resumo - Sólidos até granulados

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PÓS – forma farmacêutica FINAL ou INTERMEDIÁRIA 
 
 
Vantagens 
• Estabilidade (baixa quantidade de água)- menor suscetibilidade de 
contaminação; 
• Facilidade de estocagem; 
• Certeza de dosagem 
• Facilidade de trabalhar com liberação controlada; 
 
Desvantagens 
• Sabor desagradável; 
• Decomposição de pós com compostos higroscópicos, deliquescente 
ou aromático; 
• Custos 
 
CLASSIFICAÇÃO 
 
Conteúdo 
• Opoterápicos – matéria prima animal; 
• Pó composto – mais de um elemento na composição; 
• Pó simples; 
• Pó esterilizado; 
• Pó titulado – com concentração por grama determinada; 
 
Tamanho 
• Grosso – 40% da quantidade em massa passa pelo tamis de 355um 
• Moderadamente grosso – 40% pelo 250um 
• Semi fino – 40% pelo 180um 
• Pó fino – 
• Pó muito fino – 
** pode variar/ depende da literatura/farmacopeia 
 
 
 
PREPARAÇÃO 
 Aumenta o contato das partículas com o meio 
 
Mistura 
• Trituração em gral 
• Por misturadores 
 
Tamisação 
 
Pulverização 
• Contusão 
• Trituração 
 
MISTURA 
Fatores que interferem na mistura dos pós: 
• tenuidade dos componentes – como os pós fluem 
• densidade - 
• proporção - 
 
Regras: 
• Pulverização individualizada; 
• Utilização de pós absorventes para componentes líquidos; - 
carbonato de cálcio, amido; 
• Diluição do pó em um pó inerte; 
• Extratos moles e substâncias pastosas: compostos adsorventes; 
• Utilização de intermediários (álcool, éter) para substâncias imiscíveis 
entre si. mistura e depois evapora. 
 
Incompatibilidade: 
• Mistura eutética; 
• Explosivas 
• Compostos corados 
PÓS 
Modificações: 
• cor 
• cheiro 
• aumentar volume 
• aumentar densidade 
• aumentar higroscopicidade 
• vel. de dissolução 
• modificações químicas pelo calor 
 
Alterações: 
• Ar, luz calor e cedência do material de acondicionamento e 
embalagem; 
 
PROPRIEDADES DESEJÁVEIS 
 
Pós para aplicação tópica: 
• Finamento e uniformemente divididos; 
• Macios ao toque; 
• Não irritantes; 
• Fluxo bom; 
• Facilmente espalháveis; 
• Aderência, dispersibilidade; 
• Adsorção, esterilidade; 
 
Pós de uso interno: 
• Finamente e uniformemente divididos 
 
Menor tamanho de partícula aumenta velocidade de dissolução; 
Menor tamanho maior superfície de contato; 
 
Então: 
• Tamanho de partícula é importante, pois: 
 
 
 
 
 
Bases Inorgânicas 
• Talco - boa aderência e fluidez (silicato de magnésio); 
• Óxido de zinco – adsorve água e óleos; 
• Dióxido de titânio - cobertura; 
• Carbonato de magnésio – capacidade aderente e de absorção. não 
tem boa fluidez; 
Bases Orgânicas 
• Estearato (Al, Mg e Zn) – efeito refrescante, poder aderente. Pouco 
poder adsorvente; 
• Amido – boa aderência, fluidez e capacidade adsorvente em água e 
óleo; 
• Lactose 
 
ANÁLISE E CARACTERIZAÇÃO 
 
Granulométrica 
• Tamisação – peneiras com diferentes tamanhos de aberturas da 
malha. 
 
