(Anotações de aula) Introdução à Toxicologia de Alimentos/Cinética

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(anotações de aula) 
A toxicologia estuda o efeito adverso de substâncias químicas sobre os organismos vivos 
➢ Toxicidade ocorre quando uma substância tem capacidade de causar danos, 
dependendo da dose, tempo de exposição, frequência de exposição e via de 
administração 
➢ Estudo da toxicologia visa 1) prevenir (estabelecer padrões de segurança quanto à 
exposição); 2) curar (recuperação do intoxicado); e 3) reprimir (estabelecer 
responsabilidade penal sobre indivíduos envolvidos em situações ilegais de uso de 
substâncias químicas) 
 
Relação entre a exposição e o espectro dos efeitos tóxicos 
• DL50 – dose suficiente para causar morte de 50% de uma população teste, mg/Kg 
o Substâncias com valores de DL50 maiores que ≅ 2g/kg de peso corporal são 
consideradas de toxicidade leve; substâncias com valores de DL50 < 1 mg/kg 
podem ser consideradas de toxicidade considerável 
• NOAEL – dose mais alta em que não se observa toxicidade 
• LOAEL – dose mais baixa em que não se observa toxicidade 
 
 Agente capaz de produzir um efeito tóxico quando interagir com um sistema biológico 
• O efeito tóxico é dose-dependente, ou seja, o aumento do agente químico conduz ao 
aumento da intensidade do efeito 
o Um efeito biológico é considerado nocivo/tóxico quando, em exposição 
prolongada (tempo), haja resultado de transtornos da capacidade funcional 
e/ou capacidade do organismo em compensar nova sobrecarga, diminuindo a 
capacidade do organismo de manter a homeostasia (ruptura) 
 
Classificação de Agentes Químicos 
• Natureza – sintéticos ou naturais 
• Características físicas – vapor, gases, partículas, sólidos, líquidos, etc 
• Características químicas – hidrocarbonetos, metais, halogênios, produtos alcalinos, etc 
• Quanto aos órgãos ou sistemas que atuam – nefrotóxico, neurotóxico, hepatotóxico, 
etc 
➢ Comunidade europeia 
o Muito tóxicas – DL50 < 25 mg/kg para ratos 
o Tóxicas – 25 DL50 < 200 mg/kg para ratos 
o Nociva – 200 < DL50 < 2000 mg/kg para ratos 
 
➢ Fatores de influência sobre a toxicidade 
o Dose/concentração 
o Sensibilidade individual (estado nutricional, sexo, idade, estado patológico) 
o Agente tóxico (pureza, tamanho molecular, solubilidade, coeficiente de 
partição óleo/água) 
o Via de administração (maioria das substâncias tóxicas exibem efeitos tóxicos 
quando absorvidas tecidualmente) 
o Tempo e frequência da exposição 
o Disposição cinética 
 
Classificação 
• Naturalmente presentes nos alimentos – inibidores de tripsina, glicosídeos 
cianogênicos, etc 
• Adicionados aos alimentos – contaminação direta de ativos e substâncias 
resultantes do processamento e estocagem de alimentos; ou contaminação 
indireta de medicamentos de uso veterinário, praguicidas, migrantes de 
embalagens 
 
 
1. Exposição – contato do agente tóxico com o organismo (introdução via oral, 
pulmonar, cutânea, intravenosa ou intradérmica) 
2. Toxicocinética – processos de absorção, distribuição (sangue) e eliminação 
(biotransformação e excreção por fezes, ar expirado e urina ou excreções láctica, 
sudorípara, salivar e lacrimal) do agente em função do tempo 
• Ação do organismo sobre o agente tóxico, tentando diminuir ou impedir a ação 
nociva da substância 
o Resulta grande quantidade de agente tóxico disponível para interagir 
com o receptor biológico → ação tóxica 
3. Toxicodinâmica – alterações morfológicas e funcionais no organismo quando o AT 
atinge e interage biologicamente com o alvo, produzindo os danos 
4. Fase Clínica – aparecimento de sinais e sintomas resultantes da ação tóxica que 
caracterizam o efeito tóxico e evidenciam a presença do fenômeno da intoxicação 
 
