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Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 1 Sobre os Anti-hipertensivos, Diuréticos e Hipolipemiantes: a) Classes b) Farmacocinética c) Farmacodinâmica d) Vias de administração e) Efeitos colaterais e adversos f) Formas de apresentação g) Indicações h) Interações medicamentosas i) Posologia j) Uso para grávidas e idosos 1. Anti-hipertensivos Baseado na atual diretriz de hipertensão, qual medicamento deve ser associado para os tipos de hipertensão? O efeito do captopril sublingual é real? Existe diferença entre urgência e emergência hipertensiva? Quais anti-hipertensivos podem ou não ser associados? Qual a diferença no tratamento da HAS e da crise hipertensiva? Quando indicar o tratamento da HAS? E quais as metas desejadas neste tratamento? 2. Anti-hipertensivos / Diuréticos Quais medicamentos são cradioprotetores e/ou nefroprotetores? 3. Hipolipemiantes Qual e quando indicar um hipolipemiante, de acordo com o perfil lipídico (colesterol e para triglicerídeo)? Quais as complicações observadas (médio/curto prazo) quando tem aumento dos triglicerídeos? Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 2 ANTI-HIPERTENSIVOS Diagrama mostrando os principais mecanismos envolvidos na regulação da pressão arterial (linhas pretas) e os locais de ação dos anti-hipertensivos (quadros sombreados + linhas em vermelho). Enzima conversora de angiotensina (ECA); Angiotensina I (AI); Angiotensina Il (AII); Endotelina-1 (ET- 1); Norepinefrina (NE); Óxido nítrico (NO). INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (IECA) (Captopril, Enalapril, Ramipril) Obs: Enalapril é um pró-fármaco que precisa ser biotransformado em Enalaprilato (ativo). Mecanismo de ação: inibem a enzima conversora da Angiotensina I (produto da conversão do angiotensinogênio pela renina) em Angiotensina II (AII). A ação anti-hipertensiva é consequência do seu efeito vasodilatador (↓ AII no plasma e na parede vascular / ↑ bradicinina) arterial que ↓ resistência vascular periférica; e venodilatador diminuindo o retorno venoso. ↓ AII → ↓ aldosterona → efeito natriurético → tendência à hipercalemia Obs: os níveis de AII retornavam ao normal após uso prolongado da droga, pelo desenvolvimento de uma via alternativa – quimase (não é inibida pelo IECA) enzima capaz de formar angiotensina II → torna os BRAs mais eficazes Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 3 Farmacocinética: Captopril – adm via oral, rápida absorção, biodisponibilidade 75% (reduzida com alimentos), adm 1h antes das refeições, meia-vida 2hs, eliminação renal. Enalapril e Ramipril – adm via oral; éster pró-fármaco convertido no plasma em metabólito ativo (enalaprilato e ramiprilato). Lisinopril – único fármaco adm (via oral) na forma ativa e excretado pelos rins na forma inalterada. Efeitos adversos: tosse seca e angioedema (hipersensibilidade) devido à potencialização da ação da bradicinina. Obs: a ECA é mais encontrada no pulmão e no rim. No pulmão ela tbm tem a função de degradar a bradicinina. Quando a ECA é inibida pelo captopril, haverá o acúmulo de bradicinina, sensibilizando os receptores da tosse (↓ limiar de despolarização). Com isso, qualquer estímulo irá gerar o reflexo da tosse (“pigarro” gerado pela IECA). Hipotensão da 1ª dose em pcts hipovolêmicos ou tomando diuréticos; broncoespasmo leve; hipercalemia; insuficiência renal aguda reversível com a suspensão da droga; anafilaxia; pancreatite; alteração do paladar; rash cutâneo... Contraindicações: Pcts com estenose bilateral da artéria renal (pode haver hipotensão e/ou insuficiência renal aguda). Histórico de efeitos adversos com uso do IECA. Não deve ser usado na gravidez – risco de malformações fetais (2 últimos trimestres) Uso terapêutico: hipertensão, ICC, IAM e doença renal crônica. 1ª linha para a HAS quando há disfunção da parede ventricular esquerda ou diabetes concomitantes. O uso a longo prazo retarda a progressão da disfunção contrátil cardíaca observada na ICC e pós IAM inibindo a hipertrofia e fibrose do tecido patológico. Retardam a progressão da nefropatia diabética através da atenuação das vias de sinalização parácrinas renais, com consequente melhora da hemodinâmica renal. Indicados no tratamento do pct diabético hipertenso, pois não aumentam a resistência à glicose. Obs: diminuem a PA em pcts hipertensos, principalmente naqueles em que a secreção de renina esteja aumenta (uso de diuréticos). Obs: IMPEDE O REMODELAMENTO CARDÍACO – a angiotensina II tem efeito direto na hipertrofia ventricular, sendo vital na melhora de pacientes com insuficiência cardíaca e pós-IAM. NEFROPROTETOR, pois a vasodilatação das arteríolas eferentes reduz a hiperfiltração glomerular e a progressão da glomeruloesclerose, sendo usados na nefropatia diabética ou insuficiência renal crônica para redução da lesão renal e melhora da proteinúria Interações medicamentosas: Posologia: Captopril 25mg 2-3x/dia Captopril + Hidroclorotiazida 50+25mg Enalapril 5-40mg 1-2x/dia Enalapril + Hidroclorotiazida 10+25mg ou 20+12,5mg ou 50+25mg BLOQUEADORES DOS RECEPTORES AT1 DE ANGIOTENSINA II (BRA) (Losartana, Candesartana, Valsartana, Irbesartana) Mecanismo de ação: antagonizam o efeito da angiotensina II nos receptores AT1, presentes na musculatura dos vasos periféricos → vasodilatação arterial e venosa – semelhante ao efeito dos IECA. Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 4 ↑ Níveis de angiot II, passando a agir nos receptores AT2 (relaxamento vascular) e produzindo efeito hipotensor. Farmacocinética: são ativos por via oral, biodisponibilidade 33%, indiferente a alimentos. Losartana (meia-vida 2hs) é metabolizada em um metabólito ativo de meia-vida maior (6hs) e ambos ligam-se fortemente a proteínas plasmáticas (99%), excreção urinária (1/3; compete com ácido úrico) e biliar. Valsartana tem biodisponibilidade oral 25%, meia-vida 6hs e ligam-se às proteínas plasmáticas. Uso terapêutico: são considerados drogas de 1ª linha para monoterapia da hipertensão arterial, tendo a mesma indicação dos IECA (diferem dos IECAs por não causarem tosse). Efeitos adversos e contraindicações: mesmos dos IECA, exceto os efeitos dependentes da bradicinina (tosse seca e broncoespasmo). Obs: não deve ser adm IECA + BRA, pois pode haver aumento dos efeitos colaterais. Posologia: Losartana 25-100mg 1x/dia Losartana + Hidroclorotiazida 50+12,5mg / 50+25mg / 100+25mg Valsartana 80-320mg 1x/dia INIBIDORES DIRETOS DA RENINA (IDR) (Alisquireno 150-300mg 1x/dia) – recentes no mercado, estando disponível no Brasil a associação Alisquireno + Hidroclorotiazida Mecanismo de ação: inibem diretamente a renina → ↓ formação angiot I Efeitos adversos: são bem tolerados, “rash” cutâneo, diarreia (↑ doses), ↑ CPK e tosse. Contraindicação: gravidez BLOQUEADORES DOS CANAIS DE Ca+2 (BCC) Fenilalquilaminas (Verapamil 120-480mg 1-2x/dia) Benzotiazepinas (Diltiazem 180-480mg 1-2x/dia) Diidropiridinas (Nifedipina 30-60mg 1-2x/dia, Anlodipina 2,5-10mg 1x/dia) Mecanismo de ação: bloqueiam canais de Ca2+ tipo L na membrana celular → ↓ influxo Ca2+ As diidropiridinas tem ação preferencial na musculatura lisa vascular, especialmente das artérias e arteríolas → VASODILATADORES O diltiazem e verapamil possuem ação vascular menos intensa, mas apresentam ação cardíaca, ↓ inotropismo / cronotropismo / condução AV, pela inibição dos canais de Ca2+ dos miócitos, céls do nódulo sinusal e nódulo → ↓ CONTRATILIDADE MIOCÁRDICA Reduzem a PA através da diminuição da resistência vascular sistêmica e do débito cardíaco. Farmacocinética: rápido iníciode ação e curta duração de ação, sendo necessárias várias adm diárias. Nifedipina tem alta ligação a proteínas plasmáticas (98%), caráter lipofílico e metabolizado pelo fígado. Verapamil é metabolizado no fígado, meia-vida de 5hs e biodisponibilidade 24% (dose única oral), ligação a proteínas plasmáticas (90%). Efeitos adversos: Diidropiridínicos de curta duração → ↓ PA rápida / ↓ perfusão coronariana e cerebral / hiperatividade adrenérgica reflexa → ↑ risco de IAM, AVE e piora da angina Vasodilatação rápida → cefaleia, tontura, rubor facial e edema maleolar Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 5 Diidropiridínicos de longa duração → efeitos adversos com menor frequência e intensidade Verapamil e Diltiazem podem provocar depressão miocárdica e bloqueio AV → bradiarritmias sinusais Verapamil → Constipação intestinal Uso terapêutico: excelente ação anti-hipertensiva em idosos, principalmente na hipertensão sistólica isolada. Hipertensos negros; taquiarritmias (diltiazem e verapamil), angina estável, diabéticos, IC (anlodipina). Associação medicamentosa: Diuréticos → ação aditiva, devido sua ação natriurética moderada IECA → ↓ edema maleolar relacionado aos BCC e tem ação vasodilatadora na arteríola eferente, protegendo contra hiperfiltração glomerular. Obs: BCC são os únicos anti-hipertensivos cujo efeito não é inibido pelos AINEs. BETABLOQUEADORES (Propanolol, Metoprolol, Atenolol) Mecanismo de ação: atuam como antagonistas das catecolaminas endógenas nos recep β- adrenérgicos, com ação proporcional aos níveis de catecolaminas circulantes e à atividade do sist nervoso simpático → inibição do inotropismo e cronotropismo → ↓ débito cardíaco Efeitos benéficos secundários: CARDIOPROTETORES por reduzir o consumo miocárdico de O2 (efeito antianginoso) e prevenindo a morte súbita pós-IAM (efeito antiarrítmico). NÃO SELETIVOS: inibem os recep β1 e β2. (Propanolol, Nadolo, Timolol) (-) β1 cardíacos → efeito anti-hipertensivo (-) β2 brônquios, vasos periféricos e hepatócitos → broncoespasmo, claudicação intermitente e tendência à hipoglicemia (bloq ação adrenalina estimuladora da gliconeogênese no hepatócito). β1 SELETIVOS: não costumam apresentar efeitos adversos, até determinada dose (100mg) quando perdem a seletividade. (Esmolol, Metoprolol, Atenolol) Nebivolol → produz vasodilatação periférica através do aumento da síntese e liberação endotelial de óxido nítrico NÃO SELETIVOS β E α1 (3ª geração) Bloq recep α1 (vasodilatação), β1 e β2 Vasodilatação periférica com declínio mínimo do déb cardíaco Carvedilol Labetalol → tbm atua como agonista parcial fraco nos recep β2, porém com efeito 5-10x maior como β-bloqueador. Pindolol → agonista parcial nos recep β1 e β2. Bloqueia a ação da norepinefrina endógena nos β1. Por provocar estimulação parcial dos recep β1 (menor redução global da FC em repouso e da pressão arterial) pode ser preferível para pacientes hipertensos que apresentam bradicardia ou diminuição da reserva cardíaca. Lipossolubilidade Não lipossolúveis Lipossolúveis: maior metabolismo hepático, meia-vida mais curta, atravessam a barreira hematoencefálica (efeitos adversos SNC – insônia, pesadelos, humor deprimido) Propanolol – β-bloq lipossolúvel não seletivo Atividade Simpaticomimética Intrínseca (ASI): alguns possuem ASI, funcionando como agonistas parciais das catecolaminas nos recep β → ↓ efeito adverso cardíaco. Uma vantagem é de não interferir no perfil lipídico – Pindolol → mesmo não sendo a 1ª escolha de tratamento tem sido utilizado com segurança e eficácia na doença hipertensiva da gestação. Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 6 Uso clínico: são mais eficazes em hipertensos jovens e brancos, principalmente aqueles com síndrome hipercinética (taquicardia e ↑ déb cardíaco), porém possuem baixa resposta em negros. Pós-IAM → β1 seletivo Doença coronariana sintomática (angina) Insuficiência cardíaca sistólica → carvedilol, metoprolol Enxaqueca Tremor essencial Hipertireoidismo Taquiarritmias Efeitos adversos e contraindicações: broncoespasmo, claudicação intermitente (β1 seletivo usado com cuidado), insuficiência cardíaca sistólica descompensada, bradiarritmias (bloq AV), angina vasoespástica... Podem aumentar a incidência de diabetes pela diminuição da sensibilidade à insulina. Na DM-II, o Atenolol mostrou-se bom na prevenção de eventos cardiovasculares (semelhante ao captopril), mas eventualmente contribuem para hiperglicemia (bloq recep β1 das ilhotas pancreáticas – ↓ insulina) Na DM-I sua adm deve ser evitada, pois podem precipitar hipoglicemia de jejum (pelo bloq β2 do hepatócito) e inibir a reação adrenérgica da hipoglicemia (importante para alertar o pct sobre o problema). β-bloq não seletivos podem alterar o perfil lipídico → ↑ triglicerídeos / ↓ HDL β-bloq de 3ª geração não interferem ou podem melhorar o metabolismo da glicose e lipídios, devido efeito da vasodilatação + ↓ resistência à insulina + melhora da captação de glicose pelos tecido periféricos. ALFABLOQUEADORES (antagonista α1-adrenérgico) (Prazosin, Terazosin, Doxazosin) Mecanismo de ação: Bloqueiam os recep α1 pós-sinápticos → inibe o tônus da musculatura arterial e venosa (mantido previamente pelas catecolaminas) → ↓ resistência vascular periférica (vasodilatação arterial) / ↓ retorno venoso (venodilatação) / déb cardíaco inalterado Não alteram os níveis plasmáticos de renina Efeitos benéficos secundários: ↓ Hipertrofia ventricular esquerda (não tanto como os IECA), pois há indícios que a estimulação α1 seja um dos mecanismos da hipertrofia do miócito. Efeito coronariano variável: vasodilatação em coronária estenosada pode melhorar a isquemia miocárdica, mas em coronárias normais pode piorar (roubo coronariano). Perfil lipídico: Ativação da lipoproteína lípase e lecitina-colesterol-aciltransferase (LCAT) + inibição da oxidação do LDL → ↓ LDL e triglicerídeos Obs: esse efeito aliado ao aumento da sensibilidade insulínica, pode contribuir para redução do risco cardiovascular Alívio dos sintomas obstrutivos da hiperplasia prostática benigna (comum em idosos) pelo relaxamento do músc liso da uretra prostática Efeitos adversos: hipotensão postural mais comum com Prazosin (após a 1ª dose), devido seu efeito mais rápido, principalmente em pacientes hipovolêmicos ou usando diuréticos. Ocorre pelo bloqueio α1-adrenérgico nos vasos importantes para manter a PA em ortostase. INIBIDORES ADRENÉRGICOS PERIFÉRICOS (Reserpina, Guanetidina) Mecanismo de ação: Reserpina concentra-se nos terminais sinápticos, inibindo o transporte de noradrenalina para seus grânulos de estoque, levando à sua degradação. Guanetidina penetra nos grânulos, substituindo a noradrenalina. ↓ Noradrenalina neuronal periférica → ↓ tônus vascular arterial e venoso → vasodilatação periférica → ↓ RVP Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 7 A redução da atividade adrenérgica cardíaca leva a uma discreta redução do inotropimo, cronotropismo e consequente diminuição do déb cardíaco. Esses fármacos desempenham apenas um pequeno papel no tratamento atual da hipertensão, devido ao seu perfil de efeitos adversos significativos, que incluem depressão grave (reserpina), hipotensão ortostática e disfunção sexual (guanetidina). ALFA-2 AGONISTAS CENTRAIS E IMIDAZOLÍNICOS α2a-agonista (central) → alfametildopa, clonidina, guanabenzo agonistas imidazolínicos → clonidina, moxonidina, rilmenidina Mecanismo de ação: ambos os receptores α2a e imidazolínico estão presentes nos neurônios dos núcleos centrais do sistema nervoso simpático. Sua estimulação inibe a atividadedesses neurônios → hipoativação adrenérgica (↓ noradrenalina nas fendas sinápticas) → ↓ RVP e DC Uso clínico: os agonistas α2 não são considerados como 1ª linha de tratamento devido seus efeitos adversos (boca seca, sedação, hipotensão postural). Alfametildopa (pró-fármaco) é a droga de escolha na pré-eclâmpsia por ter efeito vasodilatador preferencial placentário, além de eficazes e seguros na gestação. Efeitos adversos: sedação (hipoatividade adrenérgica central), boca seca (clonidina), hipotensão postural (perda da porção eferente do reflexo vasoconstritor mediado pelos baroceptores) e retenção líquida (edema), efeitos autoimunes na inibição da atividade dos linfócitos T supressores (alfametildopa) Obs: Evitar adm em idosos!! – sedação e hipotensão postural Efeito rebote: após a supressão abrupta de qualquer anti-hipertensivo, podemos ter um efeito rebote, com rápido ↑ PA para níveis prévios ou acima, associados ou não a sinais de hiperatividade adrenérgica. Os α2-agonistas centrais (principalmente clonidina) são as drogas mais associadas a este fenômeno, ocorrendo a rápida e exacerbada liberação de noradrenalina nas sinapses, que apresentam previamente um up regulation dos recep α1 e β1. VASODILATADORES ARTERIAIS DIRETOS Hidralazina → penetra na cél muscular lisa vascular, provocando liberação de NO pelo endotélio e exercendo seu efeito vasodilatador. Minoxidil → sulfato de minoxidil (metabólito ativo) ativa canais de K+ ATP sensíveis, hiperpolarizando as céls musculares lisas vasculares e promovendo a vasodilatação São potentes vasodilatadoras arteriais, principalmente das arteríolas (vasos de resistência), reduzindo a RVP. Entretanto, a vasodilatação arterial direta estimula fortemente os baroceptores, e uma hiperatividade adrenérgica reflexa se impõe (taquicardia, ↑ DC, ↑ sist renina-angiot-aldost) Efeitos benéficos secundários: efeito hipolipêmico → ↓ LDL / ↑ HDL Tratamento da calvície (minoxidil) Uso clínico: não devem ser utilizados como monoterapia na hipertensão arterial, pois levam a uma hiperatividade simpática reflexa que promove retenção liquida acentuada, reduzindo sua eficácia anti-hipertensiva e podendo desencadear isquemia miocárdica e angina. Seu uso deve ser associado aos β-bloqueadores (proteção contra hiperatividade adrenérgica) e/ou diuréticos (evitam retenção líquida). VD + β-bloq + diurético = hipertensão grave refratária Farmacocinética: Hidralazina tem adm intravenosa, metabolizada e inativada pelo fígado, usada em casos de hipertensão