MEDIDA E DISPERSÃO DO TAMANHO DE PARTÍCULA 
 
A forma das partículas encontradas na natureza e de sólidos moídos é 
irregular e varia; 
 
 
Esfera hipotética 
• Diâmetro do perímetro projetado em um círculo que contém o mesmo 
perímetro da partícula; 
• Diâmetro da área projetada é baseado em um círculo de área 
equivalente a imagem projetada; 
• Não dependem da orientação da partícula 
 
 
Diâmetro de Feret e Martin 
• Depende da forma e orientação da partícula; 
• Deriva de um valor médio de medições de múltiplas orientações; 
 
Pode afetar a razão da dissolução; 
Provocar sedimentação de suspensões; 
Desconforto em aplicações tópicas; 
Alteração da biodisponibilidade; 
 
 
 
(a) Normal – 
(b) Assimétrica – 
(c) Bimodal – Dois tipos diferentes de distribuição das partículas; 
 
IQCS – Grau de assimetria de uma população 
 
IQCS = (c-a)-(a-b) / (c+a)+(a+b) 
 
 
 
FLUXO DE PÓS - FLUXIBILIDADE 
 
Pós farmacêuticos 
 
 
 
 
 
Fluxo 
• Propriedade intrínseca dos pós relacionada com a resistência do pó 
ao movimento; 
 
Importância do Fluxo livre 
• Permite alimentação e empacotamento uniforme das partículas e 
uma razão volume-massa constante; - garante uniformidade e 
reprodutibilidade de peso; 
• Evitar excesso de ar retido nos pós, que pode promover aparecimento 
de descabeçamento ou de laminação dos comprimidos; 
• Evitar a presença de partículas finas que incrementa o atrito 
causando problemas na lubrificação e aumento do risco de 
contaminação; 
 
Coesão 
• Força que atua entre as partículas de um pó. Resultantes de forças 
de van der Waals de curto alcance; 
 
Menor partícula Maior força de Coesão 
 
Adesão 
• Partículas tem tendência de se grudar na parede do recipiente; 
 
 
 
 
 
Feret 
Martin 
Grau de mistura 
Compressão 
Fluxo 
Grau de mistura 
Compressão 
Fluxo 
 
Pós 
Comprimidos 
Cápsulas 
 
PROPRIEDADE DAS PARTÍCULAS E FLUXO 
 
Propriedades das Partículas 
• Forças de coesão – atua entre partículas 
• Forças de tensão superficial – líquido + partículas 
• Forças eletrostáticas – formação de cargas por contato ou atrito; 
 
Equilíbrio entre força motriz (impulsiona o movimento) e força de resistência 
 
 
 
 
 
• Força motriz pode ser maior – melhora o fluxo; 
• Forças de resistência maior – piora o fluxo 
 
Tamanho 
• Pós mais grossos escoam mais facilmente; 
• Pós finos possuem fluxo difícil dependendo da forma e outros fatore; 
 
Forma 
• Esféricas fluem mais; 
 
Densidade 
• Mais densas são menos coesivas que as de menor densidade desde 
que tenham o mesmo tamanho e forma; 
• Influência depende de: 
tamanho > forma > densidade 
 
ÂNGULO DE REPOUSO 
 
• É uma manifestação de resistência do pó ao fluxo; 
• Estima a capacidade do pó levando em consideração altura e 
diâmetro resultante da superfície onde o pó se estabeleceu. 
• Depende da força de fricção entre as partículas do pó ou granulado e 
exprime-se pela equação: 
Tg ângulo = u (coeficiente de fricção) (altura/raio) (depois faz a 
tangente inversa) 
 
*** Altura e ângulo são inversamente proporcionais - O pó que escoa bem 
terá ângulo menor. 
• Pós com ângulo baixo fluem livremente (~25º) 
• Influência de forma e tamanho; 
 
DENSIDADE BRUTA E FLUXO 
 
• Densidade bruta = partículas estão livres, não compactadas; 
• Depende do empacotamento das partículas e modifica-se à medida 
que o pó consolida-se; 
• Um pó consolidado possui maior resistência de arco (menor fluxo); 
• Densidade de compactação é maior que a densidade bruta – volume 
diminui e aumenta a densidade. 
 
