Tut 02, Probl 03 2 2P

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Tutoria 02, Problema 03.2 2P
Objetivo 05: Compreender a dinâmica de agressão e resposta entre os parasitas e o sistema imune.
 Na terminologia das doenças infecciosas, a infecção parasitária refere-se à infecção por parasitas animais, como protozoários, helmintos e ectoparasitos. Tais parasitas são responsáveis por maiores taxas de morbidade e mortalidade do que qualquer outra classe de organismos infecciosos. 
 A maioria dos parasitas passa por ciclos de vida complexos, parte dos quais ocorre no homem (ou em outros vertebrados) e a outra parte ocorre em hospedeiros intermediários, tais como moscas, carrapatos e caramujos. O homem geralmente é picado de hospedeiros intermediários infectados ou pelo compartilhamento de um habitat com o hospedeiro intermediário. Por exemplo, a malária e a tripanossomíase são transmitidos por picadas de insetos, enquanto a esquistossomose é transmitida pela exposição à água na qual residem caramujos infectados. A maioria das infecções parasitárias é crônica por causa da fraca imunidade inata e da capacidade dos parasitas de escaparem ou resistirem à eliminação pelas respostas imunológicas adaptativas. Além disso, muitos fármacos antiparasitários não são eficazes em destruir os microrganismos. 
Imunidade inata contra parasitas:
 Embora se tenha demonstrado que diferentes agentes parasitários, como os protozoários e os helmintos, ativam distintos mecanismos de imunidade inata, esses organismos frequentemente são capazes de sobreviver e replicar dentro dos seus hospedeiros, pois são bem adaptados para resistir frente às defesas do hospedeiro. A principal resposta imunológica inata aos protozoários é a fagocitose, mas muitos desses parasitas são resistentes à morte fagocítica e podem replicar dentro de macrófagos. Alguns protozoários expressam moléculas de superfície que são reconhecidas por TLR e ativam os fagócitos. As espécies de Plasmodium (malária), Toxoplasma gondii (toxoplasmose) e espécies de Cryptosporidium (causa diarreia em pacientes com HIV), expressam lipídeos glicosil fosfatidilinositol que podem ativar TLR2 e TLR4. Os fagócitos também podem atacar os parasitos helmínticos e secretar susbtâncias microbicidas para matar organismos que são grandes demais para serem fagocitados. Entretanto, muitos helmintos possuem tegumentos espessos que podem torná-los resistentes aos mecanismos citocidas de neutrófilos e macrófagos, e são parasitas grandes demais para serem ingeridos por fagócitos. 
Imunidade adaptativa contra parasitas:
 Diferentes protozoários e helmintos variam enormemente quanto a suas propriedades estruturais e bioquímicas, ciclos de vida e mecanismos patogênicos. Não surpreende, portanto, que os diferentes parasitas induzam distintas respostas imunológicas adaptativas. Alguns protozoários patogênicos evoluíram para sobreviverem dentro de células do hospedeiro, de modo que a imunidade protetora contra esses organismos é mediada por mecanismos similares àqueles que eliminam as bactérias intracelulares e vírus. Assim, sua eliminação frequentemente depende de tipos especiais de respostas de anticorpos. 
*O principal mecanismo de defesa contra protozoários que sobrevivem dentro de macrófagos é a resposta imunológica mediada por células, particularmente a ativação dos macrófagos por citocinas derivadas de células Th1. A infecção de camundongos por Leishmania major, um protozoário que sobrevive dentro dos endossomos de macrófagos, é o exemplo mis bem documentado de como a predominância das repostas Th1 ou Th2 determina a resistência ou suscetibilidade à doença. A resistência à infecção está associada à ativação de células T CD4+ Th1 específicas para a Leishmania, que produzem IFN-y e, portanto, ativam macrófagos para destruírem parasitos intracelulares. Em contraste, a ativação de células Th2 pelos protozoários resulta em aumento da sobrevivência do parasito e exacerbação das lesões devido às ações supressoras de citocinas Th2 sobre macrófagos, especialmente IL-4. A promoção da resposta Th1 ou a inibição da resposta Th2 em linhagens suscetíveis aumenta a resistência à infecção. 
 Protozoários que replicam no interior de várias células do hospedeiro e causam lise a essas células estimulam a produção de anticorpos específicos e as respostas dos CTL de modo similar ao dos vírus citopáticos. Um exemplo de organismo é o parasito da malária, que durante seu ciclo de vida resiste principalmente em células sanguíneas e em hepatócitos. Hoje em dia, é evidente que a resposta dos CTL contra parasitas que infectam hepatócitos é uma importante defesa contra a disseminação desse protozoário intracelular. A citocina IFN-y é considerada protetora em muitas infecções por protozoários, inclusive malária, toxoplasmose e criptosporidiose. 
