HEPATITES VIRAIS AGUDAS

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Joëlle Moreira - Turma 05
Hepatologia
HEPATITES VIRAIS AGUDAS
INTRODUÇÃO: .
As hepatites agudas são processos inflamatórios que acometem parênquima hepático de maneira difusa por um período inferior a 6 meses.
Os achados de hepatite aguda se caracterizam pela presença de alterações predominantemente lobulares, representadas por infiltrado inflamatório misto de intensidade variável e presença de sinais de degeneração de hepatócitos.
As hepatites virais causadas por vírus hepatotróficos representam a maioria dos casos de hepatite aguda, tais como:
	Vírus
	Transmissão
	Incubação
	Formas crônicas
	A
	Fecal-oral
	15-45 dias
	Não
	B
	Sangue, sexual, materno-fetal, percutânea, transplante de órgãos
	30-180 dias
	Sim
RN: 90%
Crianças: 20-50%
Adultos: 5-10%
	C
	Sangue, percutânea, sexual e desconhecida
	15-150 dias
	Sim
Adultos: 85-90%
	D
	Sexual e percutânea
* Sempre como coinfecção com o HBV
	15-56 dias
	Sim
	E
	Fecal-oral
	15-60 dias
	Raro
	Todas as hepatites virais (agudas e crônicas) são doenças de notificação compulsória (até 7 dias) no Brasil
QUADRO CLÍNICO: .
Em geral, o quadro clínico das hepatites virais agudas se dão de forma muito semelhantes e divididas em três etapas:
	FASE PRODRÔMICA
	⇒ Sintomas inespecíficos, sistêmicos e gastrointestinais:
· Mal-estar, astenia, anorexia, náuseas e diarreia
· Febre leve (38-38,5oC) e sinais das vias aéreas superiores (semelhante a um quadro gripal)
· Perda ou perversão do paladar e olfato
· Artralgia e/ou artrite (15%)
· Rash/ urticária
· Desconforto abdominal: hepatomegalia dolorosa e discreta esplenomegalia (10%)
· Glomerulonefrite aguda
	FASE ICTÉRICA
	Icterícia + síndrome colestática (colúria, hipocolia fecal e prurido)
Os achados sistêmicos da fase anterior regridem ou abrandam e os gastrointestinais tendem a se acentuar. 
	FASE DE CONVALESCÊNCIA
	Melhora dos sintomas e sinais da fase ictérica
A partir desse ponto o paciente está curado ou em evolução para cronicidade.
QUADRO LABORATORIAL: .
· Hemograma: Leucopenia que evolui para linfocitose + ⇡do percentual de linfócitos atípicos 
· Hepatograma: Síndrome hepatocelular ⤍ ⇡> 10x das aminotransferasas + bilirrubina > 20mg/dl + ⇡GGT e FA 
HEPATITE VIRAL A: .
O agente etiológico da "icterícia catarral epidêmica" (por apresentar curta duração, alta infectividade e evolução benigna), o HAV, é um vírus RNA, com capsídeo icosaédrico, desprovido de envelope. Existe apenas um sorotipo de HAV.
EPIDEMIOLOGIA: .
· No Brasil, o grupo mais acometido é o das crianças < 10 anos (pico entre 5-6 anos).
· Não há diferença entre os sexos
· As regiões de maior incidência são o Norte e o Nordeste
· A vacinação contra o HAV faz parte do calendário vacinal básico
PATOGENIA: .
O HAV resiste ao pH ácido do trato digestivo alto o que permite que ele penetre na mucosa intestinal e chegue ao fígado através da circulação porta.
É um vírus órgão-específico. As partículas virais se proliferam e se concentram no citoplasma dos hepatócitos, sendo, então, liberadas na bile, o que permite suas elevadas concentrações nas fezes e sua transmissão fecal-oral. 
Não é diretamente citopático o que indica que a lesão hepatocelular provavelmente ocorre em função da resposta imune do hospedeiro.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: .
O quadro costuma ser leve, especialmente nas crianças, de forma que o diagnóstico é confundido com uma gastroenterite (a icterícia só ocorre em 5-10% dos casos). 
