Farmacologia Antiepiléptica e Neurobiologia da Epilepsia

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Aula 01. Farmacologia ─ Antiepilépticos
• São usados para controlar aspectos de excitabilidade do sistema nervoso;
Neurobiologia da Epilepsia
• A oficial causa de uma crise epiléptica é a atividade elétrica anormal em circuitos
neuronais, que pode ocorrer por vários motivos, o que acaba levando a uma hiperexcitação
neuronal
• Essa hiperexcitação pode ser causada diretamente por um aumento da excitabilidade ou
indiretamente por uma redução da inibição tônica.
• Em neurotransmissores, um maciço de excitabilidade do sistema nervoso é controlado
pelo glutamato, e um maciço da atividade inibitória é controlada pelo GABA. Então, em
casos de hiper excitação neuronal, há situações na qual ocorre um aumento da transmissão
glutamatérgica ou uma redução de transmissão GABAérgica e de endocanabinóides
(também são transmissores inibitórios com distribuição ampla no sistema nervoso).
OBS.: Hoje, os endocanabinóides são muito utilizados para o tratamento de epilepsias
refratárias.
• Não são apenas esses os neurotransmissores envolvidos na neurobiologia da epilepsia,
mas esses são os principais.
Epilepsia
• Frequência baixa na população (0,5% pop.), mas com impacto alto, tanto para saúde
individual quanto coletiva.
• Causas genéticas em 30% dos casos, que exigem tratamento complexo, pois essas pessoas
podem apresentar alterações em canais iônicos, que aumentam a excitabilidade do sistema
nervoso, ou alterações em alvos dos antiepilépticos, o que torna o tratamento ainda mais
complexo.
• Pode ocorrer também de forma adquirida, secundária a traumas encefálicos e/ou
infecções encefálicas;
• Nessas situações de epilepsia, ocorrem alterações metabólicas e/ou elétricas locais. Essas
alterações podem ser basais, ou seja, presente durante todo o tempo em um paciente
epiléptico, ou ictais, presente durante uma crise epiléptica.
• No cérebro do paciente epiléptico, normalmente ele apresenta um foco de menor ativação
neuronal, visível em exames de neuroimagem. Isso se explica porque, por exemplo, pode
ocorrer a hipoatividade de um interneurônio inibitório, causando hiperativação em outros
locais ou em outros momentos.
• As crises, em geral, são autossustentadas, então o paciente que entra em crise epiléptica,
seja ela convulsiva ou não, tende a ter por no máximo alguns minutos a crise e depois para
por um mecanismo de fadiga sináptica. É uma forma de autocontrole. Há uma liberação tão
maciça de transmissores, uma excitabilidade tão grande que há a depleção do conteúdo de
neurotransmissores e eventualmente a pessoa sai da crise.
• Sintomatologia particular à região afetada: existem crises muito focais, que afetam poucas
regiões do cérebro, e crises mais amplas, que afetam todo o encéfalo.
• Há perda de consciência quando a formação reticular e o tálamo são afetados;
• Amnésia quando o hipocampo e outras regiões relacionadas com a memória, como córtex
pré-frontal e amígdala, são afetados;
• Sintomas sensoriais (auditivos, visuais, equilíbrio), inclusive sintomas de aura, que são os
sintomas antes da crise epiléptica;
• Convulsão quando afeta o córtex motor e assim o paciente tem contrações involuntárias
motoras.
• Nem toda crise epiléptica é convulsiva, a convulsão é um sintoma.
Epilepsia e a Convulsão
• Existem eventos convulsivos que podem não ter relação com a epilepsia.
• A convulsão pode ser secundária a alguns eventos:
→ Hipoglicemia
→ Diabetes descompensado (hiperglicemia muito intensa, corpos cetônicos)
→ Acidoses/alcaloses metabólicas
→ Uso ou abstinência de drogas de abuso. Por exemplo, paciente etilista em abstinência.
→ Intoxicação em geral (plantas tóxicas). Por exemplo, a mamona ingerida pode levar a
intoxicação com crises convulsivas.
→ Febre intensa. Uma das principais preocupações em pediatria é controlar a febre para
não levar a um quadro de convulsão em crianças.
→ Tumores encefálicos
→ Sepse
• Epileptogênese farmacológica: existem fármacos que podem causar crise epiléptica. Por
exemplo, a cloroquina e outros antimalários, alguns betalactâmicos, ciprofloxaxina,
antivirais, fármacos para tuberculose, anestésicos locais (sempre evita-se uma injeção
sistêmica, pois se o anestésico local chega a circuitos neuronais, ele pode bloquear a
excitabilidade de neurônios inibitórios), antidepressivos, antipsicóticos, lítio.
