Síntese e Análise Retrossintética

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1
Synthesis and Retrosynthetic analysis 5 of TM (1)
Ph Ph
OH
Ph Ph
O
FGI
Ph
O
Ph
O
+ - Ph+
LiCu(CH2CH2Ph)2
synthons
Ph Ph
O
Ph
O
+ LiCu(CH2CH2Ph)2
NaBH4
TM (1)
Síntese 5 de TM (1)
2
Ácidos e Bases de Pearson
“Duro” alta densidade de carga e pouco polarizada
Dureza e Moleza de ácidos e bases
“Mole” baixa densidade de carga e 
altamente polarizada
Unificou ácidos e bases
3
Ácidos de Pearson
4
Bases de Pearson
“Mole” com “Mole” 
“Duro” com “Duro” 
5
Revisando a análise retrossintética 5
Ph Ph
OH
Ph Ph
O
FGI
Ph
O
Ph
O
+ - Ph+
LiCu(CH2CH2Ph)2
synthons
Ph Ph
O
Ph
O
+ LiCu(CH2CH2Ph)2
NaBH4
TM (1)
Síntese 5 de TM (1)
6
Synthesis and Retrosynthetic analysis 6 of TM (1)
Ph
O
LiCuPh2+
Ph Ph
O
NaBH4/Cul
MeOH
TM
Síntese 6 de TM (1)
7
Revisão:
Ph Ph
O
4
5
6
Ph
O
Me PhBr+
+
+
Ph
O
LiCu(CH2CH2Ph)2
Ph
O
LiCuPh2
54
6
8
O
Nu
O Nu O Nu
E
E+
REAÇÃO DE COMPOSTOS CARBONÍLICOS INSATURADOS
i) Adição de Nu seguido por reação com Eletrófilos (Reação Tandem)
Ii) Desprotonação em g seguido por reação do enolato resultante em a ou g
H
O
O- : O
E
E+
:-base
ou
O- :
E +
O
E
9
Synthon Synthetic Equivalent
R
R-Br, R-I, R-OMs, R-OTs
R= alkyl, not aryl
R R
OH
R
OH
R
O
R
O
EtO
O
R R
O
R
O
R CH3
O
R
O
R
RMgBr,RLi,LiCuR
R OEt
O O
EtO CH3
O
EtO OEt
O O
Como seria 
possível ?
10
O
CH3
O OH
CH3
O
from from
OH
H3C
H3C
Ph
from
H3C CH3
O
Ph
H3C
OH
from
O
Ph
Exercício: Realizar a retrossíntese e síntese das moléculas 
alvo abaixo, partindo-se seus respectivos MPs:
11
Exercício
Use análise retrossintética para identificar materiais de
partida para o composto abaixo, partindo-se de MPs com no
máximo 5 carbonos:
12
1,3 Disubstituted compounds
Moléculas Alvo com dois grupos funcionais
Polaridades latentes 
dos grupos carbonila e 
hidroxila se reforçam 
(superpõem)
Análise retrossintética do 1,3-cetoalcool (TM 1)
Ph
O OH
Ph
O OH
O O
H Ph
O
Ph
OH
O
Ph
O
Ph
O OH
Ph
O
Oi) base
ii) PhCHO
H3O
+
H3O
+
cuidado!!
TM 1
Síntese de TM (1)
13
Ph Ph Ph
O O O OH OH OH
oxidation reduction
1,3 - diketones 1,3 - diols
dehydration
Ph
O
enones
Reações de 1,3-cetoálcoois (importância desses compostos)
1,3-cetoálcoois pode dar origem a 1,3-dicetonas e 1,3-diois por FGI
14
Polaridades latentes 
em 1,5- dicarbonílicos 
são reforçadas
O O
1,5 Disubstituted compounds
Retrossíntese de compostos
1,5-dicarbonílicos (TM)
O O
O O O
+
O
baseado na 
polaridade latente
Síntese de compostos 1,5-dicarbonílicos
O i) NaOH
ii) O
O O-Na+
H+/H2O TM
Desconexão 
próximo ao 
centro da 
molécula
15
1,4-Dicarbonyl compounds and umpolung (reversal of polarity) 
i) Em relação a carbonila a
O
O
O O
O
+ ?
