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12/06/17 ALERGIAS E ANTI-HISTAMÍNICOS 1. CARACTERÍSTICAS DA HISTAMINA ❖ Histamina é uma amina biogênica, hidrofílica, principal mediador da inflamação, da anafilaxia e da secreção ácida do estômago ❖ História • Sintetizada em 1907, isolada de tecido de mamíferos (fígado e pulmão) posteriormente (histos = tecido) • Encontrada em plantas e tecidos animais, componente de venenos e secreções irritantes ❖ Síntese • Formada pela descarboxilação do aminoácido histidina por ação da enzima L-histidina- descarboxilase presente em todos os tecidos de mamíferos que contêm histamina • Outros locais de síntese incluem a epiderme, a mucosa gástrica, os neurônios do SNC e as células de tecidos que se regeneram ou crescem rapidamente ❖ Armazenamento: • O principal local na maior parte dos tecidos é o mastócito, mas no sangue ela é armazenada nos basófilos ▪ Mastócitos são numerosos em locais de lesão tecidual potencial (nariz, boca, pés), superfícies corporais internas e vasos sanguíneos ▪ Essas células sintetizam histamina e armazenam nos seus grânulos de secreção ❖ Liberação • A forma ligada é inativa • Vários estímulos podem desencadear a liberação pelos mastócitos: 1. Liberação imunológica ▪ Processos imunológicos são responsáveis pelo mecanismo fisiopatológico mais importante de liberação pelos mastócitos e basófilos ▪ Ocorre a sensibilização por anticorpos IgE permite a desgranulação explosiva quando o antígeno se liga ▪ É o mecanismo mediador de reações alérgicas imediatas (hipersensibilidade tipo I), por exemplo a rinite alérgica e urticária (prurido e coceira incomoda) OBS: não é viável impedir que a histamina seja produzida, pois ela possui outras funções que não são patológicas. Farmacologicamente podemos impedir sua ligação com os receptores que promovem respostas deletérias 2. Liberação química e mecânica vai além da resposta imunológica, não possui processos de formação de IgE na superfície dos mastócitos ▪ Muitos compostos – incluindo vários agentes terapêuticos – estimulam diretamente a liberação de histamina pelos mastócitos, sem necessidade de sensibilização prévia ▪ Ex: tubocurarina, suxametônio, morfina, alguns antibióticos, contrastes radiográficos potenciais causadores de alergias, pois possuem sensibilidade pelos receptores histamínicos Farmacologia | Mariana Gurgel 2 ❖ Ação: • Estimula musculo liso, tem intensa ação vasodilatadora • Endógena: ▪ Participa da resposta alérgica imediata (receptores H1), importante regulador da secreção ácida gástrica (receptores H2), modulador da liberação dos neurotransmissores no SNC e SNP • Histamina não mastocitária ▪ Está nos diversos tecidos, incluindo o cerebral ▪ Age como neurotransmissor ✓ Ex.: controle neuroendócrino, regulação cardiovascular, termorregulação, regulação do peso corporal e sono e vigília (receptores H3) ▪ Célula enterocromafin-símile (ECS) do fundo gástrico: local de ação não neuronal importante de armazenamento e liberação ✓ Células ECS liberam histamina: um dos principais secretados do ácido gástrico, ativando as células parietais produtoras de ácido da mucosa ✓ Produção de histamina nas células secretórias do tecido gástrico OPÇÃO TERAPEUTICA é pelos anti-histaminicos H2 (ranitidina, cinetidina...) • Possui efeitos periféricos indesejáveis não tem aplicação clínica no tratamento de doenças ▪ Compostos que ativam seletivamente determinados subtipos de receptores ou que antagonizam seletivamente as ações dessa amina possuem utilidade clínica ❖ Efeitos sobre tecidos e sistemas • Sistema nervoso ▪ Estimulante de terminações nervosas que medeiam dor e prurido (receptor H1) ▪ Importante componente da resposta e das reações urticariformes a picadas de inseto e urtiga (planta que promove a liberação de grandes reservas de histamina na pele) • Sistema cardiovascular ▪ Ocorre diminuição da PA sistólica e diastólica, e aumento reflexo da frequência cardíaca ✓ Alteração da PA deve-se à ação vasodilatadora direta (receptor H1) sobre arteríolas e esfíncteres pré-capilares ▪ O aumento da FC também se deve à ação estimuladora da histamina e também pela taquicardia reflexa • Músculo liso bronquiolar ▪ Ocorre broncoconstrição mediada por receptor H1 ▪ Portadores de asma são mais sensíveis à histamina essa sensibilização maior do tecido brônquico