COMPRESSIBILIADE E COMPACTABILIDADE 
 
• Relacionam-se ao desempenho do pó sob compressão; 
• Compressibilidade = habilidade do pó de diminuir o volume sob 
pressão 
• Compactabilidade = habilidade de um pó de ser comprimido gerando 
uma formulação com dureza e friabilidade adequada; 
Fator de Hausner 
• Razão entre densidade de compactação e densidade bruta; 
 
Fator Hausner = Df/D0 
 
• Pós com baixa capacidade de fluxo apresentam razões maiores que 
1,6. 
Gravidade, massa, ângulo da 
inclinação do leito do pó, altura 
da carga do pó, força mecânica 
 
Forças adesivas, coesivas, 
travamento mecânico, forças 
de superfície; diminuir atrito 
 
Relação de Carr 
• Relaciona propriedades de fluxo e % compressibilidade 
 
% compressibilidade= Df – D0 / Df x 100 
 
• % compressibilidade maior – fluxo extremamente pobre 
• % compressibilidade menor – excelente fluxo 
 
COMO ADEQUAR O FLUXO DE UM PÓ??? 
 
• Distribuição do tamanho de partículas – maior tamanho de partículas, 
granulação; 
• Forma e textura – Emprego de esferas e partículas menos ásperas; 
• Forças de superfície – redução de cargas eletrostáticas, e redução da 
quantidade de água. 
• Emprego de adjuvantes: deslizantes (reduzem coesão e adesão); 
talco, amido (alteram interações eletrostáticas); dióxido de silício 
coloidal (reduz densidade bruta); Óxido de magnésio,talco siliconado 
e bicarbonato de sódio (reduz higroscopicidade) 
 
 
MISTURA DE PÓS 
 
• Operação farmacêutica muito comum; 
• Deve ser capaz de gerar distribuição homogênea do fármaco; 
• Todas as formas farmacêuticas sólidas, poções, emulsões, cremes, 
passam por misturas; 
 
 
Operação unitária que objetiva o tratamento de dois ou mais compostos de 
maneira que cada partícula esteja mais próxima possível das partículas de 
todos os outros componentes; 
 
 
 
Tipos de Misturas 
• Misturas Positivas – gases e líquidos miscíveis que se misturam 
irreversivelmente; 
• Misturas Negativas – Tendem a se separar; 
• Misturas Neutras – Comportamento estático, têm tendência a mistura 
espontânea ou segregação. 
 
Mistura 
 
 
 Forma Farmacêutica Final Subdivisão em doses unitárias 
 
 
Parâmetro de Doses Unitárias – quantidade de material no qual a qualidade 
da mistura é importante. Assegura a dose do comprimido; 
 
Como Avaliar a Eficiência da Mistura? 
Retira uma alíquota (massa do cp) e quantifica o ativo 
 
Escala de Escrutínio 
• Peso da amostra, tamanho da partícula e densidade podem 
influenciar; 
• Aumenta o peso do comprimido – mais partículas – menor o desvio 
de dose; 
• Quanto menor a proporção de fármaco, mais difícil de obter uma 
mistura com desvio aceitável de fármaco – Quanto mais partículas 
presentes em uma dose, menor é o desvio do conteúdo. 
 
AVALIAÇÃO DO GRAU DE MISTURA 
 
• Indica o grau da mistura; 
• Controla a operação; 
• Indica quando o processo foi suficiente; 
• Avalia eficiência do misturador; 
• Indica o tempo de operação necessário; 
ÍNDICE DE MISTURA (M) 
 
M = SR / SACT 
 
 
 
 
 
DESVIO PADRÃO ESTIMADO (SE) 
 
SE = px (vc/100)/Za 
p = proporção do ativo 
vc = variação do conteúdo médio 
Za = probabilidade de passar no doseamento 
 
MECANISMOS DE MISTURA 
 
Convecção 
• Transferência relativa de uma quantidade grande de partículas de 
uma parte do leito do pó para outra; 
• Mistura macroscópica; 
• Não ocorre entre o conjunto de partículas; 
• Tempo prolongado 
 
Cisalhamento 
• Uma camada de pó se move sobre outra camada; 
• Deslocamento e gradiente de velocidade; 
 
Difusão 
• Mistura aleatória; 
• Leito é forçado a se mover e tende a se dilatar e ocupar mais 
espaço criando espaços vazios onde as partículas caem com a 
gravidade; 
 
SEGREGAÇÃO 
 
• Força contrária à mistura; 
• Ocorrem com misturas que não são constituídas por partículas 
esféricas monodispersas; 
• Tamanho, forma e quantidade de partículas influenciam na 
segregação; 
• Densidade também influencia; 
 
