Ciclo celular

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1 AULA 2 / ONCOLOGIA / 4° PERIODO 
CICLO CELULAR 
→ Entendemos como câncer o conjunto de doenças 
que têm em comum o crescimento desordenado 
(maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, 
podendo espalhar-se para outras regiões do corpo 
(metástase). 
→ O câncer é um distúrbio clonal, uma célula com erro 
vai dar origem a duas com erro. A maioria das 
neoplasias surgem de uma única célula que sofreu 
perturbação em seu mecanismo de regulação da 
proliferação e apoptose. 
→ Nem todo tumor sólido tem essa característica 
clonal. Câncer é uma doença clonal no intuito de surgiu 
em uma célula até gerar o grupamento de células que 
é visível ou a olho nu, por outro lado no mesmo tumor 
pode haver diferentes linhagens de células, 
heterogêneo (como o de pulmão e mama). 
→ Células de linhagens diferentes tem resistência a 
tratamentos diferentes e tolerância a agressão. 
→ Uma célula vai se dividindo e se eventualmente 
houver pode uma célula cancerosa, que fugiu do 
controle de qualidade, e vão existir mecanismos. 
→ O fenótipo de uma célula é o resultado das 
múltiplas interações não-lineares entre os genes dessa 
célula. Isso pode fazer com que ela seja mais ou menos 
agressiva, ter ou não capacidade de metástase. 
→ Ex.: células do tumor de pleura, mesotelioma, tem 
capacidade de invasão local muito grande, mas tem 
capacidade de evasão lenta, cresce em continuidade. 
→ Ex.: células de câncer de pulmão tem característica 
mais agressiva, saem facilmente para fora do pulmão. 
→ As células neoplásicas exibem simultaneamente seis 
fenótipos que conferem a essas células uma vantagem 
proliferativa: 
✓ Autossuficiência em sinais proliferativos 
(independem de fatores de crescimento como 
hormônios). 
 
✓ Insensibilidade aos sinais antiproliferativos 
(insensíveis aos inibidores de crescimento); 
 
✓ Evasão do apoptose; 
 
✓ Potencial replicativo ilimitado (imortalidade); 
células tem vida útil, o telômero controla a 
longevidade dessa célula. Mas em células tumorais 
pode haver enzimas que reconstituem o telômero 
(telomerase). 
 
✓ Angiogênese sustentada; quando não há isso vai 
haver necrose das células, porque fica sem 
irrigação, como nos tumores hepáticos e de colón. 
 
✓ Invasão e metástase; 
→ Esses fatores são conhecidos como Hallmarks of 
câncer, existem outros como escapar do sistema 
imunológico. 
→ Células normais podem exibir qualquer um desses 
fenótipos, mas deixam de ser normais quando se 
exibem simultaneamente. Ex. de normais são 
macrófagos, células troncos e células que requerem 
baixa quantidade de fatores para proliferação. 
→ O fenótipo maligno pode ser adquirido da formação 
de interações especificas entre os genes, o que acaba 
resultando no aparecimento dos seis fenótipos 
apresentados, todos esses fenótipos não aparecem de 
uma vez – aparecem gradualmente, sem ordem 
definida. 
→ A célula tumoral usa inúmeras vias para continuar a 
proliferação, como o gene P53, um supressor tumoral, 
pacientes com síndromes com mutação nesse gene, 
então vão ter mais tumores. 
→ A células de câncer de mama tem o estrogênio 
entrando e indo no núcleo fazer o aumento da 
expressão gênica, seja mediado por receptor como 
nesse caso ou não. 
→ O rearranjo das interações entre os genes para a 
formação de cada característica que constitui o 
fenótipo maligno: 
✓ Através de alterações bioquímicas de proteínas e 
de metabólitos (sem ocorrer alteração gênica); 
 
✓ Através de alterações em genes importantes na 
rede de interação gênica, que ocorre através de: 
1. Mutações somáticas 
2. Translocações cromossômicas; 
3. Deleções; 
4. Inversões cromossômicas; 
 
2 AULA 2 / ONCOLOGIA / 4° PERIODO 
→ Essas alterações podem ocorrer pela presença de 
carcinógenos, que promovem a formação do câncer 
(substâncias químicas ou radiação ionizante). 
→ Também pela inativação de genes responsáveis pela 
integridade do genoma. 
→ Presença de vírus (exemplo do HPV que causa 
câncer de colo de útero). 
→ Obesidade causa auto tolerância e aumenta a 
predisposição de câncer. 
→ Oncogenes: fazem proliferação celular em células 
normais ou cancerígenas. 
→ Genes supressores de tumor: regula a 
diferenciação, em uma infecção estimula a proliferação 
de linfócitos. 
→ Genes que codificam proteínas de reparo de DNA, 
a maior parte das pesquisas buscam inibir as 
fragilidades do tumor. No câncer de mama o BRCA é 
uma via de reparação, e esses pacientes com mutação 
são sensíveis a medicação que ataca essas enzimas, 
porque tem poucas, então a medicação vai matar as 
poucas que existem. 
→ Oncogenes: genes normais envolvidos com o 
controle positivo da proliferação celular que, quando 
superexpressos, promovem o fenótipo maligno como: 
✓ MYC: codifica fator de transcrição nuclear pro-
proliferativo, mutação pode aumentar a expressão 
deste gene e a proliferação celular. 
✓ RET: codifica receptor celular que pode sofrer 
mutação e tornar-se ativo sem ligação do 
respectivo fator de crescimento. 
✓ RAS: codifica proteína de transdução de sinal 
proliferativo que pode se tornar ativo mesmo sem 
receber sinal anterior (produzindo continuamente 
sinal). 
1. A mutação pode aumentar a hiperatividade e 
aumentar o n° de células. 
2. Posicionamento de um gene próximo a um 
promotor, aumentando sua expressão. A formação de 
um novo gene (como na leucemia mieloide crônica – 
fusão dos genes BCR e ABL) que promove proliferação. 
3. Amplificação gênica: geração de novas cópias do 
oncogene, aumentando sua expressão (exemplo gene 
MYC). 
✓ Geralmente se tem uma mutação importante ela é 
chamada de mutação driver. Algumas mutações 
são tão importantes que porque elas existem o 
câncer acontecem, o ele depende daquela via, 
como o de câncer HER-2, de mama, sua mutação 
faz o câncer acontecer. Um remédio anti-HER-2 
não se vê doença na maioria das pacientes a mais 
de 5 anos. 
 