faz com que o indivíduo perceba mais a liberação histaminérgica ✓ Agentes antihistaminos não são os melhores nem mais eficazes no tratamento da asma; não beneficia tanto quanto corticoides e agonistas beta 2 ▪ Testes com pequenas quantidades de histamina inalada são usados no estabelecimento de diagnóstico de hiper-reatividade brônquica em pacientes com suspeita de asma ou de fibrose cística, mas a metacolina é mais utilizada ✓ Atualmente, há outras formas de avaliação da asma, como a espirometria, os quais são menos agressivos ao paciente • Músculo liso do TGI ▪ Provoca contração do músculo liso intestinal ▪ OBS: Grandes quantidades de histamina podem causar diarreia, mediada pelo receptor H1 ▪ Determinados alimentos causam muita cólica por ação de liberação local exagerada de histamina (crustáceos) ou pelo fato de possuírem esse excesso intrínseco (atum) • Musculo liso do olho e trato genitourinário Farmacologia | Mariana Gurgel 3 ▪ Tem efeitos insignificantes nos humanos ▪ Grávidas que sofrem reações anafiláticas podem abortar devido às contrações induzidas pela histamina; mas esse efeito é muito específico • Tecido secretor ▪ Poderoso estimulante de secreção gástrica de ácido, e em menor grau, da produção gástrica de pepsina (ativação de receptores H2) ❖ Receptores OBS: há substâncias conhecidamente antagonistas dos receptores H3 e H4, mas não são conhecidas doenças que envolvam esses receptores, por isso não são aplicados na clínica OBS2: o H3 tem ação autorregulatoria, mas terapeuticamente não possui aplicação ainda • H1 ▪ Antagonistas competitivos dos receptores H1 têm diversas ações ✓ Usos terapêuticos para tratar: alergias, urticária, reações anafiláticas, náuseas, cinetose (enjoo por movimento), insônia e alguns sintomas de asma OBS: alguns livros trazem que os antihistamínicos são, na verdade, agonistas inversos, responsáveis por inutilizar (reduzir muito) a atividade dos receptores ▪ 1ª geração: “antihistamínicos” clássicos, atuam nos receptores H1 ✓ Fenegam, fistidim efeitos muito sedativos ✓ Por esse efeito sedativo podem ser usados para tratar insônia ▪ 2ª geração conhecidos como anti-histamínicos não sedativos ▪ 3ª geração alguns anti-histamínicos mais recentes e menos sedativos ✓ Metabólitos ativos dos anti-histamínicos de 1ª e 2ª gerações que não sofrem metabolismo adicional ou anti-histamínicos que têm efeitos terapêuticos adicionais (tratar náuseas, vertigem, cinetose) ✓ Ex.: Cetirizina (derivada da hidroxizina) ou fexofenadina (derivada da terfenadina) ✓ OBS: os metabólitos possuem menos efeitos colaterais OBS: o efeito sedativo diminuído nos antihistaminicos da 2ª e 3ª geração é pelo fato de que atravessam menos a barreira hematoencefálica, por isso causam menos sedação ❖ Usos clínicos da histamina • A própria histamina não tem usos terapêuticos • Pode fazer parte do Teste provocativo de hiperreatividade brônquica e controle positivo durante os testes cutâneos para alergia no entanto, esses testes têm sido cada vez mais descontinuados Farmacologia | Mariana Gurgel 4 ❖ Toxicidade e contraindicações da histamina • Efeitos colaterais da liberação ou após a administração de histamina relacionam-secom a dose • Sintomas: Rubor, hipotensão, taquicardia, cefaleia, pápulas, broncoconstrição, desconforto gastrointestinal • Intoxicação por peixes escombrídeos (atum) ▪ Evidências de que a histamina produzida por ação bacteriana na carne do peixe é o maior agente causador ▪ A histamina não deve ser administrada em pacientes com asma, nem aos que apresentam doença ulcerosa ativa ou sangramento gastrointestinal 2. ANTAGONISTAS DA HISTAMINA ❖ ANTAGONISTA FISIOLÓGICO: EPINEFRINA • Exerce ação sobre o músculo liso oposta à ação da histamina, mas em diferentes receptores • Clinicamente importante em casos de anafilaxia sistêmica ❖ INIBIDORES DA LIBERAÇÃO: CROMOGLICATO DISSÓDICO, NEDOCRONILA • Reduzem a desgranulação dos mastócitos desencadeada por interação antígeno-IgE • Usados no tratamento da asma mediada por antígeno (“asma alérgica”) o ideal é que o uso desses fármacos seja prévio, não no momento da crise ▪ É indicado para gestantes e crianças, pois burla os efeitos colaterais dos adrenérgicos ❖ ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES HISTAMÍNICOS • Compostos que antagonizam competitivamente muitas ações da histamina sobre o