*A defesa contra muitas infecções por helmintos é mediada pela ativação de células Th2, resultando em produção de anticorpos IgE e ativação de eosinófilos. Os helmintos estimulam a diferenciação de células T CD4+ auxiliares virgens para a subgrupo Th2 das células efetoras, que secretam as citocinas IL-4 e IL-5. A IL-4 estimula a produção de IgE, a qual se liga ao receptor FcE de eosinófilos e mastócitos, enquanto a IL-5 estimula o desenvolvimento e a ativação dos eosinófilos. As ações combinadas de mastócitos e eosinófilos também contribuem para a expulsão dos parasitos do intestino, a chamada ‘imunidade das barreiras’. 
 As respostas imunológicas adaptativas aos parasitas também podem contribuir para a lesão tecidual. Alguns parasitas e seus produtos induzem respostas granulomatosas com desenvolvimento concomitante de fibrose. A fibrosa resulta em obstrução linfática e linfedema grave. As infestações parasitárias crônicas e persistentes estão frequentemente associadas à formação de complexos de antígenos parasitários e anticorpos específicos. Os complexos podem ser depositados nos vasos sanguíneos e nos glomérulos renais e produzem vasculite e nefrite, respectivamente. Doença do complexo imunológico é uma complicação da esquistossomose e da malária.
 
Evasão da resposta imunológica pelos parasitas:
 Os parasitas escapam da imunidade protetora ao reduzirem a imunogenicidade e inibirem as respostas imunológicas.
Os parasitas mudam seus antígenos de superfície durante o ciclo de vida nos hospedeiros vertebrados. Duas formas de variação antigênica são bem definidas. A primeira é uma alteração específica de determinado estágio na expressão antigênica, de tal forma que os estágios teciduais maduros dos parasitos produzem antígenos diferentes daqueles dos estágios infectantes. O segundo e mais notável exemplo de variação antigênica em parasitas é a contínua variação nos principais antígenos de superfície observados em tripanossomo africanos, tais como Trypanossoma brucei e Trypanossoma rhodesiense. 
Portanto, no momento em que o hospedeiro produz anticorpos contra o parasita, um microrganismo antigenicamente diferente já se desenvolveu. 
Os parasitas tornam-se resistentes aos mecanismos imunológicos efetores durante a sua experiência em hospedeiros vertebrados. 
Os protozoários parasitos podem se esconder do sistema imunológico vivendo dentro das células do hospedeiro ou desenvolvendo cistos que são resistentes aos efetores imunológicos. Alguns parasitas helmínticos vivem no lúmen intestinal e são protegidos dos mecanismos imunológicos efetores mediados por células. Os parasitas podem também expelir suas coberturas antigênicas, de modo espontâneo ou após ligação aos anticorpos específicos. 
Os parasitas inibem as respostas imunológicas por múltiplos mecanismos. A anergia (ausência ou perda de forças) das células T aos antígenos parasitários foi observado na forma grave da esquistossomose envolvendo o fígado e o baço e nas infecções por filária. Alguns parasitos, tais como Leishmania, estimulam o desenvolvimento de células T reguladoras, que suprimem a resposta imunológica o suficiente para permitir a persistência dos parasitas. 
Objetivo 06: Correlacionar a influência do estado nutricional no sistema imune.
 A desnutriçãoprotéica grave está claramente associada com atrofia nos órgãos linfóides primários (medula óssea e timo) em recém-nascidos e crianças pequenas. As consequências são devastadoras porque estes órgãos são justamente os geradores do repertório de linfócitos B e T. A desnutrição afeta a hematopoiese, determinando anemia, leucopenia, redução acentuada na medula óssea e também redução na síntese de IL-6 e TNF- por células da medula óssea.
 A atrofia do timo está associada com redução nítida no número de células presentes neste órgão e também afeta o desenvolvimento dos órgãos linfóides periféricos. A consequência imediata desta atrofia é a leucopenia, relação CD4/CD8 diminuída e aumento no número de células T imaturas no sangue periférico. A alteração ocorrida no timo tem sido estudada com maior detalhamento em modelos experimentais. Por exemplo, tem sido demonstrado que atrofia é, em parte, causada pela depleção por apoptose que afeta principalmente células TCD4+ e TCD8+ imaturas. Alterações morfológicas nas células epiteliais tímicas também têm sido descritas e associadas com produção menor de hormônios tímicos. A desnutrição também afeta de forma acentuada a resposta imune associada com as barreiras epiteliais determinando, principalmente, achatamento e hipotrofia das vilosidades intestinais, redução no número de linfócitos presentes nas placas de Peyer e redução na secreção de IgA.