└ Fármacos que aumentam ou potencializam neurotransmissão podem reduzir o limiar da
epilepsia. Então pacientes que utilizam antidepressivos ou antipsicóticos e possuem
epilepsia estão em risco maior de crise epiléptica.
Tipos de Epilepsia
• Crises parciais (focais): tem uma hiperativação neuronal restrita a algum local do cérebro,
possui um foco no cérebro.
→ Por exemplo, um foco epiléptico cortical com hiperexcitabilidade neuronal nos locais
próximos, não é disseminado. Por isso, em um eletroencefalograma, haverá alteração em
um hemisfério e não no outro.
→ Há sintomas muito específicos do local afetado:
└ Sintomas motores: epilepsia jacksoniana
└ Sintomas não-motores: sensorial, autonômico. Por exemplo, existem pacientes em que o
principal sintoma é o aumento da pressão, por envolver áreas de controle autonômico de
relevância maior para controle cardiovascular;
└ Sintomas psicomotores: foco temporal/límbico. Por exemplo, podem surgir sintomas
como fúria, raiva ou depressão induzidos pontualmente por uma crise epiléptica.
→ Em crises parciais, não costumam acontecer perdas de consciência, porém dependendo
da região afetada, pode ocorrer. As perdas de consciência são mais comuns em crises
complexas, que geralmente afetam os dois hemisférios do cérebro.
→ Podem ser ocasionadas por lesão focal em alguma área do cérebro, tumores que afetam
a excitabilidade, malformação ou apenas alteração em canal iônico.
→ Mesmo que as crises sejam focais, elas podem eventualmente se tornar origem de uma
crise generalizada secundária. Isso ocorre, por exemplo, quando há uma crise focal no córtex
e na maior parte do tempo ele só afeta o córtex motor, mas com a progressão da doença, a
cada crise que o paciente tem, o foco da crise pode ir aumentando ou se alastrando, e isso
pode afetar, por exemplo, o tálamo, levando a uma crise generalizada, pois o tálamo possui
uma posição central e é responsável por comunicar as diversas regiões do cérebro.
• Crises generalizadas (totais/bilaterais): há uma despolarização disseminada no encéfalo
todo.
→ O eletroencefalograma apresenta-se completamente alterado nos dois hemisférios;
→ Há uma perda imediata da consciência durante a crise epiléptica, pois se afeta o tálamo,
que, entre outras funções, monitora a atividade consciente e a consciência como um todo.
→ Esse tipo de epilepsia pode acontecer sem aura, ou seja, sem um sinal prévio, quando o
foco epiléptico é próximo ao tálamo. Começa a despolarização e imediatamente já há perda
de consciência. Também pode acontecer com aura, quando é uma convulsão secundária em
que há primeiro alguns sintomas restritos a alguma região do cérebro e logo após isso se
alastra para o tálamo e então há a perda de consciência e o aparecimento dos outros
sintomas.
→ Crise generalizada de ausência (“pequeno mal”):
└ Ativação rítmica em vias corticotalâmicas (feedback/lento): ocorre em forma de ciclo e é
lenta;
└ Perda transitória de consciência (sem percepção própria): a pessoa não sabe que ficou
desligada por um tempo.
└ Não há alteração motora
└ Pode ser confundida com AVEs;
└ Esse tipo de alteração envolve principalmente canais de cálcio dependentes de voltagem
do tipo T, que estão no tálamo. Então, esse é um tipo de crise epiléptica que tem uma causa
fisiológica muito clara. Os pacientes mostram uma hiperfunção desses canais.
└ É mais comum em crianças e adolescentes.
└ Uma das possibilidades de ocorrer é quando, inicialmente, há hiperpolarização em um
neurônio do tálamo, e esse neurônio ativa menos os neurônios do córtex. Os neurônios do
córtex, menos ativados, por uma relação de interneurônios, podem acabar levando a uma
maior estimulação talâmica, por umfeedback. Essa estimulação cortical ativa interneurônios
inibitórios que inibem ainda mais a atividade do neurônio do tálamo, que inibe ainda mais o
córtex, gerando um ciclo.
→ Crise generalizada tônico-clônica (“grande mal”):
└ Fase tônica (1’): contração generalizada (hipoventilação, cianose, micção, etc.)
└ Fase clônica (2’-4’): abalos sincronizados. Nessa fase há a contração e extensão sem ritmo.