aguda severa na gestação, duração de ação 12hs, meia-vida curta (ambos) Efeitos adversos: decorrente da rápida vasodilatação – cefaleia, rubor facial, taquicardia reflexa. obs: clonidina tem importante efeito nos 2 receptores Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 8 DIURÉTICOS Cada classe de diurético vai agir em uma parte específica do néfron, promovendo a diurese e o controle hidroeletrolítico (↑ natriurese), com o objetivo de ↓ volemia / débito cardíaco / PA. Todos os diuréticos (exceto os poupadores de K+ que agem no túbulo coletor) tem como efeito ↓ reabsorção de Na+ pelos túbulos, causando a natriurese (excreção de Na+ na urina), e aumentam a excreção de K+ (predispondo à hipocalemia). A perda aumentada de água é secundária à excreção aumentada de Na+. Para uso como anti-hipertensivos, são preferidos os tiazídicos e similares em baixas doses. Os D de alça são reservados para situações de hipertensao associada a insuficiencia renal e na insuficiência cardíaca com retenção de volume. Os poupadores de potássio apresentam ↓ eficácia diurética, mas associados aos tiazídicos e aos de alça, são úteis na prevenção e no tratamento de hipopotassemia. Principais reações adversas: hipopotassemia, acompanhada ou não de hipomagnesemia (que pode induzir arritmias ventriculares) e hiperuricemia – os efeitos são dependentes da dose, assim ↓ doses diminuem o risco de efeitos adversos. Intolerância à glicose (↑ risco DM, ↑ triglicerídeos) DIURÉTICOS OSMÓTICOS (Manitol IV, Ureia IV, Glicerina VO, Isossorbida VO) Farmacocinética: Manitol e Ureia possuem adm IV – não é absorvido por via oral pq mantém-se no TGI. Glicerina e Isossorbida podem ser adm VO. Meia-vida de 1h. Eliminação renal, por serem livremente filtrados no glomérulo e sofrerem reabsorção limitada pelo túbulo renal. Mecanismo de ação: agem no TCP e na Alça de Henle (principalmente), devido à maior reabsorção de H2O nesse segmento, mas provocam hiperosmolaridade em todo néfron, gerando gradiente para passagem de H2O e Na + para luz tubular (muito potentes), por interação química. São compostos com grandes quantidades de hidroxilas (OH-), tendo dessa forma caráter hidrofílico (polar) e quando presentes em segmentos permeáveis à água não conseguirão atravessar as membranas celulares. São adm em ↑ doses, o suficiente para aumentar significativamente a osmolaridade do plasma e do fluido tubular. Efeitos na excreção urinária: ↑ excreção urinária de quase todos os eletrólitos – Na+, K+, Ca+2, Mg+2, Cl-, HCO3 - e fosfato. Efeitos adversos: os D osmóticos são distribuídos no flúido extracel (↑ osmolaridade extracel), fazendo com que a agua seja extraída dos compartimentos intracel. Com isso, pacientes insuficiência cardíaca ou congestão pulmonar podem apresentar edema pulmonar. A metabolização da Glicerina pode provocar hipoerglicemia. Trombose (Ureia). Alterações no equilibrio ácido-básico Contraindicação: pacientes anúricos devido doença renal grave; função hepática comprometida (risco de elevação dos níveis sanguíneos de amônia que é transformada em uréia, e seu extravasamento pode provocar trombose ou dor); sangramento craniano grave (Manitol e Ureia). Usos terapêuticos: insuficiência renal aguda, crise aguda de glaucoma, ↓ edema cerebral (pré- cirúrgico), síndrome do desequilíbrio dialítico (hemodiálise ou diálise peritoneal). O Manitol pode ser usado para tratar edemas intracranianos secundários a traumas (causam hipertensão intracraniana). Quando a droga passa pelos vasos que irrigam o edema, passa a atrair este volume líquido, diminuindo a coleção de sangue. INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA (Acetazolamida, Metazolamida, Diclorfenamida) Mecanismo de ação: agem no túbulo contorcido proximal, inibindo a anidrase carbônica IV (CAIV – luz tubular) e anidrase carbônica II (CAII - intracelular), que catalisam a clivagem de HCO3 - em OH- e CO2. Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 9 Com isso, impedindo essa dissociação, o bicarbonato permanece no lúmen tubular, sendo eliminado com o Na+ na forma de bicarbonato de sódio e gerando acidose metabólica (pela perda do principal tampão sanguíneo). Efeitos na excreção urinária: ↑ excreção de HCO3 - acompanhado de Na+, K+ e água, resultando em ↑ do fluxo de urina alcalina (NaHCO3 não reabsorvido) e acidose metabólica. Uso terapêutico: tratamento de glaucoma (↓ formação de humor aquoso) e alguns tipos de epilepsia infantil. Obs: a perda urinária de bicarbonato causa depleção do bicarbonato extracelular, consequentemente seu efeito diurético é autolimitado, já não sendo usado como diuréticos. Farmacocinética: adm oral. Biodisponibilidade de 100%. Acetazolamida / meia-vida de 6-9hs / eliminação renal Metazolamida / meia-vida de 14hs / eliminação 25% renal 75% biotransformado Toxicidade: são raras, mas por serem derivados da sulfonamidas podem provocar depressão da medula óssea, toxicidade cutânea, lesões renais e reações de hipersensibilidade. Efeitos adversos e contraindicações: relacionados à alcalinização da urina ou à acidose metabólica. − Contraindicadona cirrose hepática, devido desvio da amônia renal para circulação sistêmica podendo induzir ou piorar a encefalopatia hepática − Formação de cálculo e cólica ureteral, devido precipitação de sais de fosfato de cálcio na urina alcalina − Piora da acidose metabólica ou respiratória, sendo contraindicado na acidose hiperclorêmica ou grave doença obstrutiva pulmonar crônica − ↓ Taxa de excreção urinária de bases orgânicas fracas DIURÉTICOS DE ALÇA (Furosemida, Ácido etacrínico, Bumetanida, Torsemida) São diuréticos muito potentes, capazes de produzir diurese intensa, indicados para tratar crises hipertensivas. Caso sejam usados para tratamento crônico, há risco de desidratação intensa. Obs: a Alça de Henle apresenta 2 porções: delgada (reabsorve água / sais) e espessa (reabsorve 35% NaCl e impermeável