Absorção 
Tamanho das moléculas, características lipofílicas, características anatômicas e fisiológicas do 
TGI, tempo de permanência e presença de alimentos interferem no grau de absorção das 
toxinas 
❖ Difusão passiva – simples (moléculas hidrofóbicas pela membrana fosfolipídica ou 
pequenas moléculas hidrofílicas por meio de poros) e facilitada (moléculas hidrofílicas 
e Pb) → agentes tóxicos podem competir com o nutriente 
❖ Transporte ativo – requer ATP, transportando nutrientes e substâncias endógenas 
importantes (ativos de açúcares, aminoácidos neutros e básicos, ác. graxos, vitamina 
C, etc) → agentes tóxicos podem competir com o nutriente 
❖ Pinocitose e fagocitose – corantes e moléculas de alto peso molecular e lipossolúveis 
→ passam direto pela circulação sistêmica 
• Estômago – velocidade de absorção depende muito das propriedades 
ácidas/básicas da substância 
• Intestino – absorção favorecida pela vascularização 
o Intestino delgado – principal sítio de absorção das toxinas 
provenientes da alimentação 
o Cólon – principal parte absortiva do trato alimentar, mas possui 
absorção menor quando comparado ao intestino delgado 
➢ Absorção sujeita à velocidade do trânsito intestinal (motilidade; pH; 
enzimas; bile; microbiota), ao sistema e biotransformação nos 
enterócitos, constituintes do alimento e solubilidade 
• Circulação – AT alcança o fígado a partir da veia porta 
• Fígado – biotransformação dos AT ou diminuição da toxicidade (metabolismo 
de primeira passagem → alteração no AT antes de alcançar a circulação geral) 
• Circulação enterro-hepática (reciclagem) – conversão de metabólito do AT 
produzido no fígado em um produto que será reabsorvido no intestino; 
aumenta o tempo de permanência do agente químico no corpo 
 
Biotransformação 
Alterações na estrutura química do AT pouco polares e lipossolúveis em mais polares e 
hidrossolúveis, catalisada por enzimas e degradação não enzimática 
• Objetivo de facilitar a excreção do AT, principalmente pela via renal 
➢ Mecanismo Bioquímico 
Fase I – hidrólise, redução e oxidação (monooxigenases = mais frequente) → 
conferem polaridade por expor ou inserir grupamentos sulfidrila, hidroxila, amina ou 
carboxila 
o Enzimas amplamente distribuídas no fígado, pulmões, rins, adrenais, 
pele e mucosa gastrointestinal 
▪ Resultado: produção de grupo funcional que possa ser conjugado na fase II; pequeno 
aumento da hidroficidade 
Fase II – glicuronidação, sulfatação, acetilação, metilação, conjugação com 
aminoácidos e glutationa → incorporação de co-fatores endógenos às moléculas 
provenientes da fase I 
▪ Resultado: menos tóxico que o precursor 
 
Distribuição 
Translocação ≠ Distribuição 
• Translocação – movimento do agente interórgãos 
• Distribuição – partilha do agente entre tecidos e compartimentos corporais 
(passagem do AT da circulação sistêmica para os tecidos e órgãos) 
 
AT (fígado) + AT (circulação linfática) → principal fluído de distribuição → sítio de ação 
 
