Aula 14 - Doença hepática gordurosa não alcoólica

Prévia do material em texto

INTRODUÇÃO 
1. Conceito 
Doença hepática com lesões idênticas às promovidas pelo uso 
excessivo de álcool: esteatose macrovesicular + inflamação 
lobular e necrose hepato celular ± corpúsculos de Mallory. No 
entanto, acomete pessoas não etilistas, mas que, na maioria das 
vezes, possuem síndrome metabólica. No geral, indica 
acúmulo excessivo de lipídeos, já sendo caracterizada como 
esteatose se 5% dos hepatócitos. 
2. Epidemiologia 
É considerada a hepatopatia crônica mais comum do mundo. 
Sua prevalência varia de acordo com etnia, mas atinge ambos 
os sexos com a mesma frequência, preferencialmente dos 40 
aos 60 anos. 
3. Etiologia 
Apesar da maioria dos pacientes que possuem DHGNA terem 
a síndrome metabólica como etiologia, ainda se estima que até 
3% da população desenvolve a doença por meio de outras 
origens, de forma que podem ser por resistência a insulina ou 
alterações no metabolismo lipídico. 
• Desnutrição proteicocalórica 
Comum em crianças de países pobres. O tecido adiposo 
mobiliza suas reservas lipídicas, porem a síntese proteica está 
comprometida, reduzindo a quantidade de lipoproteínas 
secretadas. Com isso, os ácidos graxos são liberados e se 
acumulam no fígado, lesando os hepatócitos. 
• Cirurgias para obesidade mórbida 
Atualmente utiliza-se métodos que conjugam componentes 
restritivos e mal-absortivos, já que se o último fosse usado 
isoladamente, promoveria uma hiperproliferação bacteriana, 
resultando em intoxicação hepática por LPS. 
• Perda ponderal rápida 
Dietas com menos de 600Kcl/dia induzem à lipólise periférica 
exagerada, de modo que o fígado não da de conta de 
metabolizar a quantidade de ácido graxo. Por isso, é definido 
que pacientes obesos devem, no máximo, ter uma perda de 
1,5Kg/semana se adultos ou 500g/semana se crianças. 
• Nutrição parenteral total 
Grande quantidade de gorduras infundida pode ultrapassar a 
capacidade hepática de metabolizar lipídeos, então se 
acumulam no parênquima hepático. 
• Drogas 
Alguns medicamentos podem causar infiltração gordurosa 
hepática, porque ocorre interferência no metabolismo lipídico 
– inibição da betaoxidação mitocondrial. 
✓ Corticoides 
✓ Antirretrovirais 
✓ Nifedipina 
✓ Cloroquina 
✓ L-Asparginase 
✓ Tetraciclina 
✓ AINES 
✓ Estrogênios, metotrexate 
✓ Ácido valproico 
✓ Amiodaona 
✓ Hidrazina 
✓ Dilitazem, bleomicina 
• Intoxicações 
Exposição às toxinas como DDt, tetracloreto de metila, fósforo 
amarelo, produtos petroquímicos, antimônio, sais de bário, 
entre outros, de forma que pode ser revertida com o 
afastamento do trabalho, que é o local que oferece maior risco 
de contaminação. 
• Gravidez 
Complicação tardia – terceiro trimestre – que pode ser fatal, 
derivada da deficiência de 3-hidroxiacil-CoA-desidrogenase, 
uma enzima mitocondrial do sistema de betaoxidação, que é 
tratado com a remoção imediata do feto. 
• Síndrome de vômitos da Jamaica 
Ingestão de frutas da região da Jamaica que possuem a toxina 
Hipoglicina A, que atua inibindo a betaoxidação mitocondrial. 
• Infecções 
O genótipo 3 do vírus da hepatite C está associado ao 
desenvolvimento da esteatose hepática, havendo correlação 
entre a carga viral e a intensidade da infiltração gordurosa. 
• Miscelânea 
Hipotireoidismo, síndrome de Cushing, diverticulose do 
delgado com supercrescimento bacteriano, doença 
inflamatória intestinal, entre outras. 
• Síndrome metabólica 
Critérios que definem a síndrome metabólica 
Glicemia de jejum > 100mg/dL ou tratamento hipoglicemiante 
HDL <40mg/dL (homens) ou <50md/dL (mulheres) ou 
tratamento para HDL baixo 
Triglicerídeos >150mg/dL ou tratamentos para triglicerídeos alto 
Obesidade central com cintura >102cm (homens) e >88cm 
(mulheres) 
PA > 130x85mmHg ou tratamento para HAS 
 
A origem da síndrome metabólica deriva da resistência à 
insulina, de modo que pode ser dividida em duas etapas a 
EHNA: 
✓ Acúmulo de gordura na célula 
Resultado do desequilíbrio da entrada e saída de lipídeos no 
fígado, de modo que a resistência à insulina induz o aumento 
da lipólise, aumenta a captação hepática de lipídios, promove 
Doença hepática gordurosa não alcoólica 
Clínica Integrada de Gastroenterologia – aula 14 
 