 A apresentação de antígenos aos linfócitos T é uma etapa fundamental durante a indução e regulação tanto da resposta imune humoral quanto celular. Os três tipos celulares principais envolvidos neste processo de apresentação antigênica são os linfócitos B, os macrófagos e as células dendríticas sendo que as últimas são estudadas de forma mais sistemática durante a desnutrição. Vários estudos mostram que, de forma geral, a atividade biológica das diferentes APCs está claramente comprometida durante as deficiências nutricionais. O processo de ativação dos linfócitos T parece ser um dos principais mecanismos que impedem a ativação completa da imunidade durante a desnutrição. Está bem estabelecido que os canais de potássio são vitais para a ativação de células T. Neste sentido, Fernández et al. (2005), relataram alterações significativas neste processo em linfócitos de ratos desnutridos. Também tem sido constatado que ratos desnutridos apresentam subpopulações reduzidas de linfócitos TCD3+ e TCD4+ juntamente com redução na expressão de moléculas associadas com o processo de ativação e proliferação como é o caso de CD25 e CD71. Esta ativação comprometida de células T tem sido claramente associada com baixa produção de citocinas, as quais são os principais mediadores moleculares da imunidade. Isto ficou claramente evidenciado em crianças desnutridas nas quais ocorreu redução acentuada na produção de citocinas do tipo Th1 (IL-2 e IFN-). 
 Dados mostram que a desnutrição é a causa mais comum de imunodeficiência. A nutrição é um determinante imperativo das respostas imunológicas. A desnutrição relacionada a proteína-energia desenvolve-se quando o corpo não satisfez suficientemente suas necessidades nutricionais. A deficiência de proteínas também ocorre se a dieta fornecer ao indivíduo energia suficiente, mas faltar a proteína; no entanto, é mais provável que a deficiência seja dupla, ou seja, de energia e proteína. Esse tipo de desnutrição afeta significativamente a imunidade mediada por células, a função dos leucócitos e a produção de citocinas. A deficiência de nutrientes simples pode resultar em alteração da resposta imunológica a substâncias estranhas. Micronutrientes, como cobre, zinco, ácido fólico e vitaminas A, C, E e B-6, todos exercem influências sobre a resposta imunológica.
A resposta imune é dependente de replicação celular e da síntese de compostos protéicos ativos. Assim, é acentuadamente afetada pelo estado nutricional do indivíduo, que determina a habilidade metabólica celular e a eficiência com que a célula reage aos estímulos, iniciando e propagando o sistema de proteção e auto-reparação orgânica. Elementos como aminoácidos, calorias, vitaminas A, D, E, cianocobalamina, piridoxina, ácido fólico e minerais como ferro, zinco, cobre, magnésio e selênio, são nutrientes para os quais já se estabeleceu relação entre sua condição no organismo e o funcionamento do sistema imune.
Longos períodos de privação alimentar culminam em grande mobilização de aminoácidos que são utilizados na síntese de ácido desoxirribonucleico (DNA), ácido ribonucléico (RNA), na produção de proteínas de fase aguda e de energia (gliconeogênese), agravando ainda mais o estado de desnutrição.
Algumas consequências de deficiências nutricionais são a redução de anticorpos humorais e da superfície de mucosas, da imunidade celular, da capacidade bactericida de fagócitos, da produção de complemento, do número total de linfócitos, do equilíbrio dos subtipos de linfócitos T e dos mecanismos inespecíficos de defesa.
Proteinas e Aminoácidos:
A deficiência de proteína dietética ou de aminoácidos acarreta danos à função imunológica e isso contribui para o aumento da suscetibilidade de animais e seres humanos a doenças infecciosas. Desnutrição protéica reduz as concentrações da maioria dos aminoácidos no plasma e resultados de estudos indicam um papel importante dos aminoácidos na regulação de respostas imunes por meio da ativação dos linfócitos T, linfócitos B, células natural killer e macrófagos, na proliferação de linfócitos e na produção de anticorpos, citocinas e outras substâncias citotóxicas.
Alanina:
A alanina, além de ser um dos principais substratos para a síntese hepática de glicose, é um significativo substrato de energia para os leucócitos, influenciando assim a função imune.
Arginina:
A arginina é um potente secretagogo de insulina, hormônio do crescimento e prolactina. A insulina e o hormônio do crescimento regulam o metabolismo da glicose e aminoácidos em tecidos importantes, incluindo o músculo esquelético, tecido adiposo e tecidos do fígado e coração, influenciando assim a disponibilidade desses nutrientes para os leucócitos. O hormônio do crescimento pode também aumentar a produção dos linfócitos T no timo, o número de células hematopoiéticas progenitoras na medula óssea, a resposta de células T para citocinas e a capacidade das células dendríticas apresentadoras de antígenos.
Aspartato e Glutamato:
Aspartato e glutamato desempenham papéis versáteis no metabolismo e função de leucócitos. O aspartato é substrato para a síntese dos nucleotídeos purina e pirimidina e é crucial para a proliferação de linfócitos. Além disso, aspartato é necessário para a reciclagem da citrulina em macrófagos ativados e ajuda a manter uma adequada concentração intracelular de arginina para sustentar uma alta taxa de produção de óxido nítrico em resposta a desafios imunológicos e contribui para a modulação da função imunológica.
