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UNIVERSIDADE DE PERNAMBUCO CURSO DE GRADUAÇÃO EM MEDICINA MÓDULO MORFOFUNCIONAL I RELATÓRIO DE TUTORIA 2: (“Que estranho!”) Luana Gonçalves Ferreira de Araujo GARANHUNS – PE 2021 INTRODUÇÃO As discussões e estudos frutos do caso clínico, com abertura no dia 14/04/2021 e fechamento no dia 28/04/2021, serão expostos e concatenados aqui, a fim de concluir o caso. Este, descreve a situação de Dona Graça, 46 anos, moradora da zona rural, que começou a apresentar elevações da pressão arterial há 6 meses. Esta elevação reverberou com dor de cabeça, de estômago e tonturas. A paciente buscou assistência na Unidade de Saúde de Família, sendo solicitados exames laboratoriais de rotina e a curva da pressão arterial por 15 dias. Além disso, a paciente também passou a perceber suas mãos e pés mais largos e inchados, por meio da aliança de casamento e sapatilha apertadas e, depois, observou também diferenças nas feições, tornando-se mais “grosseiras”, inclusive com o nariz também maior. Após o retorno de Dona Graça ao serviço com os resultados, foi diagnosticada Hipertensão Arterial Sistêmica, por meio do resultado da curva de pressão arterial e de outras três aferições isoladas, as quais apresentaram elevações da pressão arterial em níveis patológicos. Ademais, avaliando os exames laboratoriais, também foi identificado o desenvolvimento de Diabetes Mellitus pelos valores alterados da glicemia em jejum e da hemoglobina glicada. Nesse sentido, foi prescrito para Dona Graça o tratamento com losartana potássica 50mg 12/12h e metformina 850mg antes das refeições. Ainda, a paciente também alegou que estava sentindo palpitações e dificuldade para engolir os alimentos. Ao examinar a paciente, a médica observou a perda de 6kg em 15 dias, além de um aumento na região da tireoide, confirmado, posteriormente, o aumento da glândula na ultrassonografia de tireoide solicitada. Nesse contexto, também foram solicitados exames laboratoriais hormonais, os quais confirmaram a suspeita de hipertireoidismo levantada pela médica a partir do exame físico e anamnese, que prescreveu tiamazol 30mg ao dia para a paciente. Dessa maneira, o acometimento da paciente, em poucos meses, por três patologias crônicas, levantou a suspeita de um distúrbio primário causador dessas alterações. Assim, esse contexto, associado às queixas da paciente em relação às alterações nas suas feições, mãos e pés, tornando-se maiores, e aos resultados dos exames complementares, com enorme alteração na somatomedina C, também chamada de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), sugeriram o diagnóstico de acromegalia. A acromegalia é uma doença sistêmica crônica decorrente da secreção exacerbada de hormônio do crescimento (GH) e IGF-1. (VILAR, 2021). Clinicamente, a doença é caracterizada pelo surgimento de feições grosseiras e crescimento das extremidades. (ibidem). Nesse mesmo sentido, também são apresentadas complicações sistêmicas, relacionadas à alta morbimortalidade e redução da expectativa de vida, conforme o gráfico da figura 1 demonstra. As principais manifestações clínicas da acromegalia estão resumidas na figura 2. Outrossim, aproximadamente 98% dos casos de acromegalia são secundários a um adenoma hipofisário secretor de GH. (VILAR, 2021). Além disso, 80% desses adenomas são macroadenomas, com tamanho maior ou igual a 10 mm no momento do diagnóstico. Essa patologia tem evolução insidiosa, assim, seu diagnóstico geralmente é tardio, em torno de 5 a 10 anos após o surgimento dos primeiros sinais e sintomas, no Brasil, a média é de 5,8 anos de atraso. (COLAO et al., 2004; VILAR, 2021). Ademais, a incidência anual é estimada de três a quatro casos por milhão de habitantes, com frequência semelhante em ambos os gêneros, porém, é mais comum entre 30 e 50 anos. (COLAO et al., 2004; VILAR, 2021). Figura 1 No gráfico observa a diminuição da expectativa de vida dos acromegálicos quando comparados à população geral. A diminuição é ainda mais grave quando há associação de diabetes e/ou doença cardíaca. Fonte: VILAR, 2021. Figura 2. Fonte:VIEIRA