Retrossíntese de compostos 1,4-dicarbonílicos (TM)
ii) Em relação a carbonila b
16
a) Epóxidos: alternativa para equivalência do synthon A via FGI 
USO DE EPÓXIDOS NA SÍNTESE DE COMPOSTOS 1,4-DIOXIGENADOS
O
i) NaOH
ii)
O
OH
O
CrO3/H
+
O
O
H+
TM
O
Reagent
OH
Synthon
O
Synthon
FGI
A
17
a) a-HALOCETONAS E ÉSTERES NA SÍNTESE DE 1,4-DICETONAS
Br
O
Reagent
O
Synthon
Br
OR
O
Reagent
OR
O
Synthon
Nem sempre uma a-halo cetona ou a-halo ester são equivalente 
sintéticos apropriados por não permitir, algumas vezes, reações 
quimiosseletivas
O
i) NaOH
ii)
Br
O
O
O
Nesse caso o produto é 
obtido em baixo rend.: 
reação de Darzens
Cl
O
Base
Cl
-
O: O :O
-
O
Cl
O
O
Reação de Darzens
18
S
S
O
Reagent Synthon
Dithiane
anion
Acyl
anion
1,3-Dithianes
S
S
S
S
H
O S
S
OH
Hg(II),H2O OH
O
H+
pKa = 31
B
-
1,3-Ditianas com equivalentes de ânions acila
polaridade 
invertida
19
SÍNTESE TOTAL DO FEROMÔNIO DO BESOURO BARK
H
O
SH SH
+
H+
(-H2O) H
SS BuLi SS
Li+
Br
SS
HgCl2
H2O
O
NaBH4
OH
FeromônioAnálise retrossintética???
20
CONDENSAÇÃO BENZOÍNICA (uso de cianeto em meio básico)Ph H
O
+ :
-
CN Ph H
CN
-
:O CN
Ph
HO
:
- Ph H
O
Ph
O
Ph
H OH
Ph
CN-:O
Ph
H OH
Ph
CNHO
Ph
H O:
-
prototropia
21
e) The nitro group
Reagent Synthon
N+ CH2
O
-
O
C
O
H
formyl
anion
nitrometane
anion
NaOH
EtOH
n-C8H17CHO
80%
O2N
C8H17
OH
i) base
O
C8H17
OH
H
N+ CH2
O
-
O
N+ CH3
O
-
O
N+
O
-
O
C8H17
N+
O
--
O
H3O
+
REAÇÃO DE HENRY
REAÇÃO DE NEF (reação com base seguido por ác. forte)
OH
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f) ALKYNES
Reagent Synthon
H - Li+
O
H3C
Acyl anion
Anion 
acetileto
ÂNION ACETILETOS COMO EQUIVALENTE DO ÂNION ACILA
H - Li+
RCH2Br
H
R
HgSO4
R
O
H H
BuLi
preparação de
metilcetonas
23
EXERCÍCIOS: USANDO ANÁLISE RETROSSINTÉTICA , SUGERIR 
SÍNTESES PARA OS COMPOSTOS ABAIXO, USANDO MATERIAIS 
DE PARTIDA COM NO MÁXIMO SETE ÁTOMOS DE CARBONO
O O
O
O
O
OH
O
OH
Ph Ph
O
24
5 SYNTHESIS OF CYCLIC MOLECULES
Condesação de Dieckmann para a formação de anéis de 5 e 6 membros
CO2Et
CO2Et
NaOEt
benzene
 80ºC
O
CO2Et
80%
NaOEt
benzene
 80ºC O O
O
CO2Et
O O
O
CEtO
O
OEt
54%
25
CONDENSAÇÃO ACILOÍNICA
CO2Et
CO2Et
i) Na, xylene
ii) H2O 66%
O
OH
26
Efeitos Estereoeletrônicos
MeO OHO
base
(NaOMe) O
OMe
O
É preciso conseguir um alinhamento apropriado dos orbitais para a 
reação intramolecular ocorrer
Para uma discussão mais aprofundada sobre efeito estereoeletrônico 
ver: J. E. Baldwin, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734
27
TENSÃO ANELAR
HO
H
H
H
cholesterol