O glutamato regula indiretamente a modulação da imunocompetência de animais e é um substrato para a síntese de ɣ-aminobutirato (GABA), que está presente nos linfócitos e macrófagos. Como um precursor imediato para a síntese de glutationa, o glutamato desempenha importante papel na remoção de oxidantes.
O aspartato e o glutamato na dieta, juntamente com a glutamina, formam os principais combustíveis para enterócitos. Juntos, estes aminoácidos ajudam a manter a integridade da barreira intestinal e impedir a translocação de microorganismos para a circulação sistêmica.
Carboidratos:
Os polissacarídeos possuem propriedades imunomoduladoras, o que pode ser observado pela incorporação de lipopolissacarídeos como um agente estimulante em vários modelos de imunidade. Lipopolissacarídeos associados a polissacarídeos não são fonte comum de carboidratos em dietas, mas são os componentes solúveis do antígeno associado a endotoxinas. Estas endotoxinas são localizadas na superfície externa do antígeno, como em bactérias gram-negativas e tornam possível a obtenção de respostas de anticorpos específicos. No fenômeno da translocação bacterianaatravés da mucosa gatrointestinal comprometida, o componente polissacarídeo da membrana associado a endotoxinas bacterianas poderia de fato influenciar a imunomodulação do tecido linfóide associado ao intestino.
Ingestão de bebidas ricas em carboidratos antes de procedimentos cirúrgicos pode impedir imunodepressão induzida por essas intervenções. Esse pode ser um caminho potencial para reduzir o risco de complicações infecciosas e manter a barreira e funções intestinais em pacientes estressados e desnutridos.
Lipídios:
Além de ser uma fonte de energia útil, o metabolismo lipídico pode também influenciar parâmetros metabólicos e imunológicos durante a saúde ou doença. A gordura corporal armazenada é a maior reserva de energia, no entanto em circunstâncias de estresse, o efeito protéico poupador de oxidação de gordura é perdido. A administração de níveis relativamente altos de lipídios em pacientes criticamente doentes fornece uma fonte de energia/caloria concentrada e ajuda a evitar complicações associadas à superalimentação com carboidratos. Por outro lado, o excesso de gordura pode levar a complicações relacionadas com a disfunção cardiopulmonar, disfunção plaquetária e comprometer a função imunológica.
Diminuição da fagocitose de bactérias posteriormente à depuração de lipídios aumenta o risco de bacteremia e sepse e isso tem sido relatado em pacientes humanos e animais que recebem excesso de lipídios na forma de triglicerídeos de cadeia longa. Substituição por triglicérides de cadeia média pareceu proteger pacientes sépticos de sequelas adversas do sistema imune. Isto sugere que o conteúdo lipídico e a forma do mesmo podem influenciar a função imune e que a avaliação do paciente e estado imunológico é fundamental para determinar o conteúdo lipídico em protocolos nutricionais de apoio.
Embora os lipídios sejam componentes essenciais do corpo, parece que a imunomodulação dos sistemas específicos e inespecíficos é profundamente influenciada pela ação dos ácidos graxos essenciais, representados pelos grupos ômega-6 e omega-3. Células do sistema imunológico incluindo monócitos, macrófagos, linfócitos e granulócitos, dependem da circulação de lipídios no sangue como fonte de ácidos graxos essenciais. Portanto, a composição lipídica das células do sistema imunológico reflete a composição de ácidos graxos na dieta.
Minerais:
O mineral ferro provavelmente é um dos elementos mais importantes para o organismo, pois desempenha um papel de destaque no transporte de oxigênio e nas vias de oxidação-redução de muitos sistemas. Está intimamente associado à desnutrição, como resultado da ingestão pobre, má absorção ou perdas excessivas. Uma situação de equilíbrio negativo de ferro pode levar a diminuição da concentração de hemoglobina no sangue e ao aparecimento de anemia microcítica hipocrômica. Células linfóides exigem ferro para a divisão celular, transporte de elétrons e para as reações de oxidação-redução. Em células do sistema imunológico o ferro é transportado ligado à transferrina. Relatou-se que anomalias na morfologia celular e função dos glóbulos vermelhos e brancos devido a baixas concentrações de ferro estão associadas com a redução da resposta de células T a mitógenos, redução da produção de linfocinas por células T, reduzida produção de anticorpos e atividade fagocítica, além de suscetibilidade aumentada à infecção.
A deficiência de magnésio promove alteração no funcionamento de linfócitos T e B, menor produção de imunoglobulinas, redução da capacidade bactericida de fagócitos e menor produção de citocinas. Atribuem-se estes efeitos ao fato deste microelemento ser um co-fator na síntese de DNA.
A deficiência de cobre ocasiona redução do número de linfócitos circulantes, da produção de anticorpos e do poder fagocitário, além de causar atrofia do timo e menor produção de citocinas. 