└ Após as fases, há amnésia e confusão mental (depressão pós-convulsão);
└ Gatilho emocional, sons/luzes, febre, alcalose;
Limitações na Epilepsia
• O glutamato, quando liberado em excesso, tem um efeito excitotóxico, aumentando muito
a quantidade de cálcio intracelular, o que causa morte neuronal.
• Ação tóxica do glutamato a cada crise (hiperexcitação)
• Excitotoxicidade e neurodegeneração (menor prognóstico) ─ cada vez que um paciente
tem uma crise, deve-se assumir que houve certo grau de perda neuronal e que
consequentemente a próxima crise tem uma chance maior de ocorrer e em uma gravidade
maior. Esse aumento da gravidade dá-se pois conforme a pessoa tem perda neuronal, ela
perde neurônios inibitórios que fariam o controle da hiperexcitabilidade.
• Quanto mais crises a pessoa tem, menor é o prognóstico, maior é a gravidade e maior a
recorrência.
• É comum haver degeneração progressiva, retardo e sequelas neurológicas graves. → é
bastante comum nas crises epilépticas em crianças
• Quanto mais crises epilépticas, menor é a eficiência do tratamento.
• Estado de mal epiléptico: crises ininterruptas e constantes (emergência).
• Tratamento farmacológico atual longe do ideal ─ grande quantidade de pacientes não
respondem à terapia
→ Fármacos antigos e pouco inovadores
→ Perfil indesejado muito amplo (menor adesão)
→ Muitas interações medicamentosas (indução enzimática) ─ os antiepilépticos são
indutores enzimáticos, eles aumentam a quantidade de enzimas hepáticas, o que gera uma
fonte de interações, pois tanto o metabolismo deles próprios quanto de outros fármacos
podem ser aumentados.
→ Não há cura (tratamento paliativo)
→ 30% dos pacientes são refratários
• Anticonvulsivantes são indutores enzimáticos
→ Aumentam a expressão de enzimas do citocromo P450;
→ Por aumentarem a quantidade de enzimas, aumentam o metabolismo de outros
fármacos e deles mesmos.
Agentes Antiepiléticos
Mecanismos gerais de ação
• Não são homogêneos;
• Mecanismo comum à maioria dos agentes antiepilépticos:
→ Potencializar a ação da GABA (aumenta hiperpolarização) ─ receptor GABAa é um canal
de cloreto; ao ativá-lo, cloreto entra e o neurônio se torna hiperpolarizado, mais negativo e
menos passível de ser ativado. Isso controlaria uma hiperexcitabilidade. É o único
mecanismo entre os clássicos associado ao aumento de hiperpolarização.
→ Bloqueio de Cav do tipo T (CaT) ─ associado à redução da excitabilidade. Bloqueio de
canal de cálcio do tipo T, o qual é alterado em crise epiléptica de ausência.
→ Bloqueio de Nav (dependente de uso) ─ associado à redução da excitabilidade. Bloqueio
de canal de sódio dependente de uso.
→ Inibir ação glutamatérgica (NMDA/AMPA) ─ associado à redução da excitabilidade.
Fármacos que inibem canais associados ao glutamato.
• Potencial de ação envolve abertura de canal de sódio e influxo de sódio seguido por uma
abertura de canal de potássio com saída de potássio, que faz com que o potencial de
membrana ou de repouso seja retomado. Por isso bloquear canal de sódio terá um efeito
interessante em impedir excitabilidade.
• Os anticonvulsivantes bloqueiam canal de sódio de maneira dependente do uso, igual
acontece com os anestésicos locais.
• O canal de sódio possui uma comporta de inativação e frente à abertura e ativação do
canal, há a entrada de sódio. Com o mecanismo de autocontrole, a comporta se fecha, e
mesmo que o canal fique aberto, ele está inativado.
• Os anticonvulsivantes tendem a se ligar aos canais de sódio inativados pela comporta, por
isso eles são dependentes de uso, eles só vão se ligar (preferencialmente) a canais de sódio
que foram usados recentemente. Por isso eles controlam o foco da epilepsia sem causar um
bloqueio generalizado das funções nervosas.
Racional terapêutico
• Qual a ligação entre mecanismo de ação, fisiologia e objetivo terapêutico buscado?