Guia de Energia de Tensão em anéis carbocíclicos saturados: 
anéis pequenos (3,4) > anéis médio (8-12) > anéis comuns (5, 
6, 7) = anéis grandes (13 ou mais)
28
Anelação de Robinson na síntese de Esteróides
OMe
O
NaOMe
MeOH
OMe
-
O
O
Michael addition
OMe
O
O
Intramolecular
aldol reaction
OMe
HO
O
-H2O
OMe
O
O
(repeated
annelation)
OMe
O H
ácido
MeOH
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REAÇÃO DE DIELS-ALDER
Um dos mais importantes métodos de construção de anéis de 6 
membros contendo uma ligação dupla: ocorre em um processo 
concertado (ligações quebradas e formadas ao mesmo tempo) 
entre um dieno e um dienófilo. 
Prêmio Nobel - 1950
"for their discovery and development 
of the diene synthesis"
+
CO2Et CO2Et
dieno dienófilo aduto de Diels-Alder
Quím. Nova 1999, 22, 382-395. 
30
-Os melhores dienófilos são os que contém grupos que apresentam 
efeito -M, tais como C=O, NO2, CN. Nesses casos a reação ocorre 
em condições mais suaves e com bons rendimentos.
-A reação é, as vezes, catalisada por ácidos de Lewis, tais como BF3, 
que complexam com o grupo de efeito -M.
Dienófilo
dieno dienófilo
+
CO2Et
CO2Et
CO2Et
CO2Et
100%
31
O +
O
O
OMe
OMe
O
CO2Me
CO2Me
O
O
O
O
Síntese da Cantaridina
Afrodisíaco extraído 
da mosca espanhola
Acetilenos também 
podem ser utilizados 
como dienófilos
32
-Para que a reação ocorra o dieno deve adotar a conformação cis. 
-Com dienos acíclicosisso é sempre possível.
-Dienos cíclicos só reagem se forem cis.
Dieno
Grupos eletro-doadores aumentam a reatividade do dieno.
>> ~ ~ >>
Reatividade diminui
33
Estereoquímica das reações de Diels-Alder
As cicloadições são estereoespecíficas.
cis
OMe
OMe
O
O
H
H
+
OMe
OMe
O
O
MeO
O
O
OMe
trans
OMe
OMe
O
O
H
H
+
cis
trans
34
benzoquinonaácido vinil-acrílico
+
O
O
H
H
OH
O
H
O
OOHO
MeO
O
OMe
OMe
OMe
OOMeO
H
H
benzoquinonaácido vinil-acrílico
+
O
O
H
H
OH
O
H
O
OOHO
MeO
O
OMe
OMe
OMe
OOMeO
H
H
benzoquinonaácido vinil-acrílico
+
O
O
H
H
OH
O
H
O
OOHO
MeO
O
OMe
OMe
OMe
OOMeO
H
H
Exemplo
1a etapa na síntese da reserpina 
(R.B. Woodward, 1956).
Reserpina (controle da pressão arterial)
35
Quando pensar na construção de anéis de 
seis membros poderia se pensar em:
+
+
+
FG
36
CO2Et
from an acyclic
starting material
Exercícios
OHOH
from an acyclic
starting material
o
o
OH OH
from an acyclic
starting material
from an monocyclic
starting material
O
O
O
H
H
Fieser, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 802.
Propor retrossíntese para 
esse biciclo: observar a 
estereoquímica cis