Vitaminas:
A deficiência de vitamina A está associada ao aumento da suscetibilidade a infecções. Na hipovitaminose A, verifica-se redução do tamanho do timo e do baço, menor atividade de células natural killer, redução da produção de interferon e da resposta de hipersensibilidade cutânea tardia, menor atividade de macrófagos e redução da proliferação linfocitária. Sinais da deficiência de vitamina A incluem anormalidades da função imune, pois a deficiência desta vitamina prejudica a produção e secreção de IgA, diminui a produção de muco (um componente do sistema imune inato) e leva a queratinização do epitélio secretor. Quando a vitamina A é ligada a remanescentes de quilomícrons exerce modulação da ativação de células B normais, da produção de citocinas e de anticorpos. O -caroteno, um precursor da vitamina A, mostrou melhorar a produção de células T e B em animais.
Ácido fólico e cobalamina são essenciais à replicação celular. A deficiência destes nutrientes implica redução da formação de anticorpos e replicação de linfócitos. As deficiências de piridoxina (B6) e ácido pantotênico levam à redução da resposta antigênica, tanto humoral como celular.
A deficiência de vitamina E resulta em redução do poder bactericida de leucócitos e linfócitos, menor produção de imunoglobulinas, redução da resposta imune mediada por células, menor produção e funcionamento de linfocinas e citocinas.
Diminuição da vitamina C (ácido ascórbico) é conhecida por estar associada com depressão da imunidade mediada por células, queda de atividade bactericida e mobilização de macrófagos prejudicada. Suplementação com vitamina C aumenta a proliferação de células B e T e a função fagocítica de macrófagos.
Objetivo 07. Definir os exames de aferição do status imunológico. 
 Atualmente, a presença de sinais clínicos de imunodeficiência (sintomas constitucionais e ou processos oportunistas), a contagem de células T CD4+ e a quantificação de carga viral são os principais parâmetros utilizados pela maioria dos especialistas para se iniciar e monotorizar a terapia anti-retroviral em pacientes com infecção pelo HIV. 
1. Carga viral; 2. Contagem de linfócitos; 3. Hemograma; 4. TGO; 5. TGP; 6. Ureia; 7. Creatinina; 8. Fosfatases; 9. Colesterol total; 10. LDL; 11. HDL; 12. Glicemia.
 No atendimento inicial, são solicitados os seguintes exames: sangue (hemograma completo), fezes, urina, testes para hepatites B e C, tuberculose, sífilis, dosagem de açúcar e gorduras (glicemia , colesterol e triglicerídeos), avaliação do funcionamento do fígado e dos rins, além de raios-x do tórax. 
 Outros dois testes fundamentais para o acompanhamento médico são o de contagem dos linfócitos T CD4+ e o de carga viral (quantidade de HIV que circula no sangue). Eles são cruciais para o profissional decidir o momento mais adequado para iniciar o tratamento ou modificá-lo. Como servem para monitorar a saúde de quem toma os antirretrovirais ou não, o Consenso de Terapia Antiretroviral recomenda que esses exames sejam realizados a cada três ou quatro meses.
-Contagem T CD4+ (prognóstico da doença)
 É um excelente indicador da magnitude do risco para as principais lesões oportunistas, principalmente doença sintomática. 
 Vê o prognóstico da doença.
 Apresenta uma grande variabilidade intra e interindividual, principalmente quando os valores estão acima de 200 células por milimitro cúbico, dificultando a sua valorização em fases mais precoces da infecção.
 O exame deve ser feito quando ocorrerem contagem discrepantes. Valores alternados é quando as células estão abaixo de 500 células por mm.
 Abaixo de 200 células por mm: apesentam grande risco para doenças oportunistas.
 Quando se tem 50-100 células por mm: imunodeficiência mais grave e risco para infecções disseminadas. 
 Carga viral: baseia na amplificação direta e indireta do material genético. Direta é pela reação da cadeia de polimerase PCR e a outra é baseada na sequência de ácido nucleico NASBA e detecta-se o produto final amplificado.
 Nuclisens é o mesmo princípio do NASBA porém tem um limite de detecção menor.
 A indireta: DNA ramificado ocorre primeriro uma hibridização com o RNA do vírus e depoisa amplificação do sinal do produto hibridizado.
 Todas as espécies de carga viral determinam números de cópias de RNA por ml do plasma. É importante que para comparar as cargas virais sempre utilize-se o mesmo método para não afetar na variabilidade.