NETO et al., 2011. OBJETIVOS OBJETIVO GERAL ● Analisar o quadro clínico da paciente, entendendo e associando suas sintomatologias e fisiopatologias OBJETIVOS ESPECÍFICOS ● Investigar o eixo hipotálamo-hipofisário para ver se está influenciando nas patologias ● Entender a somatomedina e investigar se há relação com o GH ● Esclarecer o que é EAS e sua unidade de medida ● Esclarecer os parâmetros de referência dos hormônios hipofisários, identificando alterações e correlacionando com os sinais e sintomas apresentados ● Entender a relação do colesterol com as patologias desenvolvidas ● Entender os fármacos e seus respectivos mecanismos de ação ● Buscar quais os exames requisitar para confirmar a hipótese diagnóstica em investigação RESULTADOS O hormônio do crescimento (GH), também conhecido como somatotropina, é produzido pelas células somatotróficas da adenohipófise e tem sua secreção regulada por neurohormônios hipotalâmicos, os hormônios liberador e inibidor do hormônio do crescimento, GHRH e somatostatina, respectivamente. (GUYTON; HALL, 2017). O GH promove o aumento do tamanho celular e do número de mitoses, além de também provocar efeitos metabólicos. Estes incluem o aumento da síntese de proteínas e mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo para o sangue, utilizando-os como fonte de energia, além da redução do uso da glicose. (ibidem). Nesse contexto, o GH diminui a captação, pela menor expressão dos transportadores de glicose (GLUT 1 e 4), e a oxidação de glicose nos tecidos periféricos, além de aumentar a gliconeogênese hepática e a secreção de insulina no pâncreas. (GUYTON; HALL, 2017; VILAR, 2021). O conjunto dessas alterações leva à resistência insulínica, que aumenta a glicemia e também provoca um aumento compensatório da secreção de insulina. Assim, os efeitos do GH podem ser chamados de diabetogênicos e seu excesso promove alterações metabólicas encontradas nos pacientes portadores de diabéticos tipo II. (ibidem). Ademais, o GH também estimula a deposição protéica pelas células osteogênicas e condrocíticas, que também sofrem mitoses, causando o crescimento ósseo. Contudo, o GH não promove o crescimento diretamente, sua ação é intermediada pelas somatomedinas hepáticas, também chamadas de IGF-1, sendo a mais importante para estimular os aspectos do crescimento ósseo, a somatomedina C. (GUYTON; HALL, 2017). Embora a principal origem do IGF-1 seja hepática, este fator também é produzido no osso, músculo, rim e hipófise. (VILAR, 2021). Ainda, como fator de crescimento, o IGF-1 também estimula a proliferação celular e inibe a apoptose, com efeitos somáticos e metabólicos diretamente em diversos órgãos, produzindo um crescimento linear. (VILAR, 2021). Este fator tem sua secreção estimulada pelo GH e ainda produz um feedback negativo nas células somatotróficas, suprimindo a secreção de GH. (ibidem). A figura 3 resume esta relação, assim como as funções do IGF-1. A acromegalia é uma doença que decorre da desregulação dessas secreções, com o aumento de produção de GH pela adenohipófise, com pulsos de amplitudes e frequências maiores (figura 4). Esta exacerbação de GH, majoritariamente, é devido a um micro ou macroadenoma hipofisário secretor de somatotropina (figura 5), correspondendo a 10-20% e 80-90% dos casos, respectivamente. (VILAR, 2021). Ainda, o adenoma pode ser de células puras de GH ou misto, com células de GH e prolactina, classificação detalhada na figura 6. Ademais, o crescimento do tumor pode comprimir outras estruturas adjacentes, provocando distúrbios visuais ou cefaleia, que foi alegada por Dona Graça. Figura 3 Fonte: VILAR, 2021. Figura 4 As diferenças dos pulsos de GH em indivíduos normais e em acromegálicos. Nesta doença, os pulsos têm frequência e amplitudes maiores. Fonte: VILAR, 2021. Figura 5 A - microadenoma, B - macroadenoma apontados por setas. Fonte: VILAR, 2021.Figura 6 Classificação e aspectos clínicos e patológicos dos adenomas somatotróficos. Fonte: VILAR, 2021. Dessa forma, tendo em vista todos os efeitos do GH e IGF-1 no corpo, pode-se relacionar alguns sinais e sintomas de pacientes com