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Maria Paula M. Mattei | Tuts 6 UC 7 Câncer de Colo de Útero O epitélio simples colunar mucossecretor (endocérvice) é menos resistente às adversidades existentes na luz vagial (pH ácido, microbiota e traumatismos). Então ocorre o fenômeno fisiológico chamado metaplasia escamosa, que é a substituição do epitélio colunar pelo epitélio estratificado escamoso não queratinizado, mais resistente. A região entre a JEC – junção escamocolunar e a nova junção entre os dois epitélios se chama zona de transformação (ZT). Todas as neoplasias se iniciam na nova JEC e se distribuem pela área ZT. Quando os mesmos processos irritativos indutores da transformação metaplásica se perpetuam, muitas vezes surgem inflamação crônica ou displasias, as quais resultam em alterações no padrão colposcópico da zona de transformação, que passa a ser denominada zona de transformação atípica (ZTA). Assim, a ZTA representa o marcador colposcópico dos dois processos patológicos cervicais mais prevalentes, as cervicites crônicas e as displasias, muitas vezes concomitantes. Epidemiologia Carcinoma de células escamosas é a neoplasia de colo uterino mias frequente (85%). Hoje, é um dos mais estudos e conhecidos cânceres humanos. 2x mais incidente em países menos desenvolvidos Mais incidente no Norte do Brasil Excetuando-se o câncer de pele não melanoma, é o terceiro tumor maligno mais frequente na população feminina (atrás do câncer de mama e do colorretal), e a quarta causa de morte de mulheres por câncer no Brasil. Estimativas de novos casos: 16.590 (2020 - INCA) Número de mortes: 6.385 (2017 - SIM) Diagnóstico/Rastreamento Maior desafio é o diagnóstico das lesões precursoras, que podem ser tratadas com sucesso antes da progressão para tumor invasivo: Exame citológico, convencional ou em meio líquido, ou ambos. Podem ser detectadas alterações morfológicas nas células. A mesma amostra do exame citológico serve para testes para detecção e tipagem do HPV, o que pode ser feito também em biópsias cervicais. DNA do HPV pode ser detectado por hibridação in situ, por captura híbrida ou por PCR. Com sondas específicas, esses testes permitem a identificação dos tipos virais mais prevalentes. Além desses, sequenciamento do DNA viral também possibilita a identificação do tipo de HPV. Exame pélvico e história clínica: exame da vagina, colo do útero, útero, ovário e reto através de avaliação com espéculo, Papanicolau, toque vaginal e toque retal. Exame Preventivo (Papanicolau) Colposcopia – exame que permite visualizar a vagina e o colo de útero com um aparelho chamado colposcópio, capaz de detectar lesões anormais nessas regiões. Biópsia – se células anormais são detectadas no exame preventivo (Papanicolau), é necessário realizar uma biópsia, com a retirada de pequena amostra de tecido para análise no microscópio. Fatores de Risco Principal: infecção pelo HPV – papiloma vírus humano. Pico ocorre entre 25 e 30 anos Tabagismo – mais importante após o HPV Uso prolongado de contraceptivos orais Fatores reprodutivos Vários parceiros Baixa condição socioeconômica Início precoce da vida sexual Multíparas (atividade sexual intensa e infecções ginecológicas frequentes). Deficiência de vit A, C, fólico Mais de 2 parceiros sexuais por ano – primiscuidade Sintomas Não apresenta sintomas na fase inicial em sua grande maioria No carcinoma invasor, os sintomas dependem do tamanho do tumor e do estadiamento. As lesões pequenas são assintomáticas. Nas lesões maiores e com extensão extracervical, as pacientes queixamse de corrimento, sangramento genital intermitente após relação sexual e dispareunia (dor no ato sexual); especialmente nos casos avançados, pode ser detectada lesão que deforma ou destrói o colo uterino. A extensão do tumor ao corpo do útero e aos paramétrios resulta em diminuição da mobilidade do órgão