Nicole Sarmento Queiroga 
redução da betaoxidação mitocondrial e aumenta a biossíntese 
de triglicerídeos. 
✓ Desenvolvimento de inflamação 
O desenvolvimento da inflamação é dado pelo excesso de 
ácidos graxos livres, que funcionam como toxinas. A 
sobrecarga hepática ativa sistemas enzimáticos, como a via da 
IKK-beta, que fosforila e ativa fator de transcrição NFkB, 
sintetizando TNF-alfa e interleucina-6. É importante lembrar 
que já havia excesso de TNF-alfa devido à resistência à 
insulina, produzida pelo tecido adiposo. 
No momento em que a esteatose hepática atinge nível crítico, 
ocorre o aumento da produção de TNF-alfa pelo próprio tecido 
hepático. Os hepatócitos sofrem com a disfunção de suas 
mitocôndrias, que deixam de realizar betaoxidação e realizam 
perioxidação dos ácidos graxos, que se tornam espécies 
reativas de oxigênio (ERO), cuja existência promove estresse 
oxidativo responsável pelo desenvolvimento da esteato-
hepatite. 
As ERO interrompem, na mitocôndria, o processo de 
respiração celular, promovendo depleção de ATP e induz a 
entrada de sódio e água secundária à falência das bombas de 
Na-K (balonização dos hepatócitos). Além disso, o excesso de 
TNF-alfa atrai leucócitos para o parênquima hepático por 
quimiotaxia. 
Ainda, o lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) pode derivar da 
proliferação excessiva de bactérias no tubo digestório, 
juntamente com o oxido nítrico, atuando com potentes 
indutores da síntese de TNF-alfa. 
É importante ressaltar que nem todos os indivíduos vão 
progredir para a cirrose, isso porque alguns indivíduos 
possuem um reparo hepático mais eficaz que outros, assim 
como alguns possuem uma maior predisposição ao 
desenvolvimento de fibrose. 
 
4. Quadro clínico 
• Esteatose – assintomática 
• Esteato-hepatite – queixas vagas e inespecíficas 
✓ Fraqueza 
✓ Mal-estar 
• Cirrose – sinais e sintomas inerentes à síndrome 
Ao exame físico, o achado mais frequente é a hepatomegalia 
firme e indolor. Quando o paciente que busca ajuda médica é 
cirrótico, já se apresentam estigmas de hipertensão portal e 
insuficiência hepática crônica. 
5. Exames laboratoriais 
• Esteatose hepática 
✓ AST/ATL < 1 sugere origem não alcoólica 
✓ AST/ATL > 1 sugere origem alcoólica 
✓ Gama-GT geralmente alterado (não ultrapassa 4x 
o limite superior) 
✓ Fosfatase alcalina geralmente normal (níveis 
entre 1,5-3x o valor de referência) 
✓ Função hepática (TP e albumina) 
✓ Analisar o perfil o metabólico (colesterol total e 
frações, triglicerídeos, glicemia em jejum, 
hemoglobina glicada, ácido úrico, TOT, HOMA) 
• Esteato-hepatite 
✓ Alteração enzimática hepática 
✓ Busca por marcadores de fibrose, em caso de 
apresentar baixo risco faz a repetição após 2 
anos, mas se apresentar médio/alto risco, 
avaliação da biópsia 
o NAFLD ou NFS: AST/ALT, IMC, DM, 
idade, plaquetas, albumina 
o FIB-A: AST/ALT, idade, plaquetas 
o BARD: AST/ALT, IMC, idade 
o APRI: AST, plaquetas 
o RELAÇÃO AST/ALT 
o Fibrotest 
o Fibrometre 
• Relação AST/ALT invertida e > 2 em caso de cirrose 
• Presença de autoanticorpos em baixos títulos (para 
diferenciar da hepatite autoimune deve ser feita a 
biópsia – esteatose macrovesicular + inflamação 
lobular + corpúsculos de Mallory) 
• Presença de marcadores virais positivos (biópsia para 
diferenciar as lesões centrolobulares da esteato-
hepatite das lesões periportais da hepatite viral) 
• Elevação da ferritina e da saturação de transferrina 
(investigar alterações genéticas – gene HFE – da 
hemocromatose) 
O hepatograma não é utilizado para diagnóstico específico de 
infiltração gordurosa, mas serve paraestimar a gravidade geral 
da doença. 
6. Exames de imagem 
Os métodos possuem capacidade de detectar a esteatose, mas 
não conseguem definir a existência de esteato-hepatite 
(inflamação do parênquima). 
• TC de abdome 
Menos sensível, melhor indicador de presença de esteatose 
pela analise dos coeficientes de atenuação fígado e baço. Na 
situação normal, os coeficientes são muito parecidos, mas no 
fígado esteatótico não ocorre a absorção de raios X de forma 
tão intensa, o que o torna mais “escuro” que o baço. 
• USG de abdome 
Mais utilizado, sendo útil para identificar a presença de 
esteatose, sendo diagnosticada quando ocorre mais de 20% de 
acometimento do fígado, pela presença de gotículas 
esbranquiçados, não sendo capaz de identificar fibrose. 
 Figura 1. Evolução da DHGNA. 
 Figura 2. USG de abdome identificando esteatose hepática. 
• Ressonância nuclear magnética 
Mais acurado para avaliar a esteatose hepática, o emprego 
espectroscopia no estudo ajuda a identificar e quantificar a 
fibrose. 
• Elastografia hepática por fibroscan 
Método não invasivo capaz de identificar a presença de fibrose 
no fígado. Em que é definido de acordo com a progressão da 
fibrose, sendo F0 indicativo de ausência de fibrose, F1 ainda 
não é conclusivo, F2 indica sinais leves de fibrose, F3 
representa sinais moderados de fibrose, F4 é a fibrose 
acentuada e F5 indica estabelecimento de fibrose acentuada e 
de cirrose. 
 