à água). Porção delgada = diuréticos osmóticos / espessa = D de alça. Mecanismo de ação: agem no ramo ascendente espesso da alça de Henle, inibindo o simporte Na+/K+/2Cl- na membrana luminal. Tbm inibem a reabsorção de Ca+2 e Mg+2 no ramo ascendente espesso ao anular a diferença de potencial transepitelial que é a força motriz dominante para reabsorção desses cátions. NEFROPROTETOR Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 10 Efeitos na excreção urinária: − ↑ Excreção Na+, K+, Ca+2, Mg+2, Cl-, H+ e ↓ ácido úrico (crônico) − Furosemida (derivado da sulfonamida com fraca atividade inibidora da anidrase carbônica) → ↑ excreção HCO3 - e fosfato Uso terapêutico: ICC, edema pulmonar agudo (Furosemida), hipertensão, edema, ascite (IRC, hepático), hipercalcemia e hipercalemia. Farmacocinética: geralmente possuem duração de ação curta (4-6hs). Ligam-se extensivamente a proteínas plasmáticas e sua liberação para os túbulos pela filtração é limitada. Entretanto, eles são secretados de forma eficiente pelo sistema de transporte de ácidos orgânicos no túbulo proximal, obtendo acesso aos seus locais de ligação no simporte Na+/K+/2Cl- na membrana luminal do ramo ascendente espesso. Aproximadamente 65% da Furosemida são excretados inalterados na urina, o restante é conjugado com ácido glicurônico nos rins. Desta forma, em pacientes com doença renal, e sem doença hepática, a meia-vida de eliminação da furosemida é prolongada. Em contraste, a Bumetanida e Torsemida apresentam significativo metabolismo hepático, de modo que a meia-vida de eliminação destes diuréticos de alça é prolongada pela doença hepática, mas não pela doença renal. Vias de administração: Todos os diuréticos de alça (exceto Torsemida) estão disponíveis nas formas orais e injetáveis. Efeito adverso: desequilíbrio hidroeletrolítico (depleção de Na+ total do corpo, como o uso exagerado), arritmias (excreção de K+, Ca2+, Mg2+), tetania (hipocalemia), alcalose metabólica hipocalêmica (perda de H+), ototoxicidade (˃ ác etacrínico: processamento alterado de eletrólitos na endolinfa causando zumbido, comprometimento da audição, sudez, vertigem...). Obs: diuréticos de alça devem ser evitados em mulheres pós-menopausa com osteopenia, devido excreção de Ca+ prejudicial no metabolismo ósseo. Interação medicamentosa: Digitálicos → ↑ arritmias induzidas pelos digitálicos Probenicida e AINES → ↓ resposta diurética Tiazídicos → sinergismo → profunda diurese Altera ligação de proteínas plasmáticas Aminoglicosídeos, carboplatina... → sinergismo da ototoxicidade Anticoagulantes → ↑ ativid anticoagulante Lítio → ↑ [lítio] plasmático (o mesmo ocorre com o propanolol) (...) DIURÉTICOS TIAZÍDICOS (Hidroclorotiazida, Clorotiazida, Clortalidona) Farmacocinética: ↑ disponibilidade oral e longa duração de ação. 0,5mg 1-2x/dia 20mg 1-2x/dia CARDIOPROTETORES 12,5 ou 25mg 1x/dia 12,5 ou 25mg 1x/dia Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 11 Mecanismo de ação: ligam-se ao sítio do Cl-, inibindo o simporte Na+/Cl- na membrana luminal das céls do TCD, responsável por reabsorver NaCl (10%) e é impermeável à água → ↑ natriurese e o volume da urina. Há tbm perda significativa de K+ Efeitos extra-renais: vasodilatação e hiperglicemia Efeitos na excreção urinária: ↑ Na+, Cl-, H+, Mg2+ / ↓ HCO3-, Ca2+, ác úrico (adm crônica) Obs: são menos potentes que os D de alça, mas são preferidos para tratar hipertensão não complicada. São mais tolerados por reduzirem os riscos de AVC e IAM associados à hipertensão. Eles reduzem a eliminação de Ca2+, sendo vantajoso para pacientes mais idosos com risco de osteoporose. Usos terapêuticos: hipertensão (onde a ↓ PA decorre inicialmente do ↓ vol sanguíneo pela diurese e na fase tardia pela vasodilatação), edema (ICC, hepatopatias, doença renal, glicocorticóides). Apresenta ação diurética moderada (+ seguros) – 90% da reabsorção de Na+ no TCP Interações medicamentosas: reduzem os efeitos de anticoagulantes e insulina, aumentam os efeitos dos digitálicos e diuréticos de alça, AINEs reduzem seu efeito diurético. Obs: a adm de D de alça + tiazídico causa efeito sinérgico, pq o de alça oferece maior fração de carga filtrada de Na+ no local de ação do tiazídico no TCD. Efeitos adversos: ↓ tolerância à glicose (devido inibição da secreção de insulina); ↑ LDL, colesterol e triglicerídeos; alcalose metabólica hipocalêmica; disfunção erétil Contraindicação: hipersensibilidade a sulfonamidas, impotência masculina. DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO Utilizados em associação com outros diuréticos para atenuar ou corrigir a caliurese (excreção de K+) induzida e o consequente desenvolvimento de hipocalemia. Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 12 Obs: são considerados fármacos poupadores de K+, pois se o Na+ não entra na cél não será gerado o potencial negativo na luz tubular que atrai o K+ intracel, poupando e diminuindo sua excreção. INIBIDORES DO CANAL DE Na+ RENAL (Amilorida e Triantereno) Mecanismo de ação: bloqueiam diretamente o canal de Na+, impedindo sua reabsorção, ficando acumulado na luz tubular e aumentando a diurese. Farmacocinética: Amilorida – eliminada por exceção urinária (intacto) / Triantereno – é metabolizado a um metabólito ativo (sulfato de 4-hidroxitriantereno) que é excretado na urina. Com isso, a toxicidade do triantereno pode ser potencializada na doença hepática (↓ metabolismo) e na insuficiência renal (↓ excreção urinária do metabólito ativo). Efeitos adversos e contraindicações: hiperpotassemia (risco para pacientes com insuficiência renal, em uso de diuréticos poupadores de K+, uso de IECA ou suplementos de K+). AINEs podem aumentar a probabilidade de hiperpotassemia em pcts usando inibidores do canal de Na+ Uso terapêutico: por causarem uma leve natriurese, são adm combinados com diuréticos tiazídicos: triantereno ou amilorida + hidroclorotiazida. ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE ALDOSTERONA (Espironolactona) → 25-100mg 1-2x/dia Mecanismo de ação: compete com os receptores mineralocorticoide (aldosterona), provocando uma diminuição da produção de canais de Na+, K+ e bomba de Na+/K+/ATPase (por isso a ação desse fármaco leva alguns dias), e fazendo com que o Na+ se acumule na luz tubular. Farmacocinética: adm via oral. Parcialmente absorvida (65%). Meia-vida curta de 1h, sofrendo intenso metabolismo hepático e gerando um metabólito ativo Canrenona de mais-vida de 16hs. Liga-se fortemente às proteínas plasmáticas. Início de ação de hs-dias (não usados em emergências). Interações medicamentosas: IECA (diminuem a ativ da aldosterona e excreção K+) ou suplementos de K+ devem ser diminuídos ou eliminados nos pacientes em uso de diuréticos poupadores de K+, pois pode ocorrer hipercalemia potencialmentefatal Efeitos adversos: hiperpotassemia, hipercalemia, acidose metabólica hiperclorêmica, efeitos esteroidogênicos (ginecomastia, irregularidade menstruais, impotência, ↓ libido, hisurtismo, alteração da voz – inibe recep androgênico). Uso terapêutico: edema, HAS (associado com diurético espoliador de K+), hiperaldosteronismo primário e secundário, cirrose hepática (1ª escolha). É coadministrada com tiazida ou D de alça. Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 13 TRATAMENTO MEDICAMENTOSO – HAS Indicado para pcts hipertensos estágio 1 e risco cardiovascular baixo e moderado, quando as medidas não farmacológicas não surtem efeito após um período inicial de no mínimo 90 dias. Para pcts hipertensos estágio 1 e alto risco cardiovascular ou com doença cardiovascular estabelecida, deve ser iniciado imediatamente o uso de medicamentos. Da mesma maneira para hipertensos estagio 2 e 3, independente do risco cardiovascular. Tratamento opcional para pré-hipertensos, levando em consideração o risco cardiovascular e/ou presença de doença cardiovascular. Pcts 60-79 anos (PAS ≥ 140mmHg) e ≥ 80 anos (PAS ≥ 160mmHg) → início precoce da terapia ESQUEMAS TERAPÊUTICOS MONOTERAPIA estratégia anti-hipertensiva inicial para pacientes com HA estágio 1, com risco CV baixo e moderado. Entretanto, deve-se observar que, de acordo com a meta a ser atingida, a maioria dos pacientes irá necessitar da associação de medicamentos. Tratamento deve ser individualizado e a escolha inicial do medicamento deve basear-se nos seguintes aspectos: Capacidade de o agente escolhido reduzir a morbimortalidade CV Mecanismo fisiopatogênico predominante no paciente a ser tratado Características individuais Doenças associadas Condições socioeconômicas Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 14 Anti-hipertensivos considerados: Diurético tiazídicos (preferência para clortalidona) IECA BCC BRA Deve ser observado que os diuréticos são os fármacos que apresentam mais evidências de efetividade com relação aos desfechos CV, com claros benefícios para todos os tipos de eventos. Há situações em que a indicação de um ou outro grupo ganha destaque, de acordo com a comorbidade presente. O BB poderá ser considerado como fármaco inicial em situações específicas, como a associação de arritmias supraventriculares, enxaqueca, IC e coronariopatia, sendo que, nas duas últimas condições, deverá estar associado a outros fármacos. A posologia deve ser ajustada para que se consiga redução da PA até valores considerados adequados para cada caso (metas terapêuticas). Se o objetivo terapêutico não for conseguido com a monoterapia inicial, três condutas são possíveis: Se o resultado for parcial, mas sem efeitos adversos, recomenda-se aumentar a dose do medicamento em uso, podendo também ser considerada a associação com anti-hipertensivo de outro grupo terapêutico. Quando não houver efeito terapêutico esperado na dose máxima preconizada ou se surgirem eventos adversos, recomenda-se substituir o anti-hipertensivo inicialmente utilizado, reduzir a dosagem e associar outro anti-hipertensivo de classe diferente ou instituir uma outra associação de fármacos Se, ainda assim, a resposta for inadequada, devem-se associar três ou mais medicamentos. COMBINAÇÃO DE MEDICAMENTOS A maioria dos pacientes vai necessitar do uso de mais de um medicamento para que sejam atingidas as metas. Por esse motivo, os pacientes com HA estágio 1 e com risco CV alto ou muito alto ou com DCV associada e aqueles com estágio 2 ou 3 com ou sem outros fatores de risco CV associados devem ser considerados para o uso de combinação de fármacos. A utilização de associações de dois medicamentos em baixas dosagens em hipertensos estágio 1, mesmo com baixo ou moderado risco CV, embora não preferencial, também poderá ser considerada em casos individuais. Deve ser evitado o uso de anti-hipertensivos com mesmo mecanismo de ação (exceção – diuréticos tiazídicos + poupadores de K+). O uso de diuréticos de alça deve ser reservado para aqueles Fluxograma para o tratamento da hipertensão. RCV: risco cardiovascular; TNM: tratamento não medicamentoso; DIU: diuréticos; IECA: inibidores da enzima de conversão da angiotensina; BCC: bloqueador dos canais de cálcio; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; BB: betabloqueadores Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 15 com RFG ˂ 30ml/min ou com edema grave. As associações que tenham atuação sinérgica sempre propiciarão resultados melhores Associações menos testadas → reservadas p casos com necessidade de maior nº de medicamentos. β-bloq + Diurético → cuidado em pacientes com alterações do metabolismo dos glicídeos, pois ambos os fármacos favorecem seu agravamento. IECA + BRA não é recomendada, pois, além de não mostrar benefício em desfechos CV, acrescentou risco de efeitos adversos. São praticamente inexistentes estudos comparando diretamente uma associação com outra. Um estudo demonstrou que a combinação de IECA a BCC, comparada à