• Independente do mecanismo, tudo culmina com… (o racional terapêutico é:)
→ Aumento da inibição neuronal (hiperpolarização) ou
→ Redução na excitabilidade (dificultando a despolarização)
Antiepilépticos Clássicos
Barbitúricos (fenobarbital)
• Gardenal
• Não é primeira escolha, pois um anticonvulsivante deve ser utilizado por toda a vida, e
barbitúricos e benzodiazepínicos aumentam o risco de dependência etc;
• Potencializa ação GABAa ─ receptor GABAa é ativado por GABA, mas também pode ser
aberto por barbitúricos permitindo o influxo de cloreto e a hiperpolarização;
• Tão efetivo quanto fenitoína ─ a fenitoína é mais segura;
• Pode agravar crise de ausência ─ o que inicia a crise de ausência é uma hiperpolarização
talâmica, então, ao utilizar um barbitúrico hiperpolarizante de circuitos neuronais, pode
piorar essa crise.
• Aumenta a sedação (sonolência, retarda o desenvolvimento infantil) ─ o sistema nervoso
está em maturação até os 21 anos. Fármacos utilizados em crianças e adolescentes podem
ter um impacto maior.
• Induz metabolismo de enzimas hepáticas (interações)
• Margem de segurança muito baixa (parada cardiorrespiratória)
• Muita interação com álcool
• Caindo em desuso pelo perfil indesejado.
• Restrito para alguns poucos casos.
Fenitoína (hidantoínas, derivados barbitúricos)
• É um derivado dos barbitúricos, mas não é barbitúrico.
• É da família das hidantoínas.
• Nome comercial mais famoso: Hidantal
• Seu mecanismo de ação principal é o bloqueio em canais de sódio dependentes de
voltagem (Nav);
• Pode ser utilizado tanto para crises focais quanto tônico-clônicas;
• Não causa sedação;
• O índice terapêutico é baixo pois o paciente pode sofrer por toxicidade por uma
concentração plasmática pequena do fármaco.
• Perfil alto de ligação plasmática (deslocado por salicilato, valproato, varfarina…) ─ como
ele se liga à proteína plasmática, ele pode alterar as concentrações livres de vários outros
fármacos, sendo um potencial para interação também.
• Metabolismo saturável ─ há um aumento do metabolismo até certa concentração. A partir
dessa concentração plasmática, por mais que aumente a concentração do fármaco no
organismo, a metabolização é sempre a mesma. Isso faz com que cronicamente, conforme a
pessoa use o fármaco e ele vá se acumulando no organismo, o tempo de meia vida aparente
aumente.
• Indutor enzimático (interações)
• Compete com fenobarbital/etanol por metabolismo.
• Farmacocinética imprevisível (individual) ─ variação individual de dose é muito grande.
• Terapia individualizada (monitoração terapêutica).
• Pode agravar crise de ausência.
• Pode causar vertigem, nistagmo (alteração do movimento dos olhos), cefaleia
• Hiperplasia gengival
• Hirsutismo e masculinização (aumento dos andrógenos)
• Malformação fetal (teratogênico)
• Intoxicação: rebaixamento da cognição, anemia, agravamento da epilepsia.
Etossuximida
• Não é usada com muita frequência
• Bloqueia canais de cálcio do tipo T (CaT)
• Efetivo na crise de ausência
• Causa náusea, anorexia, letargia, tontura.
• Pouco usado em detrimento do valproato (maior espectro de ação)
• Etoxin no Brasil (sem genérico)
Benzodiazepínicos (diazepam, clobazam, clonazepam)
• Clonazepam: Rivotril ─ ação anticonvulsivante mais usada;
• Potencializa ação GABAa
• Segurança maior e tolerabilidade ─ dificilmente a pessoa morre por uso de
benzodiazepínico.
• Controle de status epilepticus (agudo)
• Clonazepam: bloqueia canais de cálcio do tipo T, por isso é utilizado em crises de ausência.
• Causam sedação, tolerância e dependência.
• Risco de abuso (“droga segura”).
Carbamazepina (derivado tricíclico)
• É um derivado de antidepressivos tricíclicos;
• Bloqueio de canais de sódio dependentesde voltagem;
• Eficácia similar à fenitoína (para crises focais em especial);
• Cinética linear (vantagem com relação à fenitoína) ─ sua farmacocinética é previsível e não
varia tanto entre as pessoas, não tem saturação, aumenta a metabolização e eliminação.
• Sedação, ataxia, tontura e aumento de peso (retém H2O)
• Depressão medula óssea ─ consequências na imunidade ou anemia;
• Indução enzimática (reduz a concentração plasmática de outros anticonvulsivantes, como
valproato, barbitúricos e BZDs)
• Tolerância farmacocinética ─ além de produzir enzimas que induz outros fármacos,
também produz enzimas que induzem ela mesma, o que causa queda no tempo de meia
vida com o uso, e a pessoa tem que aumentar a dose com poucos dias de uso.
• Oxcarbazepina: pró-fármaco menos indutor enzimático.
