LEUCEMIAS AGUDAS

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04) Quanto aos tipos de leucemias: 
LMA – LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
a) epidemiologia e faixa etária;
Segundo estatísticas norte-americanas, um em cada 10.000 indivíduos desenvolve leucemia aguda, uma neoplasia maligna extremamente agressiva, que possui elevada letalidade. Em nosso meio, no ano de 2014, tivemos algo em torno de 11.370 casos novos. As leucemias são responsáveis por cerca de 3% dos cânceres nos EUA, e no Brasil ocupam a 9a posição no ranking de neoplasias em homens e a 10a em mulheres (excluídos os tumores de pele “não melanoma”).
A forma mais comum de leucemia no mundo como um todo é a LMA (Leucemia Mieloide Aguda), devido a sua maior incidência em populações orientais. Em países ocidentais, entretanto, a forma mais comum de leucemia é a LLC (Leucemia Linfocítica Crônica).
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LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
A LLA é a leucemia mais comum na infância (90% dos casos). Um pico de incidência entre 2-10 anos (maior aos quatro anos) é registrado. É mais comum na raça branca e tem discreta predominância no sexo masculino (57%). A LLA infantil responde muito bem à quimioterapia, com chance de cura em torno de 90%. A LLA também pode ocorrer no adulto. Nesse caso, a doença apresenta pior prognóstico, com uma taxa de cura de apenas 25 a 40%. Os adultos respondem bem à quimioterapia de indução com até 90% de remissão completa. No entanto, a maioria experimenta recaída da doença. 
b) sinais e sintomas;
LMA
A evolução dos sintomas pode ser aguda (dias) ou subaguda (semanas), embora metade dos pacientes apresente queixas inespecíficas nos últimos três meses... 
A tríade sintomática da leucemia aguda é: (1) astenia; (2) hemorragia; e (3) febre, todos sintomas relativos à insuficiência hematopoiética medular.
Essa tríade é a mesma da anemia aplásica, sendo este o diagnóstico diferencial mais Importante, principalmente quando não houver leucocitose no hemograma. Doenças infecciosas graves, tais como a meningococemia, também podem se apresentar de forma semelhante.
 A astenia (ou fadiga) é o sintoma inicial em metade dos casos (nesse momento, o diagnóstico geralmente não é suspeitado, pela falta de outros comemorativos). A astenia, na verdade, é o principal componente da síndrome anêmica. Estes pacientes normalmente desenvolvem uma anemia moderada a grave de instalação rápida. Os outros comemorativos da síndrome anêmica também podem estar presentes: dispneia, cefaleia e tontura postural.
O sangramento reflete a plaquetopenia grave e, eventualmente, um distúrbio da coagulação (ex.: Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) na LMA M3 – promielocítica). Quando o distúrbio é secundário apenas à plaquetopenia, manifesta-se com sangramento cutâneo (petéquias, equimoses) e mucoso (sangramento gengival, epistaxe, metrorragia, hemorragia digestiva). Portadores de LMA M3 que cursam com CIVD podem manifestar sangramentos orgânicos graves (ex.: hemorragia intracraniana, pulmonar). Em alguns casos, a diátese hemorrágica é desproporcional ao grau de plaquetopenia, em razão da coexistência de disfunção das plaquetas Circulantes...
A febre pode ser decorrente de dois mecanismos: (1) neutropenia ou disfunção neutrofílica, que favorece infecções bacterianas e fúngicas sistêmicas – mecanismo mais comum; (2) febre neoplásica, consequente à rápida proliferação clonal. Aqui vale ressaltar que, como regra geral, todo portador de leucemia aguda que se apresenta com febre deve ser avaliado e tratado – a princípio – como se possuísse uma infecção grave... Outros sinais e sintomas são decorrentes da infiltração leucêmica de órgãos e tecidos. Vejamos alguns exemplos... 
