Síntese Orgânica: Reduções, Adições e Construção de Anéis

Prévia do material em texto

Efeitos Estereoeletrônicos
MeO OHO
base
(NaOMe) O
OMe
O
É preciso conseguir um alinhamento apropriado dos orbitais para a 
reação intramolecular ocorrer
Para uma discussão mais aprofundada sobre efeito estereoeletrônico 
ver: J. E. Baldwin, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734
TENSÃO ANELAR
HO
H
H
H
cholesterol
Guia de Energia de Tensão em anéis carbocíclicos saturados: 
anéis pequenos (3,4) > anéis médio (8-12) > anéis comuns (5, 
6, 7) = anéis grandes (13 ou mais)
Anelação de Robinson na síntese de Esteróides
OMe
O
NaOMe
MeOH
OMe
-
O
O
Michael addition
OMe
O
O
Intramolecular
aldol reaction
OMe
HO
O
-H2O
OMe
O
O
(repeated
annelation)
OMe
O H
ácido
MeOH
4
Carboxylic acids and their derivatives
H2O = hidrólise ácida ou alcalina
Transformação de ácidos carboxílicos e derivados
R OR1
O
R Cl
O
NH3
R NH2
O
ester acid chloride amide
SOCl2
or PCl5H2O
R OH
O
H2O R - C N
H2O
H2O
H+/R1OH
R O R'
O O
anhydride
carboxylic acid
nitrile
R1O
-
5
Aldehydes, ketones and their derivatives
R H
OR1R1O
FGI
2 R1OH / H
+
-H2O
R H
O
aldehyde
HS(CH2)3SH/H+
-H2O
FGI
S S
R H
+H2OR1NH2, (-H2O)
R H
N
R1
tioacetal
acetal
R1 = alquila, arila (imina)
R1 = NMe2 (hidrazona)
R1 = OH (oxima)
6
Alcohols and their derivatives
Uso de ésteres sulfonatos como grupo abandonador
R1 = Me (mesilato)
R1 = 4-MeC6H4- (tosilato)
Interconversão de álcoois e haletos
R Br
HO
-
HBr
R OH
SOCl2 or PCl5
HO
-
R Cl
Nu = Br-, RS-, RSe-, R2NH
 Ph3P, RO
-
R OH R
1SO2Cl
base
R OSO2R
1 Nu R Nu + R1SO3
-
7
R OH PCC or PDC
R H
O
CrO3/H
+
R OH
O
Oxidation
Álcoois primários
PCC – Cloro cromato de piridínio
PDC – Dicromato de piridínio
Álcoois secundários
PCC or PDC
R R
O
R R
OH
8
Oxidação de álcoois a aldeídos
R
R
H
OH C O
R
RR
R
H
O Cr
B
lento
JACS 1951, 73, 65.
O complexo de cromio reage para dar um éster de cromio com o álcool
Mecanismo
A etapa lenta é a abstração do próton; os menos impedidos reagem 
mais rápido, portanto, o álcool mais impedido reage mais lentamente.
9
Reduction
R NH2
O
LiAlH4
R NH2
R OR1
O
LiAlH4
R OH
+
R1OH
Esteres para álcool
Amidas para aminas
Nitrila para aldeído
Nitrila para amina
R NH2
LiAlH4 R-CN
1 eq. DIBAL-H
Low temperature
R H
N
AlR2
H+/H2O
nitrila
10
Reduction
R OH R1SO2Cl
Et3N
R OSO2R
1 LiAlH4 R H
Remoção de Grupos Hidroxila
R OH i) NaH
ii) CS2/MeI
R O SMe
S
Xanthate
n-Bu3SnH
AIBN
R H
Either 1- NH2NH2,NaOH (Wolff-Kishner reaction);
or 2- Zn / HCl (Clemmensen reaction);
or 3- From thioketal, then reduce with 
Raney Nickel;
O
Remoção de Carbonila
*
Azo-bis-isobutyronitrile 
11
H2Pd/C
OsO4
ozonolysis
(reductive work-up)
O3
Br
HBr
Alkyl bromide
O
HH
Epoxide
RCO3H
Peracid
OH
Alcohol
OHHO
Diol
CHO
CHO
Dicarbonyl
compound
BH
3 - NaOH/H
2O
REAÇÃO DE ALCENOS
UNSATURATED HYDROCARBONS
12
REDUÇÃO DE COMP. AROMÁTICOS – Redução de Birch
A posição da ligação dupla no produto depende da natureza do substituinte 
X X X
Na/MeOH
X = electron donating
group e.g. Me, OMe
or
X = electron withdrawing
group e.g. CO2H, NO2
OCH3
Na
H
H
OCH3
H
H
H
H
OCH3
H
H
OCH3
Na EtOH 2 EtONa
13
Exercícios
1. Mostre o mecanismo da redução de Clemmensen
2. Para cada uma das equações abaixo encontrar uma literatura
original dos últimos 5 anos. Dê a equação específica que mostra a
reação, produto (s), rendimento, todos os reagentes e condições
reacionais. Inclua, também, a citação completa do periódico e autores
nos moldes da ACS (não pode coincidir com a dos colegas).