ou provoca aderências a estruturas vizinhas. A extensão à pelve pode causar dor ciática e, com o acometimento dos linfáticos, linfedema das extremidades. A infiltração da parede vesical pode provocar hematúria e infecção urinária. Prevenção (HPV) Fazer o preventivo (Caso o exame não tenha apresentado qualquer alteração, a mulher deve fazer o preventivo no ano seguinte. Se novamente não houver alteração, o exame poderá ser realizado de três em três anos) Uso de preservativos durante a relação sexual Vacinação (mulheres de 9 a 14 anos e homens de 11 a 14 sendo ambos 2 doses a cada 6 meses) Classificação As lesões proliferativas são de 2 tipos: → Lesões Precursoras: Alterações facilmente identificadas morfologicamente que podem ser diagnosticadas antes de ocorrer invasão e disseminação da neoplasia. Podem ser planas (condiloma plano), ou mais raramente , espiculadas (condiloma acuminado). Essas lesões foram denominadas NIC (neoplasia intraepitelial cervical): -> NIC I: displasia leve (alterações celulares presentes no terço basal do epitélio onde ocorre proliferação com atipias celulares discretas) -> NIC II: displasia moderada (alterações celulares até a metade do epitélio) -> NIC III: carcinoma in situ (CIS) ou/e displasia acentuada (alterações muito evidente que estão em todo o epitélio). Sistema Bethesda – introduz terminologia histológica uniforme, correlacionando os aspectos citológicos com os histológicos. Divide lesões em 4 grupos: -> Lesões intraepiteliais cervicais de baixo grau – NIC I -> Lesões Intraepiteliais cervicais de alto grau – NIC II e III -> ASC (células escamosas atípicas) -> ASC-US: atipias escamosas de significado incerto sugestivas de lesão de baixo grau -> ASC-H: atipias em células escamosas não sendo possível excluir lesão de alto grau -> Carcinoma de células escamosas As lesões precursoras apresentam distúrbios da proliferação e maturação celulares, perda da estratificação do epitélio e atipias variadas. No epitélio displásico, as células superficiais expressam o antígeno Ki-67 (marcador de divisão celular) e há superexpressão de p16, um inibidor de CDK (cinase dependente de ciclina); p16 é marcador de infecção pelo HPV e indicador de integração do DNA viral ao DNA celular e de expressão da proteína E7. → Carcinoma Invasor / Carcinoma de Células Escamosas (CCE): Incide preferencialmente entre 30 e 50 anos, com pico entre 40 e 45 anos. O carcinoma de células escamosas precoce apresenta-se como área endurecida ou pequena úlcera elevada. Carcinoma avançado tem 3 padrões de crescimento: -> Exofítico: massa polipoide, verrucosa ou papilífera que e projeta na luz vaginal. Melhor prognóstico. -> Ulcerado: pior prognóstico. -> Endofítico: acomete inicialmente a endocérvice. Pode ser nodular, crescendo na luz do canal endocervical, ou ulcerado, mais agressivo, com infiltração precoce da parede uterina. As células neoplásicas formam linguetas, cordões e ninhos que infiltram o estroma. HPV está presente em praticamente todos os casos. Classificação do CCE de acordo com a extensão da diferenciação escamosa: -> Tumores bem diferenciados (grau 1): têm abundante produção de ceratina, com frequentes pérolas córneas. -> Tumores moderadamente diferenciados (grau 2): as células são mais pleomórficas, com menor ceratinização individual e pérolas córneas mais escassas. -> Tumores pouco diferenciados (grau 3): pleomorfismo celular acentuado, o índice mitótico é alto e as áreas de necrose são frequentes, sendo difícil identificar ceratinização. Entre as variantes do CCE, a mais importante é o carcinoma basaloide, que é bastante agressivo e tem alto grau de malignidade; o tumor é formado por massas de células imaturas do tipo basal, que formam ninhos geralmente com necrose central. As metástases se dão preferencialmente por via linfática, sobretudo nos linfonodos pélvicos (as cadeias mais acometidas