• A distribuição depende da facilidade do AT em atravessar barreiras, da 
afinidade pelos diferentes tecidos e da vascularização (sanguínea e linfática) 
dos tecidos (órgãos mais irrigados recebem maior quantidade de AT, como 
coração, cérebro e fígado) → maior AT, saturação e biotransformação, 
havendo maior acúmulo se existir afinidade 
o Processo é desigual, dependendo de maior ou menor afinidade 
o A toxicidade depende do volume de distribuição do AT, mas nem 
sempre o local de maior distribuição é o órgão mais lesado 
o Distribuição desigual – sequestro dos AT por componentes 
sanguíneos, fígado, rins, tecido adiposo, tecido ósseo e tecidos inertes 
(pelos e unhas) e passagem do AT pela barreira hematoencefálica e 
placenta 
• Grau de ligação a proteínas do plasma influencia no volume de distribuição de 
ATs → distribuição da maioria dos ATs ocorre associada às proteínas do 
plasma → pode reduzir o efeito tóxico (proteína não consegue atravessar o 
endotélio capilar) 
o Pode haver ainda competição pelo sítio de ligação da proteína com 
alguma droga ou composto endógeno → AT desloca o sítio de ligação, 
aumentando sua própria atividade 
• Fígado (biotransformação de 1ª passagem) e rins (excreção) – maior 
capacidade sequestrante 
o Fígado – ligandinano citoplasma do hepatócito (caráter ácido e 
compostos orgânicos) 
o Fígado e rins – metalotioneína (metais) 
• Tecido adiposo – reduzida irrigação sanguínea → maior concentração de AT 
lipossolúveis (isento de atividade) → reservatório estável 
o Rápida mobilização de gordura (doença ou restrição alimentar ) → 
toxicidade devido à liberação rápida do AT armazenado 
o Carnes, leite, ovos, vísceras, etc – maiores teores de lipídeos e 
substâncias lipossolúveis (praguicidas, antibióticos, fatores de 
crescimento animal) 
• Tecido ósseo – flúor e tetraciclinas armazenam-se nos ossos (sítio de ação); 
metais tóxicos (Pb) armazenam-se na forma inerte, substituindo o cálcio nas 
trabéculas ósseas 
o Descalcificação ou osteólise – Pb volta à circulação sistêmica 
(intoxicações) 
• BHE – SNC altamente vascularizado mas pouco permeável à passagem de AT 
o Astrócitos compõem barreira protetora 
o Junção intercelular dificulta a passagem – pouco ou nenhum espaço 
o Proteínas mdr ATP-dependentes – expulsam alguns AT de volta para o 
sangue 
o Substâncias não ligadas a proteínas passam livremente pelas 
membranas do tecido nervoso, enquanto compostos ionizados 
dificilmente penetram (apenas por transporte ativo); substâncias 
lipossolúveis (maior coeficiente de partição O/A) atingem o cérebro 
por difusão 
• Placenta – dificulta a passagem de substâncias nocivas do organismo materno 
para o fetal e promove a biotransformação de substâncias estranhas 
o Mais permeável aos AT lipossolúveis 
 
Excreção 
• Excreção renal – principal via de excreção 
o Unidade funcional responsável pela excreção – néfron 
o Filtrado (glomérulo) contém a maior parte dos lipídeos e substâncias 
solúveis em água → AT ligados a proteínas grandes não são facilmente 
filtrados 
o Secreção é um processo ativo de transporte de alguns metabólitos do 
sangue para o túbulo proximal 
o Reabsorção ocorre no túbulo contorcido proximal e quase toda a água, 
glicose, potássio e aminoácidos perdidos na filtração retornam para o 
sangue 
❖ Substâncias lipofílicas são reabsorvidas passivamente e em 
grande quantidade 
❖ Influência da urina sobre a reabsorção de substâncias 
ionizáveis 
• Excreção fecal – excreção pela bile e excreção direta para o lúmen do TGI 
o Via biliar – rota principal de metabólitos de tamanho molecular com 
cerca de 350 Da; produtos de biotransformação hepática são 
excretadas para o duodeno via secreção biliar 
o Via intestinal – excreção de substâncias pouco ionizadas no plasma 
por meio da difusão passiva dos enterócitos para o lúmen 
 
 
Danos no organismo produzidos pelo AT 
1. Após atingir o sítio ativo → AT pode interagir com macromoléculas (ex.: DNA e 
proteínas) → expressão de „end point” para o efeito nocivo 
2. Ocorrências: 
o Interações de agentes tóxicos com receptores – atuação bloqueadora de sítios 
ativos de receptores, impedindo a ligação de moléculas-alvo 
o Interferência nas funções de membrana 
o Inibição da fosforilação oxidativa – interferência na oxidação de carboidratos, 
reduzindo a síntese de ATP 
o Complexação com biomoléculas 
o Perturbação da homeostase do cálcio 
 
 
• Carcinogênese – processo que envolve interações complexas entre vários 
fatores exógenos (ambientais) e endógenos (genéticos) 
• Teratogênese – malformações congênitas que podem ser causadas por AT, 
especialmente na organogênese 
• Mutagênese – propriedade das substâncias químicas de provocar modificações 
no material genético das células, transmitindo a alteração às novas células 
durante a divisão