Segregação Trajetória 
• Partículas grandes se deslocam para a periferia; 
 
Percolação 
• Partículas menores se deslocam para os espaços ente as partículas 
maiores; 
 
Enutrição 
• Ar turbulento suspende as partículas mais finas; 
 
Como diminuir a segregação??? 
• Fração com tamanho de partícula próximo; 
• Moagem dos componentes da formulação – reduz de forma igual os 
componentes; 
• Controle de cristalização dos ativos e excipientes; 
• Seleção de excipientes com densidade parecida; 
• Granulação de pós; 
• Reduzir tempo de vibração; 
 
MISTURA ORDENADA 
 
• Partícula carreadora pode carrear pós micronizados, reduzindo a 
segregação 
 
Desvio padrão 
da amostra 
investigada 
Desvio padrão da 
amostra com 
mistura racêmica 
Artigo: Estudo das propriedades de fluxo no desenvolvimento de 
paracetamol pó veiculado em sachê 
 
Definições/ Conceitos – 
• pós são preparações farmacêuticas constituídas por fármacos por e 
adjuvantes pulvéreos que são misturados para produzir o produto 
final. 
• pós a granel quando a mistura dos componentes pulvéreos é 
acondicionada em recipientes adequados e com boca larga; 
• pós divididos que são formulações semelhantes aos pós a granel, 
porém acondicionados em doses unitárias; 
• A fluidez depende de vários fatores como morfologia, tamanho e 
distribuição das partículas, densidade, área e forças de superfície, 
umidade, presença de ativadores de fluxo, processo produtivo e 
composição química 
• Testes de fluidez também são necessários para comparar a 
fluxibilidade entre pós similares ou concorrentes, para determinar se 
um produto preenche as especificações do controle de qualidade, 
para modelar ou julgar processos em que a força ou a fluidez dos 
sólidos a granel desempenham um papel importante 
 
os pós administrados pela via oral, apresentam velocidade de dissolução 
mais rápida do que comprimidos ou cápsulas, uma vez que estes precisam 
desintegrar-se primeiramente para que o fármaco se dissolva. 
A absorção de fármacos a partir de pós e grânulos é mais rápida, 
principalmente quando a velocidade de dissolução é o fator limitante da 
absorção do ativo. 
O paracetamol está caracterizado como fármaco de Classe IV (baixa 
solubilidade – BS, baixa permeabilidade - BP), esta característica permite 
predizer o desempenho de uma forma farmacêutica, principalmente quando 
a liberação do fármaco é o fator limitante do processo de absorção 
Entre as principais propriedades tecnológicas do paracetamol estão a pouca 
habilidade de compressão, a endência ao capeamento, além disso, exibe 
baixa propriedade de escoamento, portanto necessita de excipientes que 
auxiliem a mistura homogênea do pó. 
 
Objetivos do estudo e métodos – 
• desenvolvimento de paracetamol pó, veiculado em sachê e avaliação 
das propriedades tecnológicas das preparações obtidas. 
 
Foram empregadas as seguintes matérias-primas no preparo dos sachês: 
paracetamol; ácido ascórbico; açúcar granulado; aroma de mel e limão; 
citrato de sódio; corante amarelo; dextrose aglomerada; dióxido de silício; 
sacarina sódica e estévia. 
Após a determinação da quantidade de cada componente usado no preparo 
das formulações, o fármaco e os excipientes foram pesados, tamisados em 
tamis nº 60 e misturados seguindo a regra de mistura para pós, através da 
diluição geométrica. As preparações foram acondicionadas em envelopes 
laminados metálicos e revestimento plástico, tipo sachê, com capacidade 
para 5g. 
 
Resultados encontrados – 
• As misturas obtidas apresentaram fluxibilidade adequada de acordo 
com dos parâmetros de análise. 
• Os resultados das propriedades organolépticas, teor e pH 
mantiveram-se dentro dos limites especificados. 
• As formulações apresentaram boas características tecnológicas para 
produção em larga escala. 
• Proporção de Hausner (PH) e o Índice de Índice de Carr (IC) - A 
Formulação 1 apresentou IC 10,2 e PH 1,11, enquanto que a 
Formulação 2 apresentou IC 15,2% e PH 1,18. 
• De acordo com os valores obtidos observa-se que as formulações 
apresentaram propriedades de fluxo aceitáveis com ângulo de 
repouso de 39,1° para a Formulação 1 e 38,2º para a Formulação 2. 
 