Ácido valproico (valproato)
• Depakene, Depakote;
• Possui mecanismo misto: bloqueia tanto canais de sódio (Nav) quanto canais de cálcio
(CaT) e reduz a degradação de GABA.
• Aumenta a ação de GABA;
• Possui amplo espectro de ação (funciona também para crises de ausência);
• Menor sedação e maior índice terapêutico (segurança);
• Divalproato: liberação lenta ─ aumenta a adesão, pois o paciente pode tomar o
medicamento menos vezes ao dia; reduz incidência de efeitos indesejados no TGI.
• Perda de cabelo ou alterações no perfil capilar (“afinamento”, “encrespamento”...)
• Perda ou alteração sensorial (audição, gustação, visão);
• Hepatotóxico e teratogênico;
• Inibe metabolismo da fenitoína;
Mecanismos anticonvulsivantes “novos”
• Os que atuam na transmissão GABAérgica:
→ Na imagem, há um neurônio libera GABA, que vai atuar em outro neurônio e uma célula
da Glia que atua na recaptação do neurotransmissor, entre outras funções.
→ A Tiagabina inibe a recaptação de GABA, funcionando no GAT1, um captador de GABA.
Assim, mais GABA fica na sinapse, e há um efeito inibitório maior.
→ A Vigabatrina atua na GABA-transaminase (enzima intracelular de degradação de GABA)
inibindo a enzima e aumentando a disponibilidade do transmissor GABA.
→ Benzodiazepínicos e barbitúricos atuam diretamente nos canais GABAa e existem outros
fármacos que atuam ativando canais GABAb, receptores metabotrópicos associados à
proteína G. Existem agonistas GABAb em estudo para controlarem a excitabilidade por outra
via que não a GABAa.
• Os que atuam na transmissão glutamatérgica:
→ Fármacos que atuam em Nav e também atuam na transmissão glutamatérgica: fenitoína,
carbamazepina;
→ Fármacos que atuam em CaT e também atuam na transmissão glutamatérgica:
etossuximida, valproato;
→ Retigabina: atua em canais de potássio, podendo abrir esse canal e causar uma
hiperpolarização e impedir uma excitabilidade muito grande.
→ Levetiracetam: impede a ação de moléculas que participam no ancoramento de vesículas
(SV2A) para causar a exocitose e com isso há uma liberação menor de glutamato.
→ Lacosamida: atua em mediadores intracelulares (CRMP2) associados a ação de fatores de
crescimento, e pode depender também de canais de sódio.
→ Fármacos que atuam em canais AMPA glutamatérgicos: lamotrigina, topiramato;
→ Fármacos que atuam em canais NMDA glutamatérgicos: felbamato
→ A transmissão glutamatérgica é mediada principalmente por canais NMDA e canais
AMPA.
Antiepilépticos Modernos
• Mecanismos mais diversificados e uso abrangente
• Ainda pouco usados devido ao desconhecimento e custo (são mais caros)
• Devem ganhar mais destaque por conta da segurança e das aplicações além da epilepsia
• Vigabatrina, Tiagabina, Felbamato.
• Gabapentina e pregabalina: atuam em canais de cálcio e ação GABA
• Lamotrigina: ação glutamatérgica, em canais de sódio e em canais de cálcio
• Perampanel: antagonista AMPA, porém leva em alguns casos a aumento da agressividade.
• Rufinamida: antagonista mGlu5 (receptores glutamatérgicos metabotrópicos associados à
proteína G) e atua em canal de sódio
• Retigabina
• Levetiracetam e bricaracetam: se ligam a SNAP25 (sinaptobrevina, sinaptotagmina)
impedindo a liberação de glutamato;
• Topiramato:
→ Uso bastante amplo
→ Bloqueia canais de sódio e potencializa transmissão GABAérgica
→ Bloqueia receptores de glutamato (AMPA/metabotrópicos)
→ Ação neuroprotetora ─ previne excitotoxicidade glutamatérgica.
→ Pouco impacto farmacocinético ─ menor interação medicamentosa
→ Causa sedação e redução da fome;
→ Uso também para controle de ansiedade, impulsividade e enxaqueca (profilaxia);
Usos dos anticonvulsivantes além da epilepsia
• Profilaxia pós-traumática (menor dano neurológico) ─ topiramato
• Profilaxia da enxaqueca (topiramato, valproato, gabapentina)
• Ansiedade (gabapentina)
• Estabilizador de humor (carbamazepina, valproato, topiramato, lamotrigina)
• Dor crônica (vigabatrina, gabapentina, pregabalina, carbamazepina, lamotrigina).