a).. RX + NaN3 
b) RX + KCN
c) ROSO2CF3 + Nu
3. Para cada esquema reacional abaixo providenciar uma síntese
apropriada. Mostrar todos os intermediários, produtos e reagentes
Hb) Me
OH
Oa)
14
Objetivando simplificações: Se possível desconectar em 
pontos de ramificação (boa chances de ser comercial)
Me
CO2Et
Ph
O
Me
CO2Et
O
Ph
+
Me
CO2Et
O
Br
Ph
15
Usar a simetria intrínseca da molécula alvo para desconexão 
OH
O
O
2 X
síntese
OH
O
H
O
: base
O
-
O
16
Importância da observação de simetria em moléculas
O O
OH
OH
O
O O
FGI
Exercício: Levando em consideração a simetria da molécula abaixo, 
propor uma retrossíntese e síntese usando MP com no máximo 4 
átomos de carbono
OH
17
INTRODUZIR GRUPOS FUNCIONAIS MAIS REATIVOS NO 
ÚLTIMO (NOS ÚLTIMOS) ESTÁGIO (S) DA SÍNTESE
Me
N
O
DIBAL-H
Me
N
H
OH
m-CPBA
Me
N
O
OH
H
18
Adicionar Grupos Funcionais quando necessário de modo 
a facilitar ou permitir a construção de ligações C-C
19
20
REAÇÃO DE DIELS-ALDER
Um dos mais importantes métodos de construção de anéis de 6 
membros contendo uma ligação dupla: ocorre em um processo 
concertado (ligações quebradas e formadas ao mesmo tempo) 
entre um dieno e um dienófilo. 
Prêmio Nobel - 1950
"for their discovery and development 
of the diene synthesis"
+
CO2Et CO2Et
dieno dienófilo aduto de Diels-Alder
Quím. Nova 1999, 22, 382-395. 
-Os melhores dienófilos são os que contém grupos que apresentam 
efeito -M, tais como C=O, NO2, CN. Nesses casos a reação ocorre 
em condições mais suaves e com bons rendimentos.
-A reação é, as vezes, catalisada por ácidos de Lewis, tais como BF3, 
que complexam com o grupo de efeito -M.
Dienófilo
dieno dienófilo
+
CO2Et
CO2Et
CO2Et
CO2Et
100%
O +
O
O
OMe
OMe
O
CO2Me
CO2Me
O
O
O
O
Síntese da Cantaridina
Afrodisíaco extraído 
da mosca espanhola
Acetilenos também 
podem ser utilizados 
como dienófilos
-Para que a reação ocorra o dieno deve adotar a conformação cis. 
-Com dienos acíclicos isso é sempre possível.
-Dienos cíclicos só reagem se forem cis.
Dieno
Grupos eletro-doadores aumentam a reatividade do dieno.
>> ~ ~ >>
Reatividade diminui
Estereoquímica das reações de Diels-Alder
As cicloadições são estereoespecíficas.
cis
OMe
OMe
O
O
H
H
+
OMe
OMe
O
O
MeO
O
O
OMe
trans
OMe
OMe
O
O
H
H
+
cis
trans
benzoquinonaácido vinil-acrílico
+
O
O
H
H
OH
O
H
O
OOHO
MeO
O
OMe
OMe
OMe
OOMeO
H
H
benzoquinonaácido vinil-acrílico
+
O
O
H
H
OH
O
H
O
OOHO
MeO
O
OMe
OMe
OMe
OOMeO
H
H
benzoquinonaácido vinil-acrílico
+
O
O
H
H
OH
O
H
O
OOHO
MeO
O
OMe
OMe
OMe
OOMeO
H
H
Exemplo
1a etapa na síntese da reserpina 
(R.B. Woodward, 1956).
Reserpina (controle da pressão arterial)
Quando pensar na construção de anéis de 
seis membros poderia se pensar em:
+
+
+
FG
28
Adicionar grupos funcionais quando e onde requerido para 
facilitar ou permitir a construção de ligações C-C
H
OH
Patchouli
molécula pouco
funcionalizada:
como realizar 
retrossíntese
FGA
H
OH
OH
Diels-Alder
Intramolecular
Esqueleto carbônico complexo
Usado em perfumaria:
importância econômica
Hidrocarboneto 
é considerado 
uma funçao?
29
Adicionar grupos funcionais quando e onde requerido para 
facilitar ou permitir a construção de ligações C-C
Síntese do PachouliOH
t-BuOK
 decalina
230 ºC
H
OH
H2 Pd/C
H
OH
Patchouli
CO2Et
from an acyclic
starting material
Exercícios
O
O
O
H
H
Fieser, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 802.
Propor retrossíntese para 
esse biciclo: observar a 
estereoquímica cis