músculo liso • Tipos: ▪ Antagonistas seletivos H2: terapia efetiva da doença péptica ▪ Antagonistas H3 e H4 existem, mas ainda não são utilizados para uso clínico ✓ Parcialmente seletivos H3: TIOPERAMIDA e CLOBEMPROPITO ▪ Antagonistas H1 (agonistas inversos) ✓ Reduzem a atividade constitutiva do receptor e competem com a histamina 3. ANTAGONISTAS H1: ❖ Propriedades farmacológicas • A histamina induz a conformação plenamente ativa, já o antihistamínico provoca uma conformação inativa por isso é um agonista inverso • Nos tecidos: efeito é proporcional à taxa de ocupação dos receptores pelo anti-histamínico. ❖ Química: São aminas estáveis: difenidramina, clorciclizina, clorfeniramina, prometazina (fenergram), loratadina, pirilamina ❖ Farmacocinética: • Rapidamente absorvidos após administração oral • Cmáx sanguíneas: 1-2 horas • Distribuem-se amplamente • 1a geração: penetram facilmente no SNC • 2a geração: metabolizados pelo CYP3A4, duração 12-24 horas Farmacologia | Mariana Gurgel 5 ▪ Duração: 4-6 horas (maioria) após dose única ▪ Na administração continuada, o pico consegue se manter por tempo mais prolongado ❖ Metabólitos ativos disponíveis como fármacos (3ª geração) • Hidroxizina: CETIRIZINA • Terfenadina: FEXOFENADINA • Loratadina: DESLORATADINA OBS: os metabólitos possuem menos efeitos colaterais e são menos sedativos (mas não inexiste 100% o efeito sedativo) ❖ Usos clínicos OBS: Bloqueadores H1 estão entre os fármacos mais divulgados e usados sem receitas médicas A causa disso é a prevalência de alergia e relativa segurança desses medicamentos • Reações alérgicas ▪ Usados na prevenção (melhor efeito) e no tratamento sintomático ▪ Situações ✓ Rinite alérgica: segunda linha depois dos glicocorticoides ✓ Urticaria: fármacos de escolha, mais efetivos se administrados antes da exposição ✓ Asma: ineficazes devido à ação de outros mediadores; usado antes da exposição à crise de asma mediada por reações antígeno anticorpo ▪ Escolhe-se o antagonista com base na minimização de efeitos sedativos (principalmente em situações onde as atividades diárias não podem ser interrompidas devido ao sono) ▪ O efeito sedativo e a eficácia terapêutica variam entre indivíduos ▪ A eficácia clínica de determinado grupo pode diminuir com o uso contínuo, e a substituição por outro grupo pode restaurar a eficiência por motivos não explicados ▪ OBS: Antagonistas de 2ª geração ✓ Alguns estudos com fármacos mais antigos (clorfeniramina) indicaram eficácia terapêutica aproximadamente igual ✓ A sedação e interferência no uso das maquinas foi de apenas 7% dos indivíduos, enquanto os de 1ª geração foram de 50% ✓ Possuem custos mais elevados • Cinetose e distúrbios vestibulares ▪ Fármacos mais efetivos: DIFENIDRAMINA, PROMETAZINA (fenegram) ▪ DIMENIDRATO – sal de difenidramina – também é usado, com eficácia semelhante ▪ CICLIZINA e MECLIZINA (piperazinas): previnem a cinetose e são menos sedativas que a difenidramina ✓ Grávidas fazem uso de meclizina para enjoos • Náuseas e vômitos na gravidez ▪ Derivados de piperazina não mais utilizados após efeitos teratogênicos em roedores ✓ DOXILAMINA: controvérsia de possíveis efeitos teratogênicos, sem comprovação de aumento de incidência defeitos congênitos. Mas, mesmo assim, foi retirada do mercado ✓ CICLISINA e MIMETIZINA: apesar de pertencerem ao mesmo grupo continuam sendo utilizados Farmacologia | Mariana Gurgel 6 ❖ Interações medicamentosas • Antagonistas H1 de 2a geração e agentes antimicrobianos ▪ Evento: arritmia ventricular letal devido ao bloqueio de canais de potássio do coração, mudando o potencial que passa a ser mais prolongado e gera arritmia ▪ Antimicrobianos inibem o metabolismo de fármacos pela CYP3A4, ocasionam aumento significativo nas concentrações sanguíneas dos anti-histamínicos ▪ Anti-histaminicos contraindicados nesses casos: TERFENADINA (saiu do mercado nos EUA) e ASTEMIZOL ✓ Pacientes em uso de cetoconazol, itraconazol ou macrolídeos, e/ou com doença hepática ✓ Suco de toranja, grapefruit: eleva níveis plasmáticos de terfenadina, pois inibe a CYP3A4 • Antagonistas H1 e depressores do SNC ▪ O uso concomitante de anti-histamínicos com efeitos sedativos e depressores do SNC produz efeitos aditivos, sendo contraindicado para indivíduos que dirigem veículos ou que operam máquinas ❖ Agentes histamínicos de uso clínico