Nos adultos, há uma maior acentuação e prolongamento dos sinais e sintomas (a icterícia ocorre em 70-80% dos casos).
Em geral, pode se manifestar como:
· Assintomática: Comum em crianças
· Sintomática: Clássica e autolimitada (dura 8 semanas)
· Colestática: Icterícia + padrão laboratorial colestático (dura ≥ 3 meses)
· Recidivante: 2 ou mais ataques de hepatite aguda que ocorrem num período de 6-10 semanas. Não costuma ser grave.
· Fulminante: Rara (0,35%), com mortalidade de 30-50% e mais comum em idosos e portadores de doença hepática crônica.
DIAGNÓSTICO: .
Os picos de viremia e de eliminação viral nas fezes ocorre no período de incubação, antes do desenvolvimento dos sintomas.
Os anticorpos anti-HAV elevam-se poucos dias antes do aparecimento dos sintomas. Os anti-HAV IgM apontam para a infecção aguda, e tendem a se manter elevados por 3-6 meses. Além disso, o IgG normalmente também já é encontrado antes do aparecimento dos sintomas.
⇒ Se o paciente manifestar icterícia e em seu sangue houver anti-HAV IgG sem o IgM, o diagnóstico NÃO é de hepatite A aguda.
TRATAMENTO: .
· Repouso relativo + aumento da ingesta calórica + sintomáticos
· Evitar drogas com potencial hepatotóxico (ex. paracetamol) 
· Abstinência de álcool por 6 meses
· Administração de vitamina K parenteral em casos de queda da atividade da protrombina
· Pacientes com hepatite fulminante devem ser encaminhados para centros que fazem transplante hepático
EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO: .
O prognóstico é excelente, e a recuperação é total e sem sequelas. A hepatite A não se cronifica.
PREVENÇÃO: .
Não há justificativa para isolar paciente sintomático (a transmissão ocorre 2 semanas antes da sintomatologia aparecer). 
⇒ Segundo o MS, pode ser necessário o afastamento do paciente de suas atividades durante as primeiras duas semanas da doença 
A imunização é feita com uma vacina de vírus inativado e faz parte do calendário básico do Brasil. A administração é em dose única aos 15 meses de vida.
Pacientes IgG negativos podem fazer medida profiláticas por 2 semanas. 
· Pessoas saudáveis entre 12 meses e 40 anos devem ser vacinados. 
· Os < 12 meses e > 40 anos, os imunodeprimidos, os hepatopatas e aqueles que têm contraindicação para a vacina devem receber imunoglobulina humana (0.02 ml/kg - IM)
HEPATITE VIRAL B: .
O HBV possui um envoltório lipoproteico e um núcleo central denso (core). 
Antígenos de superfície:
· HBsAg: Expresso pelo envoltório lipoproteico. É produzido em grande quantidade durante a infecção, sendo detectado no exame sorológico (maior marcador da presença de HBV no corpo). A presença de anti-HBs + desaparecimento do HBsAg indicam cura.
· HBcAg: Expresso pelo núcleo central denso. Não é secretado e, consequentemente, não é detectado no sangue. Apesar disso, o anti-HBc é o maior marcador de infecção, mas não indica cura.
· HBeAg: Secretado na corrente sanguínea pelos hepatócitos infectados (core) em casos de altas taxas de replicação viral. Isso indica o ponto de grande infectividade da doença. A presença do anti-HBe torna o HBeAg negativo, diminuindo a infectividade.
· HBxAg: Molécula que estimula a transcrição de genes virais e celulares, inclusive em outros vírus (como o HIV, havendo coinfecção).
EPIDEMIOLOGIA: .
· Mais prevalente entre 20-69 anos ⤍ vida sexual ativa
· A idade média para o diagnóstico é de 35 anos, predominando o sexo masculino. As mulheres tendem a adquirir a doença mais precocemente (M: 31,8 anos/ H: 39,02 anos)
· A maior parte dos casos brasileiros estão nas regiões Sul e Sudeste
TRANSMISSÃO: .
Como o HBV está presente no sangue e em fluídos corporais, a transmissão se dá pelo contato com esses materiais (principalmente o sangue). A maior chance de contaminação é na fase do HBeAg positivo (maior replicação viral).