são as sacrais, ilíacas, para-aórticas e inguinais). Metástases hematogênicas em órgãos distantes são menos comuns e ocorrem nos estádios avançados da doença,afetando qualquer órgão, em especial a medula óssea, o fígado e os pulmões. Complicação importante e grave é a extensão do tumor à bexiga e ao reto, provocando distúrbios urinários e intestinais. → Adenocarcinoma: Pode ocorrer sozinho ou associado ao CCE (chamado então de carcinoma adenoescamoso). Também associa-se ao HPV, em especial o HPV 18. Muitos dos fatores epidemiológicos de risco para o CCE são aplicáveis também ao adenocarcinoma. É levantada ainda a hipótese de associação entre adenocarcinoma e anticoncepcionais orais como terapia de reposição hormonal. Origina-se das células do epitélio glandular. Não é reconhecível na colposcopia, mas o Papanicolaou. Macroscopicamente, o tumor é geralmente exofítico, polipoide ou papilífero (50%), podendo ter também crescimento infiltrativo difuso (15%); pode haver ulceração. Em 15% dos casos, a lesão não é visível macroscopicamente, sendo diagnosticada apenas em estádio mais avançado → Vacinas: 2 tipos: quadrivalente e bivalente. Quadrivalente: tipos 6, 11, 16 e 18 Bivalente: 16 e 18 e parece promover proteção mais duradoura Carcinogênese do CA de Colo de Útero Vírus de DNA com mais de 40 tipos que infectam células da região anogenital. Todos são epiteliotróficos (pele e mucosas), podem induzir proliferação epitelial (formação de papilomas) e dependem da célula infectada para sua replicação. O comportamento das lesões induzidas pelo vírus depende de fatores relacionados com o HPV e com o hospedeiro, como o tipo de vírus envolvido, a região geográfica, a carga viral e os fatores relacionados com a imunidade do indivíduo. Células normais do epitélio escamoso estratificado param de se reproduzir à medida que começam a se diferenciar, um problema para o HPV, que precisa da DNA polimerase e dos fatores de transcrição que são apenas produzidos durante a divisão celular. Esse problema é resolvido pela atuação das oncoproteínas E6 e E7. HPV 16 e 18 – alto risco de carcinoma das células escamosas (gosta de mucosas [reto, boca e colode útero]). Integram seu DNA viral ao celular, o que pode deletar a sequência de gene que expressa a proteína E2 (supressora das oncoproteínas E6 e 7). - 16: E6 inativa p53 - 18: E7 inativa pRb e p53 HPV 6 e 11: baixo risco – verrugas genitais (condilomas aculminados). Após penetrar na célula por meio de receptor, o vírus pode causar: Infecção Latente, Inativa ou Não Produtiva: Dentro da célula, o DNA viral dirige-se ao núcleo, onde permanece na forma epissomal. O DNA do vírus é replicado como unidade extracromossômica durante a divisão celular, mas não há formação de novas partículas virais (os outros genes virais não são expressos) nem se formam lesões macro ou microscópicas. Infecção Ativa ou Produtiva: O DNA viral integra-se, em pequeno grau, ao genoma da célula e é replicado independentemente do DNA celular, então as proteínas do vírus são sintetizadas formando novas partículas virais, que são liberadas nas camadas superficiais do epitélio. Se a infecção é prolongada (como acontece com os vírus de alto risco) e a carga viral é alta, pode haver integração persistente do DNA viral ao DNA celular. Como a integração bloqueia os genes precoces E6 e E7 do vírus, não há formação de novas partículas virais, enquanto as proteínas E6 e E7 são sintetizadas em grande quantidade. Como E6 e E7 são oncoproteínas, ocorre transformação celular. Morfologicamente, surgem alterações displásicas no epitélio, as quais podem evoluir para carcinoma in situ e, depois, para câncer invasor. - E6: liga-se à p53, marcando p53 para degradação. Logo, a apoptose, reparo do DNA e a progressão do ciclo celular não funcionam mais, então a célula perde o controle. Além disso, a E6 aumenta a expressão da