 Até o momento não existe nenhum valor específico de CD4+ ou carga viral considerado como ideal para iniciar o tratamento antirretroviral para todos os pacientes, já que a taxa de progressão para doença pode apresentar uma grande variação interindividual. As decisões terapêuticas devem ser individualizadas de acordo com grau de risco de progressão indicado pelos parâmetros laboratoriais. Assim, baseando-se em estudos, o tratamento antirretroviral no Brasil tem sido indicado para pacientes com contagem de células T CD4+ abaixo de 500 por milímetro cúbico e ou com carga viral acima de 10000-30000 cópias de RNA por ml, sendo que a composição do esquema terapêutico vai depender da estabilidade e magnitude dos parâmetros clínicos e laboratoriais utilizados. Como os valores elevados de carga viral parecem estar relacionados com um maior risco de progressão da doença, independentemente da contagem de células T CD4+, é recomendado que os dois exames sejam realizados simultaneamente, no sentido de se melhor balizar as indicações de início e modificação do esquema terapêutico em uso. As variações dos resultados da carga viral frequentemente são expressas em logaritmo, devido a sua variação. Reduções, aumentos ou oscilações entre dois resultados de exame de carga viral menores do que 3 vezes em relação ao valor anterior não são consideradas significativas do ponto de vista clínico.
 Variações significativas e não significativas. Significativas é quando é maior de 0,5log ou mais. Não significativas são menores de 0,5log10 pois são consideradas decorrentes da técnica. 
 Esses testes não devem se realizados até passado pelo menos 4 meses da ocorrência de uma infecção oportunista ou vacinação. 
 Na avaliação da eficácia terapêutica, sugere-se a monitoração desses exames a cada 3-4 meses. Em caso de início ou mudança de terapia antirretroviral, alguns autores recomendam a quantificação da carga viral e a contagem de células T CD4+ com aproximadamente 1-2 meses de tratamento, para permitir uma melhor avaliação da resposta terapêutica ao esquema instituído. 
 A carga viral é uma avaliação quantitativa do RNA do HIV e fornece informações importantes usadas em conjunto com a contagem de linfócitos CD4:
*Para monitorar a infecção pelo HIV: avaliar a progressão da doença.
*Para orientar o tratamento.
*Para prever a evolução futura da doença.
 Estudos mostram que manter a carga viral o mais baixa possível durante o máximo de tempo diminui as complicações, retarda a evolução da doença e prolonga a vida. Há vários métodos de avaliar a carga viral. Não devem ser comparados resultados de métodos diferentes. Usar sempre o mesmo método para acompanhar um paciente específico. 
Quando o exame é pedido?
 A carga viral do HIV é pedida quando é feito o diagnóstico de infecção pelo HIV. Em geral, pode-se em conjunto com uma contagem de linfócitos CD4. Os resultados fornecem uma base para comparação futura e indicam se o tratamento deve ser iniciado imediatamente. 
 Quando o tratamento é iniciado, o médico pede uma carga viral em duas a oito semanas para avaliar sua eficácia. O exame é feito a cada três a quatro meses para monitorar o tratamento a longo prazo.
O que significa o resultado do exame?
 A carga viral é relatada como o número de cópias do vírus em 1 mililitro de sangue. Resultados iniciais em pacientes não tratados podem chegar a 1 milhão ou mais de cópias por ml. Durante o tratamento, uma carga viral alta oscila entre 5000 e 10000 cópias por ml. Dependendo do método usado, uma carga viral baixa, entre 40 a 500 cópias por ml, indicada progresso lento da doença. 
 Um resultado “indetectável” não significa que a pessoa está curada, e sim que o HIV não estava presente no sangue no momento da colheita ou estava presente em quantidade abaixo do nível mínimo de detecção do método. Mesmo não sendo detectável no sangue, o HIV persiste integrado ao DNA de células dos tecidos, como “provírus” ou “DNA proviral do HIV”.
 Alterações da carga viral são muito importantes. Contagem crescentes indicam piora da infecção ou resistência aos medicamentos, e contagens decrescentes indicam inibição da replicação viral e melhora da doença.
Há mais alguma coisa que devo saber?
 A carga viral do HIV é usada para monitorar o nível de vírus após diagnóstico de HIV. Os métodos de pesquisa de anticorpos anti-HIV são recomendados para o diagnóstico da infecção. A carga viral é um método muito sensível, e pode produzir alguns resultados falsos positivos. 
Objetivo 08: Conhecer o funcionamento dos antirretrovirais.
 
Terapia do HIV-1:
 Nos últimos anos houve grande avanço na contenção da replicação viral em indivíduos infectados e na desaceleração ou bloqueio do avanço para AIDS. Existem muitos fármacos novos. Muitas etapas no ciclo vital do vírus são alvos em potencial para os fármacos, entre elas: 
1.Entrada;
2.Fusão;
3.Transcrição reversa;
4.Integraçao; 
5.Transcrição/transativação; 
6.Montagem;
7.Maturação.
Medicamentos:
 Desde 1996, o Brasil distribui gratuitamente pelo SUS (Sistema Único de Saúde) o coquetel antiaids para todos que necessitam do tratamento. Segundo dados de dezembro de 2013, 353 mil pessoas recebem regularmente os remédios para tratar a doença, sendo que o Ministério da Saúde estima que cerca de 797 mil pessoas vivam com HIV/Aids no Brasil. Atualmente, existem 22 medicamentos divididos em seis tipos.
Os medicamentos Estavudina (D4T) e Indinavir (IDV) deixaram de ser distribuídos pela rede pública de saúde devido aos seus efeitos tóxicos.