Vias de transmissão:
	Vertical
A chance de cronificação da doença é inversamente proporcional à idade!
	Intrauterina(transplacentária): É incomum (5-10%) e tem o HBeAg positivo na mãe; trabalho de parto pré-termo "laborioso" e procedimentos de manipulação da placenta como fatores de risco
Perinatal (90-95%): Ocorre por microtransfusões de sangue materno durante as contrações uterinas; ruptura da membrana amniótica com exposição de sangue e secreções contaminadas e contato da mucosa fetal com sangue e secreções no canal vaginal.
Chance de transmissão:
· Infecção aguda: 10% se adquirida no 1o trimestre e 60% se adquirida no 2o ou 3o trimestre.
· Infecção crônica: 90% em mães HBeAg positivo e 10-40% em mães HBeAg negativo.
	Horizontal
	Contato diário com adultos ou outras crianças infectadas ⤍ mecanismo não esclarecido.
Não há evidências que confirmem a infeção pela amamentação, o que sinaliza para a não suspensão dessa prática em caso de mães infectadas.
	Sexual
	É o modo de transmissão mais comum.
	Percutânea
	Através de perfurocortantes contaminados: agulhas e seringas contaminadas (usuários de drogas), reutilização de materiais na tatuagem, tratamento dentário, manicures, acupuntura, piercing etc.
	Hemotransfusão
e
Transplante de órgãos
	Atualmente o risco de contaminação por essas vias é irrisório.
PATOGÊNESE: .
O HBV não é um vírus citopático. Assim, evidências apontam que a hepatite B tem início com uma resposta imune celular dirigida contra antígenos virais expressos pelos hepatócitos, resultando em dano a estas células.
Uma resposta imune mais acentuada causa lesão hepática potencialmente mais grave. Uma resposta imune mais branda aumenta as chances de cronificação.
HISTÓRIA NATURAL E MARCADORES: .
1. Aparecimento do HBsAg: Após o contágio, pode ser detectado dentro de 1-10 semanas (30 dias em média), antes do aparecimento dos sintomas. Limita o período de soroconversão.
2. Período de incubação: 30-180 dias (média de 4-6 semanas). Quando o sinais e sintomas aparecem, temos: ⇡aminotransferases + anti-HBc.
3. Três fases clínicas e marcadores sorológicos: 
a. Fase prodrômica (1-2 semanas): HBsAg + anti-HBc IgM (positivo por 4-5 meses) + sintomas de hepatite. Depois de pouco tempo há o aparecimento do anti-HBc IgG
b. Fase de convalescência: Inicia-se com o surgimento do anti-HBs (1-2 meses após sintomas e negativação do HBsAg ⤍ janela imunológica) ⤍ ⇣aminotransferases e ⇣icterícia e sintomas sistêmicos.
c. Cronificação: Presença de HBsAg por mais de 6 meses.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: .
A infecção na infância tende a manifestar um quadro clínico mais brando, oligo ou assintomático (sem icterícia), mas com elevado risco de cronificação. Nos adultos, a infecção tende a ter sintomas proeminentes (com icterícia) e menor chance de cronificação. Já em idosos, a doença tende a ser mais grave.
Evolução aguda da hepatite B:
	Evolução aguda benigna
	· Assintomática: ⇡aminotransferase + ⇡marcadores sorológicos 
· Anictérica: Sintomas de fase prodrômica ⤍ quadro gripal + aminotransferases > 500U/L ou doença do soro ⤍ febre, rash e poliartrite simétrica distal.
· Ictérica: Clássica
· Recorrente ou recrudescente: Novas elevações das aminotransferases em pacientes que já haviam melhorado ou normalizado as enzimas (recorrente), ou que estavam no processo de melhora (recrudescente). Percebidos pelo retorno ou reacentuação da icterícia.
· Colestática: Acolia fecal + prurido + ⇡bilirrubina direta, FA e GGT + ⇣aminotransferases
	Evolução aguda grave
	· Hepatite fulminante: Definida como encefalopatia hepática por insuficiência hepática num período de 8 semanas a partir do início do quadro clínico.