A hepatoesplenomegalia é uma manifestação frequente e pode diferenciar clinicamente a leucemia aguda de uma anemia aplásica (que não cursa com hepatoesplenomegalia). 
A esplenomegalia das leucemias agudas não é tão proeminente quanto a da LMC... A linfadenopatia pode ocorrer, embora seja mais comum na LLA. A dor óssea (também mais comum na LLA) é um sintoma decorrente da expansão medular pela proliferação dos blastos ou da invasão do periósteo.
Algumas manifestações infiltrativas são características de certos subtipos. O exemplo mais clássico é o da hiperplasia gengival , comum nos subtipos M4 e M5 (monocíticos). A infiltração cutânea pode levar ao aparecimento de placas eritematosas ou violáceas (leukemia cutis). O sarcoma granulocítico (cloroma) é uma tumoração extramedular de blastos, que pode se apresentar como um tumor de órbita ou em outros locais, como ossos, pulmões, SNC, ovário, útero etc. Esta última apresentação pode ocorrer em qualquer subtipo de LMA, embora seja mais frequente nos casos com a translocação t(8;21).
Quando a leucometria alcança valores exorbitantes (> 50.000 ou > 100.000/mm3, dependendo da referência) – uma condição conhecida como hiperleucocitose, mais comum nos subtipos M4 e M5 – a síndrome da leucostase pode se instalar. Os leucócitos (neste caso, os blastos) aumentam a viscosidade sanguínea e podem se aderir ao endotélio das vênulas pulmonares e outros órgãos, como o cérebro. O paciente apresenta sintomas neurológicos (cefaleia, borramento visual, parestesias, torpor, coma, crise convulsiva), pulmonares (dispneia, taquipneia, insuficiência respiratória com hipoxemia grave) e geniturinários (priapismo, insuficiência renal aguda). Esta condição deve ser imediatamente tratada com leucoaférese (retirada de leucócitos do sangue) + quimioterapia.
O HEMOGRAMA de uma leucemia aguda é caracterizado pela presença de anemia + plaquetopenia (“bicitopenia”), com leucometria variável. A anemia é um achado quase universal, sendo geralmente moderada a grave (Hb entre 5-9 g/dl), normocítica, normocrômica e sem reticulocitose. O grau de plaquetopenia varia, com cerca de 25% dos pacientes possuindo plaquetas abaixo de 20.000/mm3.
A leucocitose é um achado comum, embora alguns casos abram com leucopenia... Em termos estatísticos, cerca de 50% apresenta leucócitos entre 5.000-50.000/mm3, 25% acima de 50.000/ mm3 e 25% abaixo de 5.000/mm3 (leucopênicos).
A média oscila em torno de 15.000/mm3 (variando de 1.000 a 400.000/mm3). A leucocitose é representada por blastos na periferia, geralmente associada à neutropenia. Cerca de 10-20% dos pacientes apresenta leucócitos > 100.000/mm3, com alto risco de leucostase. Quase sempre os blastos são encontrados no esfregaço de sangue periférico, podendo ser contados no hemograma. Entretanto, numa minoria (< 5% dos casos), os blastos estão ausentes na periferia, sendo encontrados apenas na medula óssea, uma condição denominada “leucemia aleucêmica”. 
O aparelho Coulter, usado para a quantificação dos leucócitos, pode não reconhecer corretamente os blastos. Por esta razão, é fundamental que o esfregaço do sangue periférico seja examinado por um hematologista experiente. É comum um predomínio superior a 70% de blastos sobre os outros leucócitos! 
A presença de mais de 5% de blastos no sangue periférico indica leucemia aguda. Os blastos são leucócitos de maior tamanho, com cromatina nuclear imatura (mais clara) e, na maioria das vezes, contendo mais de um nucléolo. a presença dos bastonetes de Auer é patognomônica da LMA!
A hiperuricemia está presente em 50% dos pacientes, pelo aumento na produção de ácido úrico decorrente da hiperproliferação celular.