associação de IECA com DIU, foi mais efetiva na redução de morbimortalidade CV e progressão de doença renal, para uma redução da PA semelhante, sobretudo em indivíduos não obesos. As combinações podem ser feitas com fármacos em separado (permite a escolha da dose de cada um dos componentes) ou em associação fixa (mesma formulação – favorece a adesão à terapêutica, pelo uso de menor número de comprimidos). Caso não sejam alcançadas as metas de controle da PA com dois fármacos: Resultado parcial e sem efeitos colaterais → pode-se optar por aumentar a dose da combinação inicial ou acrescentar mais um anti-hipertensivo de outra classe; Quando a meta não tiver sido atingida na dose máxima preconizada, ou se surgirem eventos adversos → substituição da combinação; Não se obtiver controle da PA (doses máximas possíveis) → associar outros anti- hipertensivos. Caso o diurético não tenha sido a primeira escolha e não esteja sendo utilizado na associação de dois fármacos, deve ser o terceiro a ser acrescentado. Seu uso potencializa a ação anti-hipertensiva de qualquer dos medicamentos iniciais. Nos casos em que se configure a HA resistente (falta de controle da PA com o uso de pelo menos três medicamentos em dosagens máximas toleradas, sendo um deles um DIU), está indicada a associação de espironolactona. Os simpaticolíticos de ação central (clonidina) ou BB podem ser uma alternativa ao quarto fármaco, ficando o uso de vasodilatadores diretos reservado para casos especiais e em associação com DIU e BB. Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 16 CRISE HIPERTENSIVA As crises hipertensivas são situações clínicas sintomáticas com elevação acentuada da PA (PAD ≥ 120mmHg), classificadas em Urgências Hipertensivas (UH) – sem lesão de órgão alvo aguda e progressiva – Emergências Hipertensivas (EH) – com lesão de órgão alvo aguda e progressiva. Pacientes com queixas de cefaleia, dor torácica atípica, dispneia, estresse psicológico agudo e síndrome de pânico associados à PA elevada não caracterizam UH ou EH, mas uma pseudocrise hipertensiva. TRATAMENTO GERAL UH: iniciado após período de observação clínica em ambiente calmo, em condição que ajuda a afastar casos de pseudocrise (tratados com repouso ou analgésicos ou tranquilizantes). Captopril, clonidina e β-bloq orais para reduzir gradualmente a PA em 24 a 48 horas. Gotas de cápsulas de nifedipino de liberação rápida na UH deve ser proscrito no tratamento das UH, por não ser seguro nem eficaz, além de provocar reduções rápidase acentuadas da PA, o que pode resultar em isquemia tecidual. O uso de nifedipino tem, atualmente, uma discutível aplicação em pré-eclâmpsia. EH: tratamento visa redução rápida da PA, com para impedir a progressão das LOA. Pacientes devem ser admitidos em UTI, usarem anti-hipertensivos IV e ser monitorados cuidadosamente durante a terapia para evitar hipotensão. As recomendações gerais de redução da PA para EH devem ser: ↓ PA ≤ 25% na 1ª hora; ↓ PA 160/100-110 mmHg em 2-6 h PA 135/85 mmHg 24-48 h Cada tipo de EH (CV, cerebral, renal ou outras) deve ser caracterizada previamente antes de iniciar a terapia anti-hipertensiva específica, pois deve-se levar em consideração o sistema ou órgão- alvo acometido. Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 17 HIPOLIPEMIANTES ESTATINAS – INIBIDORES DA HMG-CoA REDUTASE Sinvastatina, Lovastatina, Pravastatina Atorvastatina, Rosuvastatina (inibidores de ação prolongada) Mecanismo de ação: são inibidores competitivos, específicos e reversíveis da HMG-CoA redutase (atua na 1ª etapa da biossíntese de esteróis) → ↓ [colesterol] intracel → ativa a cascata de sinalização → ativação da SREB (proteína de ligação do elemento regulador de esteróis 2 – fator transcricional que suprarregula a expressão do gene do recep de LDL) → ↑ recep de LDL (70% nos hepatócitos) → ↑ captação e catabolismo de LDL do plasma / ↓ [LDL] plasmático Em humanos a biossíntese de colesterol a partir da acetil-CoA fornece 60-70% do colesterol circulante, sendo a inibição dessa via bastante eficaz. Inibição da síntese de colesterol (necessário para sua constituição) e ↓ níveis de apoB (apolipoproteína presente em LDLs) → ↓ síntese / ↑ catabolismo de LDL ↓ VLDL (precursoras das LDLs) → ↓ adicional dos níveis de LDL Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 18 Outras ações: reversão da disfunção endotelial → melhora função vasodilatadora endotelial (NO) ↓ Coagulação → ↓ ativação da protrombina e produção do fator tecidual no endot. ↓ Inflamação → ↓ proteína C-reativa ↑ Neovascularização em tecido isquêmico ↑ Céls progenitoras endoteliais circulantes Melhora estabilidade das placas ateroscleróticas ↑ Fibrinólise Efeito antitrombótico... Farmacocinética: Lovastatina e Sinvastatina são pró-fármacos da lactona inativos, que são hidrolisados no TGI em ácidos graxos β-hidroxilado ativos. Pravastatina possui um anel de lactona aberto e ativo. Atorvastatina, Fluvastatina e Rosuvastatina contém flúor e são ativas quando adm. As estatinas de ação curta são adm via oral à noite para reduzir o pico matinal da síntese de colesterol. Absorção 40-75%, que aumenta com alimentos. Todos sofrem elevada extração no metabolismo de 1ª passagem hepática, com menos de 5% disponível na circulação. A maior parte da dose absorvida é excretada na bile e 5-20% na urina. Meia- vida de 1-3hs, exceto Atorvastatina (14hs) Pitavastatina (12hs) e Rosuvastatina (19hs). Efeitos adversos: são bem tolerados – distúrbios GI, dispepsia, cefaleia, mialgia, distúrbios SNC e desordens do sono. Mais importantes – hepatotoxicidade e anormalidades musculares Contraindicação: Grávidas ou lactantes Crianças – indicado apenas para em casos de hipercolesterolemia familiar ou hiperlipidemia combinada familiar Interação medicamentosa: o catabolismo da Lovastatina, Sinvastatina e Atorvastatina ocorre principalmente pela CYP3A4 (inibida pelos