· Hepatite subaguda
Manifestações extra-hepáticas:
· Glomerulonefrite (frequente em crianças)
· Acrodermatite papular (doença de Gianotti)
· Poliarterite nodosa (PAN)
· Mononeurite
· Mielite
· Síndrome de Guillain-Barré
· Púrpura de Henoch-Schönlein (crianças)
· Pericardite
· Pleurite
DIAGNÓSTICO: .
É importante seguir uma ordem sequencial para interpretação: 1. HbsAg +2. anti-Hbc IgG e IgM ⤍ dão o diagnóstico. 
3. anti-HBs, HBeAg e anti-HBe ⤍ usados em situações específicas
	Hepatite B aguda 
(fase inicial)
	HBsAg positivo + anti-HBc (IgM) positivo e (IgG) negativo + anti-HBs negativo + HBeAg positivo + anti-HBe negativo
	Hepatite B aguda 
(fase tardia)
	HBsAg positivo + anti-HBc (IgM) positivo e (IgG) positivo + anti-HBs negativo + HBeAg negativo + anti-HBe positivo
	Hepatite B aguda 
(janela imunológica)
	HBsAg negativo + anti-HBc (IgM) positivo e (IgG) positivo + anti-HBs negativo + HBeAg negativo + anti-HBe negativo ou positivo
	Hepatite B crônica
(em replicação)
	HBsAg positivo + anti-HBc (IgM) negativo e (IgG) positivo + anti-HBs negativo + HBeAg positivo + anti-HBe negativo
	Hepatite B crônica 
(janela imunológica)
	HBsAg negativo + anti-HBc (IgM) negativo e (IgG) positivo + anti-HBs negativo + HBeAg negativo ou positivo + anti-HBe positivo ou negativo
	Hepatite B crônica
(não replicativa)
	HBsAg positivo + anti-HBc (IgM) negativo e (IgG) positivo + anti-HBs negativo + HBeAg negativo + anti-HBe positivo
	Vacinação prévia
	HBsAg negativo + anti-HBc (IgM) negativo e (IgG) negativo + anti-HBs positivo + HBeAg negativo + anti-HBe negativo
	Cicatriz imunológica
	HBsAg negativo + anti-HBc (IgM) negativo e (IgG) positivo + anti-HBs positivo + HBeAg negativo + anti-HBe positivo ou negativo
Exames laboratoriais inespecíficos:
· Hemograma: Não alterado ou com discreta leucopenia com linfocitose (pode haver presença de linfócitos atípicos na fase aguda). Na hepatite fulminante, há leucocitose com neutrofilia e desvio à esquerda
· Aminotransferases: Elevadas
· Bilirrubinas, FA e GGT: Elevadas
	Mutantes
Mutantes na região pré-core: falha na expressão do HBeAg ⤍ hepatite aguda fulminante e exacerbações nas formas crônicas.
· Suspeita: HbsAg positivo (>6 meses) + HBeAg negativo + anti-HBe positivo e ⇡aminotransferases
· Investigação: DNA-HBV
Mutantes por escape: Mutação no HBsAg, impedindo a ação do anti-HBs.
· Suspeita: altos títulos de anti-HBs na presença de HBsAg ou hepatite B sem HBsAg positivo
PROFILAXIA: .
Imunização ativa:
1a dose: ao nascimento (até 12h) – vacina monovalente;
2a dose: 2o mês de vida – vacina pentavalente;
3a dose: 4o mês de vida – vacina pentavalente;
4a dose: 6o mês de vida – vacina pentavalente.
>> Adultos e idosos que não foram previamente imunizados devem receber a vacina. O esquema consiste de 3 doses da vacina monovalente nos tempos 0, 1 e 6 meses.
Profilaxia de transmissão vertical:
Vacina + imunoglobulina para o RN + uso temporário de drogas antivirais na mãe (mesmo que ela não possua indicação para o tratamento).
Todos os RN expostos devem receber imunização ativa e passiva logo após o nascimento.
Profilaxia pós-exposição:
7-14 dias dependendo do tipo de exposição.
Indicações:
· Vítimas de acidentes com materiais biológicos com HBV, sem vacinação ou sem resposta após duas séries completas de vacinação (anti-HBs < 10 mUI/ml)
· Vítimas de abuso sexual
· Exposição sexual a casos agudos de hepatite B
· Imunodeprimidos após exposição de risco
TRATAMENTO: .