telomerase, reduzindo a senescência celular. A proteína E6 dos HPVs de baixo grau não se liga à p53. - E7: liga-se à forma hipofosforilada da proteína retinoblastoma (pRb). Isso desfaz o complexo formado ente a pRb e o fator de transcrição E2F. A liberação de E2F estimula a transcrição de genes que fazem a célula entrarem na fase S do ciclo celular. A proteína E7 pode também pode se associar com a ciclina E, estimulando a síntese de DNA e a proliferação celular. E7 de HPVs de baixo risco liga-se fracamente à pRb. O aumento de E6 e E7 resulta em instabilidade genômica nas células epiteliais e aumenta a replicação celular. Logo, a célula acumula mais e mais danos ao DNA, que não são reparados. No entanto, o HPV sozinho não é suficiente para explicar todos os eventos da carcinogênese. Fatores exógenos e endógenos devem atuar em conjunto com o vírus na progressão das lesões. Fatores virais: - Tipo viral - Coinfecção por mais de um tipo de HPV - Carga viral - Taxa de integração - Variantes das cepas de HPV (HPV 16 pode ser diferente dependendo do país). Fatores do hospedeiro: - Resposta imune - Hábitos/condições de vida (especialmente tabagismo, vários parceiros e multiparidade) - Coinfecção com HIV ou outros agentes sexualmente transmissíveis Outros Cânceres Relacionados ao HPV CA de Anus, Pênis, Mucosa Oral, Vulva, Vagina, Uretra, Orofaringe → Epidemiologia Cerca de 90% dos casos de câncer de ânus são causados pelo HPV-16 ou HPV-18 Quase a metade dos cânceres de vulva e cerca de 70% dos cânceres vaginais estão associados ao HPV. Orofaringe: taxa de infecção de cerca de 54,6% dentre os jovens de 16 a 25 anos no Brasil → Sinais e Sintomas Orofaringe: -Dor de garganta ou inchaço sem dor nas amígdalas (as amígdalas devem parecer simétricas); -Tosse constante ou voz rouca; -Dor ao mastigar ou engolir, ou sensação de que o alimento está grudando em sua garganta ao engolir; -Dor de ouvido de um único lado há mais do que alguns dias; -Nódulo indolor, mas perceptível na parte externa do seu pescoço por mais de 2 semanas; -Dormência em qualquer parte da boca ou lábios; -Ferida na boca por mais de duas ou três semanas; -Coloração anormal (vermelha, branco ou preta) dos tecidos moles da boca. - Maioria HPV 16 Anal: -Sangue nas fezes -Alteração do hábito intestinal -Coceira -Ardor -Feridas -Incontinência fecal Pênis: 2% dos casos de câncer no homem - 50 anos ou mais - Mais comum no norte e nordeste - Relacionado a falta de higiene - Aparece como ferida avermelhada, a pele fica mais espessa e secreção branca Motivos da Baixa Adesão às Vacinas medo das reações é uma parcela desprezível que não impacta os índices de cobertura. diminuição da frequência de campanhas de vacinação para doenças erradicadas horário de funcionamento dos postos de saúde - os postos funcionam em horário comercial e nem sempre atendem as necessidades das famílias, cujo os pais trabalham fora. Mito da iniciação sexual, por acreditarem que tal vacina incentivaria o início da vida sexual Referências: KUMAR, Vinay. Robins Patologia: Bases patológicas das doenças. 9. ed. Elsevier, 2016. BRASILEIRO FILHO, Geraldo. Bogliolo Patologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. Instituto Nacional de Câncer (INCA). Câncer do colo do útero. 2020. Disponível em: https://www.inca.gov.br/tipos-de- cancer/cancer-do-colo-do-utero. Acesso em: 12 mar. 2020. Instituto Nacional de Câncer (INCA). Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Câncer do Colo de Útero. Ministério da Saúde, 2011. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/inca/rastreamento_cancer_colo_utero.pdf. Acesso em: 12 mar. 2020. National Cancer Institute. HPV and Cancer. 2020. Disponível em: https://www.cancer.gov/about-cancer/causes- prevention/risk/infectious-agents/hpv-and-cancer#cancers-caused. Acesso em: 12 mar. 2020.
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