A síndrome de lise tumoral é uma temida complicação da quimioterapia e deve ser devidamente prevenida. O aumento dos níveis séricos de lisozima (substância presente nos grânulos dos monócitos e monoblastos) é característico dos subtipos M4 e M5 e pode ter consequências clínicas, como a lesão tubular renal, levando à insuficiência renal aguda. A pseudo-hipercalemia e a pseudo- hipoglicemia podem ocorrer especialmente quando o sangue colhido demora a ser processado no laboratório (os blastos no tubo de ensaio liberam potássio e consomem glicose...).
SINAIS E SINTOMAS – LLA
O quadro clínico da LLA é muito semelhante ao da LMA. Contudo, algumas diferenças devem ser destacadas: (1) a dor óssea é muito frequente – 80% dos casos;(2) adenomegalia cervical ou generalizada é mais frequente – 75% dos casos; (3) podem ocorrer massas mediastinais no subtipo de células-T do timo; (4) o acometimento do sistema nervoso central e dos testículos (especialmente na recidiva) é mais comum (Figura 9); (5) a febre neoplásica é mais comum – 70% dos casos; (6) a hiperplasia gengival não faz parte do quadro clínico.
C) TRATAMENTO
1- Tratamento das Complicações
(“Tratamento de Suporte”)
Neutropenia Febril
1.2- Plaquetopenia - (ou trombocitopenia) é bastante comum em pacientes com leucemia aguda e pode surgir ou piorar nos primeiros dias de quimioterapia. O risco de sangramento potencialmente fatal aparece quando há menos de 10.000 plaquetas por mm3 no hemograma. 
A transfusão de plaquetas está indicada nos seguintes casos:
- Transfusão terapêutica: sangramento mucoso ou orgânico, com plaquetometria inferior a 50.000/mm3.
- Transfusão profilática: todo paciente com plaquetometria inferior a 10.000/mm3 (ou 20.000/mm3 na presença de febre ou infecção).
1.3- Anemia - A transfusão de concentrados de hemácia é indicada especialmente nos pacientes com anemia sintomática. Recomenda-se manter a Hb acima de 8,0 g/dl.
1.4- CIVD - Este problema é específico da leucemia promielocítica aguda (M3). O uso do ácido transretinoico (ATRA) é capaz de controlar a CIVD em cerca de três dias, por reduzir a quantidade de blastos promielocíticos, havendo, portanto, menor produção de fatores pró-coagulantes. Durante o sangramento, a transfusão de plaquetas deve ser prescrita para manter a contagem plaquetária acima de 50.000/mm3 e a de crioprecipitado (rico em fibrinogênio), para manter o fibrinogênio sérico superior a 100 mg/dl. Alguns estudos demonstraram benefício com o uso debaixas doses de heparina 5-10 U/kg/h, em infusão contínua.
1.5- Prevenção da Síndrome de Lise Tumoral - Durante a QT, ocorre liberação aguda de ácido úrico pela lise dos blastos, com risco de síndrome de lise tumoral, uma nefropatia aguda por obstrução intratubular pelos cristais de ácido úrico. A fim de prevenir esta complicação, todos os pacientes com leucemia aguda devem receber hidratação venosa e drogas hipouricemiantes antes do início da quimioterapia. Estas podem ser o tradicional alopurinol (inibidor da xantina-oxidase, que diminui a síntese de ácido úrico) ou a moderna rasburicase (urato-oxidase recombinante, que transforma o ácido úrico em alantoína, uma substância inócua).