(1) Alfapeguinterferona; (2) tenofovir; e (3) entecavir
HEPATITE VIRAL C: .
É um vírus RNA de cadeia simples envolto por um capsídeo proteico dentro de um envelope lipídico. Possui diversos genótipos de relevância clínica. É um vírus muito mutagênico, o que dificulta a produção de vacinas e na própria resposta imune do hospedeiro.
EPIDEMIOLOGIA: .
· A idade média para o diagnóstico é 46,3 anos
· Predomina no sexo masculino e esses indivíduos também tendem a se infectar mais precocemente, quando comparado com o sexo feminino.
· Predomina no Sudeste (60%) e Sul
TRANSMISSÃO:.
A transmissão é pelo contato com sangue contaminado (direta ou indiretamente). A transmissão pelo contato entre mucosas e sangue contaminado é menos eficiente mas ainda assim ocorre. 
Outros fluidos possuem baixas concentrações, o que dificulta a transmissão sexual e perinatal. A presença de IST prévia (principalmente o HIV) é considerado facilitador da transmissão sexual do HCV.
A principal forma de identificação de transmissão do HCV é o uso de drogas ilícitas.
Hoje, as principais formas de transmissão são: compartilhamento de perfurocortantes (geral), seringas e agulhas (usuário de drogas injetáveis) e confecção de tatuagens e piercing sem obediência das normas de biossegurança.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: .
É costumeiramente assintomática. Na presença de sintomas, os pacientes costumam apresentar sintomas gerais da hepatite. Estes costumam aparecer entre 6-12 semanas após a exposição.
A evolução da doença para quadros avançados é lenta, e o grau da fibrose na primeira biópsia pode ser preditor da evolução para cirrose e suas complicações.
Traz um mau prognóstico para o paciente, uma vez que a maioria dos infectados progride para cronicidade, que pode ocasionar cirrose e carcinoma hepatocelular. 
	Fatores de maior probabilidade para clareamento viral espontâneo:
· Sexo feminino
· Idade < 40 anos
· Icterícia
· Genótipo 3
· Fatores genéticos
DIAGNÓSTICO: .
Nos pacientes que possuem sintomas, o diagnóstico é, em 80% dos casos, pela presença de anticorpos anti-HCV. Nos outros 20% é pela pesquisa do HCV-RNA. Já que o anti-HCV levam 8-12 semanas para positivar, em casos de altas suspeitas de transmissão, recomenda-se a dosagem direta do HCV-RNA. 
A genotipagem do HCV sempre deve ser feita após confirmação do diagnóstico (anti-HCV + HCV-RNA positivos) pois isso é indispensável para a terapêutica.
	Indicações de solicitação do HCV-RNA
Confirmação do diagnóstico após um resultado anti-HCV positivo (ELISA ou teste rápido)
Pesquisa de hepatite C < 18 meses
Caracterização da transmissão após acidente ocupacional em paciente assintomático
Monitorização do tratamento
TRATAMENTO: .
	Critérios para o início do tratamento:
· Paciente sintomático (ictérico): Não começar de imediato, devendo-se dosar o HCV-RNA 12 semanas após o início do quadro. Só iniciar após descartar o clareamento viral espontâneo.
· Paciente assintomático: Imediatamente.
(1) interferon convencional (IFN) em monoterapia, via SC, dose diária nas primeiras 4 semanas (6 MUI se IFN-alfa 2a, ou 5 MUI se IFN-alfa 2b), seguido de dose reduzida (3 MUI) 3x semana nas 20 semanas subsequentes (total 24 semanas) 
(2) interferon convencional + ribavirina (24 semanas), fazendo-se o interferon pela via SC 3x semana (3 MUI, tanto IFN-alfa 2a quanto IFN-alfa 2b; a dose da ribavirina é 15 mg/kg/dia VO dividido 12/12h).
HEPATITE VIRAL D: .
O vírus da hepatite D (delta)/ HDV é um vírus RNA que necessita da função do HBV para sua sobrevivência e disseminação. 
Possuem um nucleocapsídeo antigenicamente diferente do core do HBV, mas um envoltório lipoproteico igual ao HBsAg.