 O Ministério da Saúde iniciou em 2014 a oferta da dose tripla combinada, o chamado três em um, dos medicamentos Tenofovir (300mg), Lamivudina (300mg) e Efavirenz (600mg).
- Inibidores Nucleosídeos da Transcriptase Reversa:
 A primeira classe de antirretrovirais oferecida foi a dos inibidores da transcrição reversa de nucleosídio/nucleotídio. Esses análogos de nucleosídios/ nucleotídios são incorporados ao filamento em crescimento do DNA viral, levando ao término da cadeia e à produção de vírus não infeccioso.
 Essa classe de medicamentos atua sobre a enzima transcriptase reversa, tornando defeituosa a cadeia de DNA que o vírus HIV cria dentro das células de defesa do organismo. Essa ação impede que o vírus se reproduza.
- Inibidores Não Nucleosídeos da Transcriptase Reversa:
 A transcrição reversa também pode ser inibida por uma segunda classe de fármacos, os inibidores da transcrição reversa não nucleosídios/nucleotídios, que se ligam de modo alostérico a um local distante do sítio de ligação ao substrato.
Essa classe de medicamentos também atua sobre a enzima transcriptase reversa, bloqueando diretamente sua ação e a multiplicação do vírus.
- Inibidores de Protease:
 Os inibidores da protease viral inibem a clivagem das poliproteínas Gag e Pol.
Medicamentos que atuam na enzima protease, bloqueando sua ação e impedindo a produção de novas cópias de células infectadas com HIV.
- Inibidores de fusão:
 O primeiro inibidor da fusão, enfuvirtida, foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) nos EUA, em 2003, e é um peptídio que se liga a gp41 para inibir a fusão. Medicamentos que impedem a entrada do vírus HIV nas células de defesa do organismo, impedindo a sua reprodução.
- Inibidores da Integrase:
 O primeiro inibidor da integrase foi aprovado nos EUA em 2007. Medicamentos que bloqueiam a atividade da enzima integrase, responsável pela inserção do DNA do HIV ao DNA humano (código genético da célula). Assim, inibe a replicação do vírus e sua capacidade de infectar novas células.
- Inibidores de Entrada:
 Nova classe de medicamentos que impedem a entrada do vírus HIV nas células de defesa do organismo, impedindo a sua reprodução. No caso específicodo Maraviroc, sua atuação se baseia no bloqueio dos receptores CCR5 (proteína localizada na superfície dos macrófagos - células do sistema imunológico) impedindo a entrada do HIV e a infecção destas células.
 Em vista do desenvolvimento relativamente rápido de resistência a todos os fármacos contra o HIV usados sozinhos, a inibição eficaz do HIV requer terapia de associação. A terapia antirretroviral (ART) costuma exigir a administração de uma associação de fármacos que operam por diferentes mecanismos.
Lamivudina (Inibidor Nucleosídeo da Transcriptase Reversa) + zidovulina (Inibidor Nucleosídeo da Transcriptase Reversa
Lamivudina (Inibidor Nucleosídeo da Transcriptase Reversa) + tenofovir (Inibidor Nucleosídeo da Transcriptase Reversa) + Efavirenz (Inibidor Não Nucleosídeo da Transcriptase Reversa)
 Um importante problema na terapia do HIV é o desenvolvimento de resistência farmacológica. A natureza propensa a erro da transcrição reversa, a grande carga viral e a alta velocidade de replicação do vírus em muitos indivíduos infectados significam que eles geralmente abrigam uma quantidade muito grande de variantes do HIV. A administração de fármacos pode selecionar uma variante resistente. A resistência farmacológica contra muitos inibidores da protease e alguns dos análogos de nucleosídios mais potentes pode se desenvolver em poucos dias, pois uma única mutação na enzima-alvo confere resistência a muitos desses fármacos. O desenvolvimento de resistência a outros antirretrovirais, como a zidovudina (AZT), requer várias mutações (três ou quatro para o AZT) e tempo correspondentemente maior. 
A ART foi muito eficaz no tratamento de níveis virais em pessoas infectadas: 
-Nas 2 primeiras semanas de tratamento, a carga plasmática de vírus cai muito rápido, refletindo a inibição da produção de vírus pelas células infectadas e a rápida eliminação de vírus livres da circulação (meia-vida aproximada de 30 min). Os resultados indicam que a meia-vida de células infectadas adequadamente é de cerca de 2 dias. Ao fim de 2 semanas, os níveis plasmáticos de vírus caíram em mais de 95%, significando perda quase completa de células T CD4+ infectadas adequadamente. Há aumento concomitante do número de células T CD4+ no sangue periférico quando a replicação do HIV e a infecção são controladas. Esse aumento foi atribuído a três mecanismos: redistribuição de células de memória CD4+ dos tecidos linfoides para a circulação; redução dos níveis anormais de ativação imune associada à diminuição da destruição de células T CD8+ por células infectadas; e o surgimento de novas células T virgens (naive) no timo.