1.6- Leucostase - Alguns pacientes com LMA (especialmente os subtipos monocíticos M4 ou M5) podem apresentar hiperleucocitose à custa de blastos, como mais de 100.000 células por mm3 (mais de 50.000/mm3, para alguns autores). A síndrome da leucostase é provocada pela formação de plugs de blastos, obstruindo a microvasculatura... O paciente se apresenta com taquidispneia, hipoxemia, distúrbios neurológicos e predisposição à hemorragia. Por aumentar a viscosidade sanguínea, a transfusão de hemácias pode agravar os sintomas da síndrome e, portanto, deve ser evitada, se possível, ou pelo menos realizada com infusão bem lenta. A transfusão de plaquetas deve ser realizada se houver hemorragia, mesmo com plaquetometria relativamente elevada, visto que a contagem plaquetária encontra-se superestimada (fragmentos de blastos são contados como plaquetas)... O tratamento da leucostase deve ser feito com a própria quimioterapia para remissão da LMA, ou com hidroxiureia em altas doses (3 mg/m2/ dia, via oral). A resposta costuma ser muito boa... A leucoaférese é reservada para os casos em que a quimioterapia não pode ser iniciada de imediato (ex.: hiperuricemia grave, insuficiência renal).
A terapia é dividida em duas fases: 1- Indução da Remissão e 2- Terapia Pós-Remissão (ou “consolidação”)
A Remissão Completa (RC) é definida por: (1) desaparecimento dos blastos do sangue periférico; (2) medula óssea com menos de 5% de blastos; (3) ausência de células com bastonetes de Auer; e (4) recuperação hematopoiética (hemograma com mais de 1.000/mm3 neutrófilos e mais de 100.000/mm3 plaquetas – a contagem de hemácias não entra nesse critério). A avaliação quanto à ocorrência ou não de RC geralmente é feita 1 semana após o término da QT, através da realização de um novo mielograma e uma nova hematoscopia. 
2.2- Terapia Pós-Remissão - (Consolidação versus Transplante)
A terapia pós-remissão é a terapia administrada após o paciente atingir a remissão completa. É obrigatória e tem por objetivo prolongar a remissão completa, através da prevenção da recaída da doença, maximizando a chance de cura. Sem este componente da terapia a recidiva da doença é certa, ocorrendo em poucos meses. Existem três possibilidades: (1) quimioterapia de consolidação; (2) transplante alogênico de células hematopoiéticas; (3) transplante autólogo de células hematopoiéticas. 
(2) Transplante de Células Hematopoiéticas: o transplante “alogênico” de células hematopoiéticas (células-tronco) é considerado a terapia mais eficaz da LMA, em termos de cura, embora possua alta toxicidade, com mortalidade em torno de 20%. Quando utilizado logo após a primeira remissão a chance de cura oscila entre 50-60%. O transplante alogênico deve ser fortemente considerado como primeira opção de terapia pós-remissão (em vez da quimioterapia de consolidação) em pacientes sem cariótipo favorável ou com outros fatores de mau prognóstico (ex.: hiperleucocitose), principalmente se a idade for < 55-60 anos e existir um doador HLA compatível. 
2.3- Terapia da Recidiva
A recidiva da LMA quase sempre ocorre na medula óssea, com novo aumento do percentual de blastos. A recidiva da LMA após QT de consolidação ainda pode ser curável com o transplante alogênico de células hematopoiéticas.
LLA - TTO
A terapia de suporte é exatamente a mesma descrita para a LMA. A diferença é a menor mielotoxicidade do esquema indutor de remissão da LLA infantil com critérios prognósticos favoráveis (não usa antraciclinas nem ara-C), e a necessidade de profilaxia com sulfametoxazol- trimetoprim contra a pneumocistose, devido ao uso de altas doses de corticoide. 