acromegalia de acordo com a exacerbação desses hormônios e de suas ações. A alteração cutânea e das feições, e o crescimento das mãos e dos pés (figura 7) são reflexos da ação exacerbada de crescimento linear em exposição prolongada e excessiva ao GH. Assim, quando a secreção excessiva de GH se inicia antes do fechamento das cartilagens de crescimento, ocorre o gigantismo, porém, quando há esse distúrbio após a fusão epifisária, provoca a acromegalia. (VILAR, 2021). Assim, é observado “[...] alargamento do nariz, aumento dos lábios, crescimento exagerado da mandíbula com prognatismo (causando separação dos dentes e má oclusão dentária), macroglossia, aumento dos arcos zigomáticos e fronte proeminente.” (VILAR, 2021, p. 164). Estas alterações fisionômicas podem ser observadas na figura 7. Figura 7 À esquerda, crescimento das extremidades presente em 100% dos casos de acromegalia. À direita, modificações fisionômicas clássicas da doença. Fonte: VILAR, 2021. Ademais, acerca dos exames laboratoriais da paciente, pode-se identificar algumas alterações, conforme a tabela 1 faz o comparativo com os valores de referência, sendo destacado, em vermelho, os resultados alterados e, em rosa, os resultados próximos ao limite. Assim, corroborando com a hipótese diagnóstica de acromegalia, a somatomedina C (IGF-1) apresentou-se muito acima do valor de referência para a idade da paciente. Além disso, também foram observadas alterações na glicemia em jejum, hemoglobina glicada, colesterol total, LDL, HDL, TSH, T4 e T4L. Portanto, conforme já diagnosticada, a paciente apresenta resultados dos exames de glicemia em jejum e hemoglobina glicada correspondentes com Diabetes Mellitus (DM). Conforme já citado, o GH produz efeitos diabetogênicos pela promoção da resistência insulínica, com hiperinsulinismo secundário e tolerância diminuída à glicose, que culmina com a DM. (VILAR, 2021). Ainda, Vilar (2021) também ressaltou que, em diferentes séries, a prevalência de DM variou de 11 a 53%. Dessa maneira, para o tratamento da DM, foi prescrito para Dona Graça um antidiabético da classe das biguanidas, a metformina. Os alvos moleculares deste fármaco ainda não são bem estabelecidos, mas sabe-se que há uma ativação efetiva de proteinoquinases, como a PQAM. (GOLAN et al., 2014). Assim, há diminuição da síntese de glicose, lipídios e proteínas pelo fígado, dessa forma, essa classe de fármacos também está associada à redução dos níveis séricos de lipídios e diminuição do peso corporal. (ibidem). Somado a isso, também há uma melhor captação de glicose no músculo periférico pela maior atividade do receptor de insulina, que melhora a sensibilidade das células-alvo à insulina. Valor de referência Resultado Hemoglobina 13-16 g/dL 14,6 g/dL Hematócrito 35 - 45% 40,8% Leucócitos 4.500 - 11.500/mm3 8.000/mm3 Glicemia em jejum 60 - 99 mg/dL 154 mg/dL Hemoglobina glicada Normal: < 5,7% Maior risco para DM: 5,7 - 6,4% DM: ≥ 6,5% 6,2% Colesterol total < 190 mg/dL 230 mg/dL LDL Ótimo: < 100 mg/dL Intermediário: 100 - 129 mg/dL Alto: > 130 mg/dL 113 mg/dL HDL Baixo: < 50 mg/dL Alto: > 60 mg/dL 45 mg/dL Creatinina 0,5 - 1,1 mg/dL 0,9 mg/dL Ureia 15 - 50 mg/dL 25 mg/dL EAS < 5 piócitos/campo 3 piócitos/campo TSH 15 a 60 anos: 0,4 a 4,3 μUI/mℓ 0,01 mU/L T4 4,5 a 13,0 μg/dℓ 26 mg/dL T4L 0,7 a 1,8 ng/dℓ 4,2 mg/dL Estrogênio Fase folicular: 18,9 a 246,7 pg/mℓ Meio do ciclo: 35,5 a 570,8 pg/mℓ Fase lútea: 22,4 a 256 pg/mℓ Menopausa: 7 a 44,5 pg/mℓ 150 pg/L LH Fase folicular: até 12 UI/ℓ Fase lútea: até 15 UI/ ℓ Pico ovulatório: 15 a 50 UI/ℓ Menopausa: > 15 UI/ℓ 9 mUI/L FSH Fase folicular: até 12 UI/ℓ Fase lútea: até 12 UI/ ℓ Pico ovulatório: 12 a 25 UI/ℓ Menopausa: > 30 UI/ℓ 12 mUI/L Prolactina 2,8 - 29,2 ng/mL 15 ng/mL Somatomedina C 46 a 50 anos: 91 - 246 ng/mL 773 ng/mL Tabela 1 (JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2013; VILAR, 2021) Nesse mesmo sentido, como outra complicação sistêmica da acromegalia, há os distúrbios cardiovasculares, que respondem por 60% das mortes dos acromegálicos e, assim como a DM, reduz a expectativa de vida da paciente, como a figura 1 ilustrou. (VILAR, 