Os excipientes escolhidos para elaboração das formulações propostas 
permitiram melhorar as características de fluxo do paracetamol o qual não 
apresentou fluxo. Tais características podem facilitar o escoamento do 
produto nas máquinas utilizadas para enchimento dos sachês não havendo 
a necessidade prévia de granulação, isto pode resultar num menor tempo de 
produção e consequentemente diminuindo o custo final do medicamento. O 
fluxo aceitável comprova o efeito positivo dos excipientes escolhidos para as 
formulações e 2. 
Pós com ângulos de repouso baixos fluem livremente e os que têm ângulos 
de repouso elevados (>50) têm fluxo ruim. 
O resultado da avaliação da granulometria da Formulação 1 do paracetamol 
sachê indicou que 96,8 % das partículas ficaram retidas no tamis 40. A 
avaliação da formulação 2 indicou que 98,7 % das partículas ficaram retidas 
no tamis 40. As formulações foram classificadas como pó grosso. 
A determinação da perda por secagem é uma técnica não seletiva que 
determina a perda de substâncias voláteis de qualquer natureza. Os 
resultados do teste demonstraram7,3% para a Formulação 1 e 6,7 % para a 
Formulação 2, esses valores foram considerados aceitáveis. 
pH 3,3 para a Formulação 1 e pH 3,7 para a Formulação 2. Estes valores 
foram considerados adequados. 
Para o teste de teor considerou-se um limite de no mínimo 90% e no máximo 
110% de paracetamol em cada unidade testada. A Formulação 1 apresentou 
teor de 103,98% com DPR de 1,3%. A Formulação 2 apresentou teor de 
98,32% com DPR de 1,2%. No teste de dissoluçã Estágio 1, a Formulação 1 
teve como resultado 96,8% com DPR de 1,08 % e a Formulação 2 teve como 
resultado 94,6% de dissolução com DPR de 1,12 % Os resultados foram 
considerados dentro das especificações estabelecidas. 
 
Discutir a respeito da aplicabilidade do estudo para a produção e 
controle de formas farmacêuticas sólidas – 
 
Nas condições experimentais em que o trabalho foi realizado conclui-se que 
o objetivo proposto foi atingido; foi possível produzir paracetamol pó 
veiculado em sachê. 
As formulações apresentaram propriedades satisfatórias em relação aos 
testes realizados, principalmente no que tange ao aspecto, teor, umidade e 
pH. 
As formulações apresentaram características tecnológicas adequadas para 
produção em larga escala, entretanto, serão necessárias avaliações mais 
específicas para assegurar a qualidade eficácia, segurança das preparações 
propostas, bem como o estudo de estabilidade frente a diferentes condições 
de armazenamento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
EXCIPIENTES – Qualquer componente que não seja o ativo, substância 
complementar, de natureza conhecida, desprovida de propriedades 
farmacológicas, utilizada como veículo. 
• Possibilita a preparação do medicamento; 
• Proteger, fornecer ou melhorar estabilidade e disponibilidade 
biológica do fármaco, aceitabilidade do paciente; 
• Propiciar identificação do produto; 
• Melhorar ou promover qualquer outro atributo relacionado, como 
segurança e efetividade durante a estocagem, 
 
Deslizantes 
• Comprimidos e cápsulas; 
• Melhora propriedades de fluxo de misturas em pó; 
• Dióxido de silício coloidal e talco. 
 
Diluentes Solúveis 
• Comprimidos, drágea ou cápsulas; 
• Preenchem o espaço do pó para volumes adequados; Contribuem 
para o fluxo e compressão; 
• Lactose, manitol, amido, talco, celulose microcristalina, caolim... 
 
Absorventes 
• Absorvem água presente nos estratos; Fixam componentes voláteis; 
• Dióxido de silício coloidal, óxido e carbonato de magnésio, talco, 
caolim; 
 
Aglutinantes 
• Promovem adesão das partículas durante a granulação e 
compressão de formas farmacêuticas sólidas; 
• Podem ser usados em solução, dispersão ou pó; 
• Açúcar compressível, amido, goma arábica, PVP, pectina,... 
 
