entretanto, ha consequências e eventos indesejáveis, enfermidades iatrogênicas e pode mascarar doenças evolutivas (VIEIRA,2007 apudARRAIS et al., 2005). 
Existem várias maneiras de praticar a automedicação: conseguir o medicamento sem receita, compartilhar medicamento com outras pessoas; não seguir a prescrição profissional, prolongando ou interrompendo precocemente a dosagem e o período de tempo indicado na receita.(VIEIRA,2007 apudLoyola et al (2002).
 Estudos feitos mostrarão que as principais classes envolvidas na automedicação foram os medicamentos analgésicos e antitérmicos que atuam no sistema nervoso (75%), representados pelo paracetamol (45%), pela dipirona (15%), seguidos pelo ibuprofeno (6%) e pelo ácido acetilsalicílico (3%), sendo que foi observado que o paracetamol é o antitérmico mais utilizado para o manejo da febre, com prevalência de 71%. De acordo com os dados da FDA, em função do desconhecimento, a população tende a consumir grande variedade de medicamentos isentos de prescrição (MIP).(VIEIRA,2007 apudBeckhauser et al 2010, p. 262-268)
. O uso de varias preparações que contém paracetamol, constitui um fator de risco para a hepatotoxicidade (VIEIRA,2007 apudWANMMACHER, 2005).
Tabela 1 Fatores de risco para hepatotoxicidade pela utilização do paracetamol
Fonte: (VIEIRA,2007 apud GANDOLFI; ANDRADE, 2006), com adaptações
A falta de conhecimento por parte da população de ante dos riscos do paracetamol conduzem à utilização indiscriminada, entretanto,é preciso que as pessoas sejam educados e informados, promovendo o uso seguro do medicamento. Esta educação visa à eficiênciaterapêutica e pode ser alcançada pela intervenção do farmacêutico. Pelos fatores socioeconômicos e culturais, e os relacionados (VIEIRA,2007 apud Gandolfi,2006).
O farmacêutico tem a corresponsabilidade pelo bem estar do paciente, visando principalmente a saúde de cada pessoa, é fundamental orientaro uso correto para que as pessoas recebam os medicamentos para a indicação apropriada nas doses, nas vias de administração e no tempo de tratamento adequado e esclarecido as possíveis reações adversas e contraindicações (VIEIRA, 2007).
O farmacêutico é o último profissional da saúde que tem contato direto com o paciente. Por tanto, significa umas das últimas oportunidades de identificar e corrigir ou reduzir possíveis erros relacionados a prescrição medica. Pesquisas mostram diminuição significativa do número de erros de prescrições, assim, à ideia da interferência do farmacêutico(a) reduz o número de erros, minimizando futuro problemas as pessoas e custos hospitalares (VIEIRA,2007 apudNunes,2008).
Tabela 2 Recomendações e cuidados à utilização do paracetamol pelo profissional farmacêutico. 
Fonte: VIEIRA,2007 apud FDA, 2011
Conclusão:
Levando-se em consideração esses aspectos, o paracetamol também chamado de acetaminofeno, sendo descoberto por um erro farmacêutico é um fármaco que apresenta propriedades farmacológicas de eficacia comprovada como analgésico e antipirético. Sendo um fármaco isento de prescrição, a busca de informações com farmacêutico ou profissional de saúde para a aquisição deste medicamento é muito importante pois o paracetamol sendo considerado hepatotóxico pode promover  lesões hepatocelular por: ingestão de doses superiores a 10g em adultos e 150mg/kg em crianças; Ativação excessiva do sistema citocromo e diminuição por níveis de glutation do hepatócito por consumo alcoólico e desnutrição. No Metabolismo de toxicidade do paracetamol acontece o uso de altas doses, que ocorre a saturação nas reações de conjugação com ácido glicurônico e sulfato, fazendo com que este metabólito, ao consumir cerca de 70% de glutationa hepática, possa reagir com as proteínas hepáticas, através de ligação covalente, levando à necrose hepática. As intoxicações geradas por doses elevadas (acima de 4g/dia) de paracetamol podem promover também distúrbios cardiovasculares, neurológicos, gastrointestinais e endócrinos, O tratamento para doses elevadas é a mesma utilizada para as overdoses comuns, ou seja, lavagem gástrica pois diminui a absorção do paracetamol. O fácil acesso ao paracetamol e o desconhecimento da população sobre seus efeitos nocivos ao organismo tem aumentado significativamente o número de intoxicações por esse fármaco. O farmacêutico tem a corresponsabilidade pelo bem estar do paciente, visando principalmente a saúde de cada pessoa, é fundamental orientar o uso correto para que as pessoas  recebam os medicamentos, indicação apropriada nas doses, nas vias de administração e no tempo de tratamento adequado.
Referências:
AURÉLIO, Marco. Paracetamol. Disponível em: <http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=710512015&pIdAnexo=2420805>. Acesso em: 04 jun.2017
Bertolini, A., et al., Paracetamol: New Vistas ofanOldDrug. CNS DrugReviews, : p. 250-275.
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