macrolídeos, ciclosporina, cetoconazol e fibratos) (aumentada pela fenitoína, barbitúricos e rifampicina) e Fluvastatina e Rosuvastatina pela CYP2C9 (inibida pelo cetoconazol, metronidazol, amiodarona). FIBRATOS (DERIVADOS DO ÁCIDO FÍBRICO) Bezafibrato, Ciprofibrato, Genfibrozila, Fenofibrato, Clofibrato Mecanismo de ação: agonistas dos recep nucleares PPARα. Suprarregulam em nível de transcrição a LPL (lipoproteína lipase) → lipólise de triglicerídeos nas céls ↑ apoAI e apoAII → ↑ HDL → retira colesterol do corpo e leva de volta para o fígado ↓ apoCIII que é inibidor da LPL ↓ produção de apolipoproteína B e VLDLs ↓ apoCIII + ↑ LPL → ↑ captação e oxidação de ác graxos pelas céls musc (tbm nos hepatócitos) Efeitos – ↓ triglicerídeos ↑ HDL ↓ LDL Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 19 Farmacocinética: Genfibrozila é absorvida de modo quantitativo pelo intestino e se liga fortemente a proteínas plasmáticas. Sofre circulação entero-hepática e atravessa facilmente a placenta (grávidas). Meia-vida de 1,5hs, eliminação renal de 70% na forma inalterada, que é modificada pelo fígado em derivados hidroximetila, carboxila ou quinol. Fenofibrato é um ester isopropil totalmente hidrolisado no intestino, com meia-vida plasmática de 20hs, excreção urinária (forma de glicuronídeo) e 25% pelas fezes. Efeitos adversos: são raros os efeitos adversos – exantemas, sintomas GI, miopatia, arritmias, hipopotassemia, níveis sanguíneos aumentados de aminotransferases ou fosfatase alcalina Interações medicamentosas: Genfibrozila + Sinvastatina → ↑ risco de miopatia (esse fator não contraindica o uso clínico, necessitando apenas de monitorização da CK). Evitar a sinvastatina para associação e não utilizar genfibrozila em associação com estatinas pelo aumento do risco de rabdomiólise. Fibratos podem potencializar os efeitos de dicumarínicos, requerendo monitorização da anticoagulação após introdução deste fármaco. Uso de fibratos deve ser cuidadoso em pacientes renais crônicos INIBIDORES DA ABSORÇÃO DE ÁCIDOS BILIARES Colestiramina, Coleseverlam, Colestipol Os sequestradores de ácidos biliares são resinas poliméricas catiônicas que se ligam de modo não-covalente a ác biliares de carga negativa no intestino delgado. O complexo resina-ácido biliar não pode ser reabsorvido no íleo distal, sendo excretado nas fezes. A ↓ reabsorção de ác biliares pelo íleo interrompe parcialmente a circulação êntero-hepática de ácidos biliares, de modo que os hepatócitos passam a supra-regular a 7α-hidroxilase (enzima que limita a taxa de síntese dos ác biliares) → ↑ síntese de ác biliares a partir do colesterol → ↑ expressão recep de LDL e ↑ depuração de LDL da circulação. Essa eficiência é parcialmente anulada pela suprarregulação da síntese hepática de colesterol e triglicerídeos, estimulando a produção de VLDL e podendo elevar os níveis de triglicerídeos. Sua adm deve ser programada, de modo que esteja no intestino delgado depois de uma refeição (após esvaziamento da vesícula biliar). Não sofrem absorção sistêmica, podem ↓ absorção de vitaminas lipossolúveis e a biodisponibilidade de agentes adm junto. Efeito adverso: distensão significativa e dispepsia INIBIDORES DA ABSORÇÃO DE COLESTEROL Esteroides vegetais, Ezetimibe ↓ Absorção pelo intestino delgado de colesterol dietético e biliar (maior parte do colesterol intestinal) → inibem a síntese hepática de VLDL → ↓ LDL Esteroides vegetais estão presentes em vegetais e frutas, mas utilizam suplementos para conseguir a dose adequada, e são pouco absorvidos no TGI. Assemelham-se ao colesterol na sua estrutura molecular, deslocando o colesterol das micelas e aumentando a excreção nas fezes. Ezetimibe diminui o transporte de colesterol das miscelas para os enterócitos através da inibição seletiva da captação de colesterol por uma proteína (NPC1L1) da borda em escova. Diminui cerca de 50% da absorção intestinal de colesterol, sem reduzir a absorção de triglicerídeos ou de vitaminas lipossolúveis. Bruna Sayuri Eguchi – Problema 6 20 ↓ Absorção de colesterol → ↓ conteúdo dos quilomícrons No fígado, o colesterol derivado dos quilomícronsremanescentes contribuiria na composição do VLDL → ↓ VLDL / ↓ LDL O conteúdo hepático com ↓ colesterol → suprarregulação do recep de LDL, contribuindo para a redução do LDL por inibidores da absorção de colesterol. NIACINA Ácido nicotínico, Vitamina B3 hidrossolúvel Em concentrações fisiológicas, é substrato na síntese de NAD e NADP, que são co-fatores importantes no metabolismo. O uso farmacológico da niacina exige grandes doses (1500-3000mg/dia) e não depende da conversão do ác nicotínico em NAD ou NADP. Mecanismo de ação: niacina + recep ligado à proteína G → ↓ atividade da lípase sensível a hormônio dos adipócitos → ↓ catabolismo dos triglicerídeos dos tecidos periféricos → ↓ fluxo ác graxos livres para o fígado → ↓ síntese hepática de triglicerídeos e produção de VLDL. Niacina → ↑ meia-vida da apoAI → ↑ HDL →→ ↑ transporte inverso de colesterol Efeito: ↓ [LDL] e ↑ [HDL] plasmáticas Efeitos adversos: rubor cutâneo, prurido, hiperuricemia (gota), ↓ sensibilidade à insulina (diabetes) e miopatia. É o fármaco mais efetivo para elevar os níveis de HDL, podendo constituir o fármaco de escolha para pacientes com elevação modesta das LDL e níveis diminuídos de HDL. ÁCIDOS GRAXOS ÔMEGA 3 Óleo de peixe – ácidos graxos ômega-3, ác eicosapentaenoico (AEP), ác docosaexaenoico (ADH) – mostram-se efetivos na redução dos níveis plasmáticos de triglicerídeos, mas aumentam o colesterol. São acrescentados ao tratamento quando as concentrações plasmáticas de triglicerídeos ultrapassam 500mg/dL. Mecanismo de ação: diminuem a biossíntese de triglicerídeos e aumentam a oxidação de ácidos graxos no fígado. Omecor (forma concentrada de ác graxos ômega-3) é enriquecida com AEP e ADH, com recomendação de 4g 1x/dia
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