-Após a eliminação inicial rápida e quase completa do vírus livre, uma segunda fase lenta de decaimento viral reflete o decaimento muito lento da produção viral em reservatórios mais duradouros, como as células dendríticas e os macrófagos, das células T CD4+ de memória com infecção latente que foram ativadas. 
-Uma terceira fase foi sugerida, que é ainda mais lenta, resultante da reativação de provírus integrados em células T de memória e outros reservatórios duradouros de infecção. As células dendríticas foliculares armazenam vírus na forma de imunocomplexos, tornando-os possíveis fontes de vírus infecciosos em longo prazo. Esses reservatórios latentes podem persistir durante anos e são resistentes a farmacoterapia atual do HIV.
Objetivo 09: Depreender a relação entre doenças psicossomáticas frente ao HIV. 
 A AIDS tem se tornado objeto de interesse por parte de psiquiatras, psicólogos e outros profissionais de saúde mental essencialmente por duas razões: o tropismo do HIV pelo sistema nervoso central (SNC) e o impacto psicológico do diagnóstico e da evolução da infecção nos indivíduos afetados. Diante disso, desenvolveram- se duas grandes áreas de interesse. A primeira situa-se nos limites da psiquiatria e da neurologia e tem como foco de interesse as consequências clínicas da ação do HIV e de outras patologias associadas no cérebro. A segunda situa-se nos limites entre a psiquiatria, a psicologia e as ciências sociais e estuda as reações psicológicas, as complicações psiquiátricas da infecção e as repercussões sociais.
 Ao lado do sistema linfoide, o Sistema Nervoso Central (SNC) é um importante alvo para o HIV e o vírus tem sido frequentemente detectado no líquido cefalorraquidiano (LCR) e tecido cerebral desde o início da infecção e em toda a sua evolução, independentemente de apresentar sintomas neurológicos. O vírus infecta e replica-se em macrófagos, micróglia e células multinucleadas da glia, mas está, principalmente, livre e presente no líquido cefalorraquidiano.
 As manifestações neurológicas acometem 40% a 70% dos pacientes portadores do HIV no curso da sua infecção.
 Entre os transtornos psiquiátricos mais comumente observados em indivíduos HIV positivos, a depressão é o mais prevalente. A depressão maior em indivíduos infectados pelo HIV parece estar associada a fatores como estigma da doença, efeitos diretos do vírus e infecções oportunistas no sistema nervoso central (SNC), além do desencadeamento de episódio depressivo em populações vulneráveis como usuários de drogas injetáveis e homossexuais. 
 As manifestações neurológicas mais comuns, ligadas diretamente ao HIV, são o transtorno cognitivo e motor menor e a demência associada ao HIV. No Brasil, as sequelas relacionadas às doenças oportunistas do SNC, como neurotoxoplasmose, meningite tuberculosa e neurocriptococose, também são importantes causas de danos cognitivos e psiquiátricos. Portanto, o correto e precoce diagnóstico destas condições e a pronta intervenção terapêutica podem minimizar as complicações neuropsiquiátricas. É de grande importância quantificar o número de pacientes com danos cognitivos, uma vez que afetam a qualidade de vida, função laborativa e aderência à terapia antirretroviral altamente ativa (HAART). Dano cognitivo é associado com aumento do risco de mortalidade, aumento do risco de desenvolver demência e a altas taxas de desemprego e isto ocorre mesmo na era HAART. 
 O HIV atravessa a barreira hematoencefálica através de macrófagos infectados. No cérebro, o vírus infecta células gliais que em última instância secretam neurotoxinas que levam ao dano e morte neuronal. A extensão deste dano é ligada ao nível do déficit neurológico clínico. Exames de necropsia de pacientes HIV positivos mostraram a presença de vírus em estruturas corticais e subcorticais, como lobos frontais, substância branca subcortical e núcleos da base. Mecanismos que levam ao dano cognitivo ainda não são totalmente conhecidos, mas neurotoxinas liberadas pela micróglia e macrófagos periventriculares causam liberação de citocinas e quimiocinas, que levam à modificação da arquitetura sináptica do córtex. A apoptose ou morte celular programada é o mecanismo mais comum que leva à perda celular. 
 O HIV entra no Sistema Nervoso, invade suas células e produz lesões em todo tecido neural, derivando certos comprometimentos cognitivos. É descrito perda neuronal sobre todo córtex frontal, atrofia cerebral e desmielinização, fundamentalmente nas zonas periventriculares, corpo caloso, cápsula interna, comissura anterior e trato óptico.
 O HIV pode permanecer latente no SNC por muitos anos e sua mera presença pode levar a déficits sutis no funcionamento cognitivo, entretanto estes déficits não são achados em todos pacientes, fato que levou alguns autores a proporem que ativadores periféricos possam estar envolvidos na fisiopatologia dos déficits.