7. Biópsia 
Método de escolha para solucionar dúvidas diagnósticas, 
confirmar esteato-hepatite e estratificar o grau de cirrose. 
Estadiamento histopatológico da DHGNA 
Estádio 1 Esteatose isolada 
Estádio 2 Esteatose + inflamação 
Estádio 3 Esteatose + inflamação + 
hepatócitos balonizados 
Estádio 4 
 
Todos acima + corpúsculos 
de Mallory ± fibrose 
 
Método que auxilia no diagnóstico diferencial da doença de 
Nash e de outras doenças do fígado. O corpúsculo de Mallory 
são acúmulos intracitoplasmáticos de material eosinofílico, 
não apresentando papel direto no dano hepático, mas são 
consequências da lesão. 
Muitos casos de cirrose criptogênica provavelmente deriva de 
uma EHNA que passou despercebida, porque a gordura pode 
“abandonar” o parênquima hepático porque ocorre o 
desenvolvimento de um estado hipercatabólico. 
Em relação às pistas que a biópsia oferece, a principal é a 
localização do acúmulo inicial do colágeno quando analisados 
pacientes com cirrose moderada. Na DHGNA o 
comprometimento ocorre nas regiões centrolobulares ou 
perivenulares, ao passo que cirroses por outras etiologias 
geralmente tem a fibrose inicial em regiões periportais. 
Indicações para biópsia: 
• Idade > 45 anos, principalmente se houver obesidade 
e/ou diabetes mellitus 
• Estigmas de cirrose hepática (sinais e sintomas de 
falência hepatocelular e/ou hipertensão portal) 
• AST/ALT > 1 
 
8. Tratamento 
A base terapêutica é a eliminação dos fatores desencadeantes, 
em particular a perda de peso, que deve ser idealmente obtida 
pela dieta + atividade física regular, sendo 5-7% do peso a 
meta de perda. No entanto, alguns pacientes não conseguem 
alcançar ou quando alcançam, não conseguem manter, sendo 
o uso do orlistat (inibidor reversível da lipase do tubo 
digestivo) uma alternativa para a perda de peso. 
Alguns pacientes podem ser referendados para a cirurgia 
bariátrica por possuírem obesidade mórbida. 
Como a resistência à insulina é uma das gêneses da doença, 
uma alternativa é o uso de drogas que aumentam a 
sensibilidade à insulina, como a pioglitazona e a rosiglitazona, 
melhorando os exames laboratoriais e revertendo alterações 
histopatológicas, mas aumentando o peso e promove perda 
óssea em mulheres menopausadas, além de oferecer riscos de 
neoplasia de bexiga. A liraglutia entra como uma alternativa 
porque promovem perda de peso e estimula a maior secreção 
de insulina, resolvendo a esteato-hepatite e promovendo uma 
menor progressão para a fibrose. 
A suplementação com 800UI/dia de vitamina E é uma 
estratégia para reduzir o fenômeno de estresse oxidativo, 
indicada em fibrose avançada em não diabéticos e portadores 
de doença coronariana, capaz de melhorar as enzimas e a 
histologia, e uso a longo prazo aumenta a mortalidade com 
risco maior de AVEH e doença coronariana, risco de neoplasia 
prostática. 
Por fim, pacientes que evoluem para cirrose podem ser 
submetidos ao transplante ortotópico de fígado. 
Para tratamento farmacológico, o paciente deve ser biopsiado 
e a última deve indicar presença de esteato-hepatite ou cirosse 
com fibrose de grau > 2. 
 
 
 Figura 3. Fluxograma de diagnóstico da esteato-hepatite. 
 Figura 4. Recomendação da perda de peso para pacientes com DHGNA.