2021). Assim, a hipertensão arterial sistêmica (HAS) e as palpitações alegadas por Dona Graça também foram consequências diretas da secreção exagerada de GH. Os mecanismos fisiopatológicos da HAS em acromegálico ainda não estão bem esclarecidos, mas sabe-se que alterações na regulação de sódio e água, associadas a mudanças no sistema renina-angiotensina-aldosterona, aumentando os níveis de aldosterona, e na ação do peptídeo natriurético atrial, assim como distúrbios na resistência vascular periférica, alterações na homeostase glicêmica e resistência insulínica fazem parte da patogênese. (OLIVEIRA, 2019). Desse modo, essas alterações associadas, promovem uma expansão do volume plasmático pela retenção de sódio renal, induzida pelo excesso de GH, e retenção de líquidos, induzida pelo IGF-1 ao inibir a natriurese por meio do peptídeo natriurético atrial. (OLIVEIRA, 2019). Ainda, o hipersomatotropismo crônico leva ao aumento da resistência vascular pelo crescimento das células musculares lisas. (ibidem). Ademais, a hiperinsulinemia ainda causa maior reabsorção renal de sódio e aumenta a atividade do sistema nervoso autônomo simpático, além da resistência insulínica também prejudicar a produção de óxido nítrico, dificultando a vasodilatação adequada. Dessa forma, a médica indicou o uso de losartana potássica, um antagonista dos receptores de angiotensina II (ANG II), os AT1. Assim, os efeitos da ANG II no AT1, como o estímulo da secreção de aldosterona e da sede, em nível central, a maior reabsorção tubular de NaCl e a vasoconstrição, são inibidos. (GOLAN et al., 2014). Portanto, é possível diminuir o volume intravascular e amenizar a hipertensão arterial sistêmica. Esse mecanismo pode ser observado no esquema da figura 8. Figura 8 Como um dos antagonistas do receptor AT1, pode-se citar a losartana potássica. Fonte: GOLAN et al., 2014. Além disso, também foi realizado o exame de urina EAS (Elementos Anormais do Sedimento). Por meio da sedimentoscopia, é possível identificar e quantificar vários elementos figurados, como leucócitos (piócitos), hemácias, células epiteliais, bactérias, cilindros, cristais e fungos. (NÓBREGA et al., 2019). Para analisar a amostra, inicialmente é feita a centrifugação, desprezando o sobrenadante e restando o sedimento. Este, é observado no microscópio com aumento de 400x e são analisados uma média de 10 campos, para a normalidade, espera-se até 5 piócitos por campo. (ibidem). Ainda, entre os exames laboratoriais hormonais, o TSH se apresentou reduzido, enquanto o T4 e T4L, aumentados, caracterizando um hipertireoidismo. Além disso, a paciente também apresentou aumento da glândula, percebido no exame físico e anamnese, ao alegar dificuldade para engolir alimentos, e confirmado pela ultrassom da tireóide. Associado a isso, a grande perda de peso em um pequeno intervalo de tempo também se relaciona ao aceleramento do metabolismo provocado pelo excesso de hormônios tireoidianos. O aumento do T4 e T4L pelo aumento glandular promove um feedback negativo na adenohipófise, reduzindo os níveis de TSH, como evidenciado nos exames da paciente. (GUYTON; HALL, 2017). Nesse sentido, Colao et al. (2004) ressaltam que o excesso de GH e IGF-1 causam visceromegalia, na língua, coração, glândulas salivares, fígado, baço, rins e, inclusive, tireoide. (VILAR, 2021). Assim, o IGF-1 estimula diretamente a proliferação de células da tireoide, além de potencializar isto mediada por TSH. (COLAO et al., 2004). Esses efeitos do GH e IGF-1 na tireoide foram evidenciados de maneira indireta pela hipofisectomia de ratos, observando o efeito antiproliferativoexercido por esse procedimento no crescimento da tireóide mediado por TSH. (ibidem). Assim, Colao et al. (2004) ressalta a recomendação de iniciar a terapia supressora da tireoide em pacientes com bócio pelo maior risco de tireotoxicose, um resultado clínico do hipertireoidismo. Portanto, conforme recomendado, a médica prescreveu para a paciente o medicamento tiamazol, um bloqueador da oxidação do iodeto e dos grupos iodotirosil na tireoide, inibindo, assim, a síntese dos hormônios tireoidianos. (COOPER, 