1. Terapia Específica
A terapia específica, que é totalmente diferente da terapia da LMA. A quimioterapia
da LLA divide-se em quatro fases: 1- Indução da remissão, 2- Profilaxia do SNC, 3- Consolidação da remissão e 4- Manutenção
1.1- Indução da remissão
O esquema padrão para induzir a remissão da LLA infantil é composto por pelo menos três drogas: corticosteroide, em três tomadas diárias por via oral (prednisona 40 mg/m2/dia ou dexametasona 8 mg/m2/dia) por 28 dias + vincristina 1,5 mg/m2 IV semanal por 4 doses + L-asparaginase 6.000 U/m2 3x/semana por 12 doses. O esquema dura 4 semanas. Esse esquema é utilizado para a LLA infantil com prognóstico favorável. No adulto e nas crianças com prognóstico desfavorável, deve-se acrescentar uma antraciclina ao esquema, como a daunorrubicina 30-50 mg/m2 IV semanal por quatro doses. Nos esquemas que usam antraciclina, é controversa a necessidade da L-asparaginase. O esquema mais usado nos adultos (HyperCVAD) acrescenta também a ciclofosfamida 300 mg/m2 12/12h nos primeiros três dias (seis doses). As altas doses de prednisona levam a uma deficiência parcial da imunidade celular, predispondo à pneumocistose; a vincristina é neurotóxica, podendo causar neuropatia periférica sensitiva altamente sintomática; a L-asparaginase pode provocar reação anafilática, sintomas neurológicos e trombose; a daunorrubicina e a ciclofosfamida são mielotóxicas; essa combinação exige o acréscimo do G-CSF para reduzir o período de neutropenia...
Com a terapia de indução, cerca de 90-95% das crianças e 75% dos adultos atinge a remissão completa, cuja definição é a mesma para a LMA.
1.2- Profilaxia do SNC
Ao contrário da LMA, a LLA possui grande tendência à recidiva no SNC (meningite leucêmica) após a quimioterapia. O SNC funciona como um “santuário” para os linfoblastos, pois os quimioterápicos da indução e consolidação não passam pela barreira hematoencefálica. A profilaxia é iniciada junto com o esquemade indução, sendo feita com metotrexate (MTX) intratecal (infundido por 
D) PROGNÓSTICO - LMA
LMA-M3 (“Um Caso à Parte”)
Os promielócitos neoplásicos secretam fatores pró-coagulantes, tais como o próprio fator tecidual (desencadeador da via extrínseca da coagulação), induzindo uma síndrome de CIVD (Coagulação Intravascular Disseminada).
Estes pacientes apresentam um quadro clínico marcado principalmente pelo sangramento, desproporcional ao grau de plaquetopenia. Até pouco tempo atrás, este era um dos subtipos de LMA de pior prognóstico, pois os pacientes apresentavam quadros graves de hemorragia (inclusive AVE hemorrágico) nos primeiros dias ou semanas. A própria quimioterapia induzia a CIVD, ao liberar fatores prócoagulantes quando da destruição dos blastos neoplásicos... Felizmente, com o advento daterapia com ácido transretinoico (ATRA, também chamado de tretinoína), hoje estes pacientes apresentam um prognóstico muito mais favorável, tornando-se, na verdade, o subtipo de LMA de melhor prognóstico!!!
O ATRA induz a maturação dos promielócitos neoplásicos por um mecanismo peculiar... A translocação t(15;17) – que define o subtipo M3 – resulta na formação de um gene híbrido (chamado PML-RAR-alfa), que codifica um receptor nuclear de baixa afinidade para o ácido retinoico; a inatividade desse receptor determina um bloqueio da maturação celular... Altas doses de ATRA são capazes de reativar esse receptor nuclear, permitindo a maturação dos promielócitos que, então, desaparecem paulatinamente do sangue e da medula..
PROGNOSTICO – LLA 
Tab. 11: Fatores de prognóstico desfavorável na LLA.
Idade > 10 anos ; (especialmente > 30 anos); Idade < 1 ano (lactentes); Hiperleucocitose, Cromossomo Filadélfia, t(9;22) - prognóstico muito ruim, t(4;11) - prognóstico muito ruim t(1;19) – prognóstico ; moderadamente ruim (> 50.000/mm3).