 
 
 
Desagregantes 
• Aceleram a desintegração e/ou dissolução da forma farmacêutica nos 
fluidos biológicos; 
 
Lubrificantes 
• Capazes de prevenir a aderência dos pós e granulados, facilitar 
escoamento no alimentador e enchimento de cápsulas. Otimiza o 
processo produtivo; 
 
Corantes, Aromatizantes, Flavorizantes 
• Corrigem cor, odor, sabor. Deixam a preparação mais atraente; 
 
Edulcorantes 
• Adoçam as preparações; 
 
EXPRESSÕES 
• qsp – quantidade suficiente para 
• qs – quantidade suficiente; 
• aa – partes iguais; 
• p.a. – princípio ativo; 
 
CÁLCULOS 
 
Diluições 
 
Fator de Equivalência – intercambiar substâncias em formas diferentes 
 
FEq = PM do sal/ PM da base 
 
Fator de Correção – pureza da substância / teor de umidade >2% 
 
FC = 100%/ teor da SA% FCumidade=100%/(100% - teor de umidade) 
EXCEPIENTES 
 
GRANULADOS – dispensados à granel, forma farmacêutica intermediária 
para comprimidos ou cápsulas 
 
Vantagens Desvantagens 
Partículas irregulares se tornam 
uniformes 
Menos convenientes ao paciente 
Melhora o fluxo Difícil de mascarar gosto 
Fácil de acondicionar Fármacos potentes de baixa dose 
Menor superfície de exposição 
Melhor segurança 
Doses mais exatas 
 
Como deve ser o granulado? 
• O mais regular possível; 
• Tamanho de partícula estreito; 
• Boa fluidez; 
• Umidade residual de 3-5%; 
• Boa desagregação; 
 
RAZÕES PARA GRANULAR 
 
• Minimiza a segregação – mantém as partículas em tamanhos 
parecidos; 
 
OBS.: importante controlar a distribuição do tamanho de partícula dos 
grânulos; 
 
• Melhora as propriedades de fluxo – partículas esferonizadas; 
• Melhora características de compressão da mistura – geram 
comprimidos mais friáveis e duros; distribuição do aglutinante no 
grânulo; 
• Reduz risco associado à nuvem tóxica da manipulação de pós; 
 
 
 
• Pós higroscópicos podem aderir e estragar no armazenamento – 
grânulos mesmo absorvendo umidade mantém as características de 
fluxo; 
• Grânulos mais densos ocupam menos volume por unidade de massa 
– fácil de armazenar; 
 
GRANULAÇÃO VIA ÚMIDA 
 
• Usa solução algutinante; 
• Método mais antigo, trabalhoso; 
• Junta a mistura de pós secos ao fluido de granulação, que contém 
um solvente volátil e não tóxico; 
• O fluido deve ser usado sozinho ou com aglutinante dissolvido; 
• Água é usada por questões econômicas – pode afetar a estabilidade 
de alguns fármacos e prolongar a secagem 
• A massa úmida é forçada por peneiras produzindo o grânulo úmido 
para ser seco – os aglomerados são quebrados, o pó fino é removido 
e pode ser reciclado. 
 
Vantagens Desvantagens 
Partículas uniformes Custo alto 
Melhora coesão e 
compressibilidade 
Umidade residual 
Boa distribuição e uniformidade Migração de corantes 
Melhora velocidade de dissolução 
da S.A.. 
Aumento da incompatibilidade 
 
Fases 
• Umedecimento dos pós 
• Granulação da massa 
• Secagem 
• Calibração do granulado 
 
 
GRANULADOS 
 
GRANULAÇÃO VIA SECA 
 
• Usa um pó aglutinante; 
• Não usa calor; 
• As partículas primárias são agregadas sob alta pressão; 
• Primeira processo – comprimidos grandes em máquinas de 
comprimir; 
• Segundo processo – pó pressionado em rolos produzindo uma 
lâmina; 
• Após são triturados por moagem e passados por tamiz para calibrar;