O HDV pode infectar o indivíduo de forma simultânea com o HBV (coinfecção) ou pode infectar alguém que está cronicamente infectado pelo HBV (superinfecção). 
A duração da infecção do HDV nunca ultrapassa a do HBV. A presença do vírus D inibe a replicação do vírus B.
A hepatite D tende a ser mais grave que a hepatite B isoladamente e com maior probabilidade de levar à hepatite fulminante, hepatite crônica grave e cirrose.
EPIDEMIOLOGIA: .
· No Brasil, a infecção ocorre na região amazônica
· Os grupos de risco incluem usuários de drogas intravenosas, indivíduos que tiveram contato sexual com pacientes infectados e pacientes com infecção crônica pelo HBV que sejam hemofílicos, usuários de drogas IV, homossexuais masculinos e estejam em prisões.
· A coinfecção HDV + HBV aumenta a frequência de hepatite fulminante de cerca de 1 para 5%
· A superinfecção da hepatite B crônica pelo HDV cursa com hepatite fulminante em até 20% dos casos
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: .
Uma forma peculiar de hepatite D é a febre de Lábrea ou hepatite espongiocitária, na qual o quadro histológico apresenta necrose hepatocelular moderada e hepatócitos aumentados de volume graças a presença de gotículas de gordura em volta do núcleo (células de mórula ou espongiócitos).
DIAGNÓSTICO: .
O diagnóstico é feito por sorologia com a pesquisa do anti-HDV. Esse anticorpo só aparece 30-40 dias após a infecção aguda (inicialmente IgM, evoluindo para IgM + IgG).
TODO paciente HBsAg+ que reside ou esteve em área endêmica para o vírus D deve realizar pesquisa de coinfecção/superinfecção por esse agente.
TRATAMENTO: .
Alfapeginterferon + tenofovir ou entecavir (48 semanas)
HEPATITE VIRAL E: .
É um vírus RNA dividido em dois subgrupos: 
· Genótipos 1 e 2: vírus prioritariamente humano, causa da hepatite E epidêmica
· Genótipo 3 e 4: vírus prioritariamente suíno, causa da hepatite E autóctone.
FORMAS CLÍNICOEPIDEMIOLÓGICAS: .
Hepatite E epidêmica:
1. Período de incubação: assintomático
2. Fase de viremia
3. Surgimento da resposta imune: anti-HEV IgM e IgG ⤍ manifestações secundárias à lesão hepatocelular
4. Fase de convalescência
É comum na Ásia e África, e em outras regiões em desenvolvimento. Não há relatos de cronificação. Predomina em adolescentes e adultos jovens.
Tende a ser mais grave em gestantes.
Hepatite E autóctone:
A aquisição se dá por intermédio da ingestão de carne de porco mal cozida e contato direto. Predomínio em pessoas mais velhas. Homens:mulheres ⤍ 3:1.
Um padrão encontrado na clínica é o "fenótipo de hepatite crônica agudizada" ⤍ pacientes crônicos que descompensaram a função hepática quando infectados
Achados extra-hepáticos: artrite, pancreatite, aplasia de medula e neuropatias (síndrome de Guillain-Barré, paralisia de Bell, polineuropatia periférica etc)
DIAGNÓSTICO: .
O MS orienta que a pesquisa de hepatite E em áreas não endêmicas deve ser considerada nas seguintes situações:
· Hepatite aguda não A, não B e não C, descartadas também as infecções por citomegalovírus e vírus Epstein-Barr.
· Histórico de viagem ou procedência de uma região endêmica para o HEV.
· Ocorrência de uma epidemia de hepatite aguda cuja investigação revele o contágio por uma fonte comum de água.
TRATAMENTO: .
Não há um consenso. 
Em imunodeprimidos: (1) redução na intensidade da imunossupressão farmacológica em receptores de transplante de órgão sólido; (2) uso de ribavirina isolada; (3) combinação de ribavirina + PEG-interferon, de modo semelhante ao tratamento da hepatite C crônica.
PREVENÇÃO: .
Controle da doença nos rebanhos suínos, não ingestão da carne de porco mal cozida e de ostras.