2005). Assim, a longo prazo, há uma depleção dos estoques de tiroglobulina iodada e queda das concentrações dos hormônios tireoidianos circulantes. Ademais, também foram obtidos resultados alterados do colesterol total e HDL, além do LDL com resultado intermediário, estabelecendo, assim, uma dislipidemia, uma alteração que pode surgir na acromegalia, contribuindo também para o aumento do risco cardiovascular. (VILAR, 2021). Há uma alteração no metabolismo lipídico, caracterizada pela normalidade dos níveis do colesterol total, redução do HDL e elevação do LDL, presentes na paciente, além do aumento dos triglicerídeos e da lipoproteína a. (OLIVEIRA, 2019; VILAR, 2021). Assim, sugiro que o colesterol total da paciente esteja alterado por outro motivo, por sua alimentação não balanceada ou por consequência da diabetes mellitus, por exemplo. Dessa maneira, para a confirmação do diagnóstico de acromegalia secundária a um adenoma hipofisário somatotrófico, é recomendada a dosagem de GH basal sérico para complementar a dosagem já realizada da IGF-1. (VILAR, 2021). A seguir, deve-se seguir o esquema ilustrado na figura 9. Após a confirmação laboratorial, deve realizar uma ressonância magnética, preferencialmente, ou uma tomografia computadorizada da sela túrcica. (VIEIRA NETO et al., 2011). Figura 9. Fonte: VILAR, 2021. CONCLUSÃO Portanto, é possível observar que todos os parâmetros analisados na paciente, a anamnese, os exames físico e laboratorial, além da ultrassonografia, encaminharam a paciente para o diagnóstico de acromegalia secundária a um adenoma hipofisário produtor de GH. Ainda, sabe-se que a maior causa da acromegalia é este tumor, mas somente um exame de imagem pode confirmar a sua presença e lhe caracterizar, como micro ou macroadenoma hipofisário. Na discussão em grupo, foi possível observar que todos os sinais e sintomas da paciente concorreram para a caracterização da acromegalia. Além disso, destaca-se, como um dos principais aspectos para a conclusão do direcionamento diagnóstico, o aumento da somatomedina C da paciente em mais de três vezes do valor de referência para a sua idade. Este hormônio é protagonista no desenvolvimento da acromegalia, dos seus sinais, como as alterações fisionômicas, e das suas complicações sistêmicas, como a hipertensão arterial sistêmica e a diabetes mellitus. Dessa forma, o estudo de tal caso foi fundamental para aprofundar os conhecimentos acerca desta doença, já que esta doença é insidiosa e pode reduzir muito a expectativa e qualidade de vida da paciente, além do diagnóstico, em geral, ser tardio, piorando a situação. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS COLAO, A. et al. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocrine reviews, v. 25, n. 1, p. 102-152, 2004. COOPER, David S. Antithyroid drug. New England Journal of Medicine , v. 352, n. 9, pág. 905-917, 2005. GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. GUYTON, A.C.; HALL J.E. Tratado de Fisiologia Médica. 13ª ed. Editora Elsevier, 2017. JUNQUEIRA, L. C. ; CARNEIRO, J. Histologia básica. 12. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013. NÓBREGA, B. P. et al. A importância da análise sedimentoscópica diante dos achados físico-químicos normais no exame de urina. Revista Brasileira de Análises Clínicas, p. 10-15, 24 jan. 2019. OLIVEIRA, M. M. Estudo dos Fatores de Risco Cardiometabólicos e da Função Cardíaca em Pacientes com Acromegalia. 2019. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) - Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, 2019. VIEIRA NETO, L. et al . Recomendações do Departamento de Neuroendocrinologia da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia para o diagnóstico e tratamento da acromegalia no Brasil. Arq Bras Endocrinol Metab, São Paulo , v. 55, n. 2, p. 91-105, Mar. 2011 . Disponível em:http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302011000200001&lng=en& nrm=iso. Acesso em: 24 abril. 2021. VILAR, L. Endocrinologia Clínica. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2021.
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