Os pacientes de prognóstico favorável são as crianças entre 1-10 anos com cariótipo apresentando hiperploidia, ou t(12;21), ou trissomias dos cromossomos 4, 10 ou 17.
E) DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO
LMA
O diagnóstico deve sempre ser confirmado pelo mielograma (aspirado de medula óssea), obtido geralmente da crista ilíaca. É necessária a presença de mais de 20% de blastos (critério da OMS) entre as células nucleadas do aspirado. O aspirado deve ser analisado do ponto de vista morfológico, citoquímico, imunofenotípico (citometria de fluxo), citogenético (cariótipo, FISH) e molecular (RT-PCR). Logo, além de confirmar uma leucemia aguda, os exames devem tipar e subtipar a leucemia, definindo dados prognósticos. A biópsia de medula óssea também deve ser realizada para análise das alterações displásicas e do grau de mielofibrose associada...
Exceção à regra: diagnóstico de LMA com < 20% de blastos na MO!!!
A classificação da OMS aceita o diagnóstico de LMA em pacientes com < 20% de blastos na MO quando existe um sarcoma mieloide, ou quando certas alterações citogenéticas são identificadas, como t(8;21), inv(16) e t(15;17).							
														
DIAGNÓSTICO E TIPAGEM - LLA
O critério diagnóstico para LLA é a presença de linfoblastos na medula óssea em Proporção ≥ 25% do total de células nucleadas... A diferenciação entre linfoblastos e blastos da LMA (mieloblastos) é feita por critérios morfológicos, citoquímicos e imunofenotipagem. A ausência de grânulos azurófilos e bastonetes de Auer, a Coloração positiva para PAS (célula B) ou fosfatase ácida (célula T) na citoquímica, e a presença do TdT citoplasmático e dos antígenos CD10 (CALLA), CD5, CD19 e CD20 na membrana caracterizam a linhagem linfoide imatura. Pelos critérios da FAB, existem três subtipos de LLA. 
O subtipo L1 é o mais comumente encontrado na LLA infantil (80% dos casos), Apresentando o melhor prognóstico e resposta à terapêutica. O linfoblasto possui núcleo arredondado e citoplasma escasso. O subtipo L2 é a forma mais comum no adulto (70% dos casos). O linfoblasto é maior que o L1, tem nucléolos, mais citoplasma e núcleos irregulares. O subtipo L3 é o menos comum (< 5% dos casos) e representa a forma leucêmica do linfoma de Burkitt, caracterizado por linfoblastos de tamanho intermediário, com citoplasma proeminente, basofílico e cheio de vacúolos. A LLA de células T é menos frequente. Nesse caso, o clone neoplásico é idêntico ao do linfoma linfoblástico, e geralmente se apresenta com massa mediastinal (origem no timo).
Os exames laboratoriais devem incluir hemograma completo, análise do sangue periférico, coagulograma, dosagem de fibrinogênio, provas de função renal e hepática, tipagem sanguínea ABO e fator Rh além de tipagem HLA do paciente e seus irmãos (caso haja necessidade de transplante alogênico).
Deve ser realizado RX ou TC de tórax embusca de adenomegalias (comum nos casos de “leucemização” do linfoma linfoblástico). A punção lombar é necessária como parte do tratamento para a administração de quimioterapia intratecal (profilaxia do SNC), porém, na primeira punção lombar deve ser coletado liquor para análise de invasão por blastos. Tal procedimento deve ser feito com muito cuidado, pois uma punção lombar traumática (com hemorragia importante) pode causar a contaminação do espaço subaracnoide com blastos presentes no sangue extravasado... Finalmente, para confirmação diagnóstica, tipagem, e avaliação de fatores prognósticos citogenéticos e moleculares, devemos realizar o aspirado e a biópsia de medula óssea, com envio de material para imunofenotipagem, citogenética, biologia molecular e histopatológico/ imuno-histoquímica.