✓ Vários oncogenes, um é o principal, que vai fazer o 
câncer funcionar. 
→ Genes supressores de tumor: genes normais com o 
controle negativo da proliferação celular que, quando 
não expressos, promovem o fenótipo maligno. 
✓ TGFBR: receptor que inibe o crescimento celular 
em resposta à citocina TGF beta (inibe a 
proliferação de linfócitos, e as funções de 
macrófagos). 
 
✓ Rb: regula o ciclo celular. 
 
✓ NF1: inibição da transdução de sinal proliferativo 
pelo RAS. 
 
✓ APC: inibe a transdução do sinal proliferativo. 
 
✓ p53: inibe crescimento e multiplicação celular se 
detectar danos do DNA. Promove reparação dos 
danos e caso esta não seja possível, desencadeia a 
morte celular programada. 
 
✓ p16: inibe multiplicação celular de modo 
relacionado com p53. 
→ Etapas da carcinogênese: 
✓ Autossuficiência em fatores de crescimento: pode 
ela mesmo produzir (ação autócrina), receptores 
de fatores de crescimento sem ligação desses 
fatores (quando trata muito HER-2 e ele fica 
irresponsivo ao tratamento, a ativação da via não 
precisa da ligação externa do receptor). 
As ciclinas são enzimas que ativas seguram a divisão, 
mas se elas continuem funcionando mutadas, e param 
de frear a célula, as mutadas vão passar para a próxima 
célula. Existem ciclinas inibitórias e outras proto-
oncogênicas. 
→ Evasão à apoptose: mais comum é a inativação do 
gene supressor de tumor p53 (50% dos tumores 
sólidos) → esse gene deflagra apoptose quando não há 
apoptose quando não é possível o reparo no DNA. A 
supere expressão de oncogenes também contribuir 
para a inibição da apoptose. 
 
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→ Imortalidade (ativação da telomerase): o aumento 
da atividade telomerásica pode permitir a replicação e 
o crescimento celular descontrolados. No câncer tem 
muita telomerase que reconstitui o telômero. 
→ Capacidade de invasão: não só o fato da invasão é 
crucial, mas o fato de conseguir se manter no tecido é 
importante. 
→Síndromes genéticas: 
✓ É importante falar sobre genética para determinar 
a chance de ter câncer. 
 
✓ Judeus ashkenazi tem relação entre eles, então faz 
uma superpopulação com problema genético. 
 
✓ Os tipos de BRCA, o 1 é o mais importante para o A 
PAFde mama, BRCA é mais para câncer de ovário. 
Então os genes variam de importância entre os 
tipos de câncer. 
 
✓ Existem evidencias que saber a herança familiar é 
importante para fazer a prevenção. 
→ O BRCA também deve atentar para familiares com 
câncer de próstata de alto grau ou câncer de pâncreas. 
→ Se a pessoa tem algum câncer de pâncreas na 
família, ovário, mama ou de próstata é importante. 
→ Síndrome de Lynch – paciente que tem câncer de 
colorretal, endométrio, ou colorretal com ovário, ou 
colorretal com gástrico. Sempre perguntar o histórico 
familiar. 
 
→ Síndrome PAF: síndrome poliposa adenomatosa 
familiar, o paciente tem 95% de chance de ter câncer 
antes dos 50 anos. Mutações do APC (gene supressor , 
o rastreio é a partir do 10-12 anos se o pai teve PAF, a 
partir dos 25 anos sem conhecimento da mutação. 
✓ Protocolectomia total – procedimento padrão, 
retira da válvula ileocecal até o anus, dessa forma 
extingue-se qualquer tecido colonico. 
 
✓ Não cirúrgico: anti-inflamatórios. 
✓ PAF atenuada: menos de 100 pólipos, uma 
variação. 
→ Síndrome Peutz jeghers: pigmentação na boca, 
aumenta o risco de câncer de cólon, aumenta o risco 
de câncer gástrico e de cólon. 
 
→ Síndrome feocromocitoma: o que pode ter são 
acúmulos de tumores ao mesmo tempo, ou com pouca 
diferença de tempo. Ex.: câncer de pâncreas endócrino 
que produza muita insulina ou glucagon, ao mesmo 
tempo pode ter um tumor carcinoide, essas duplas são 
chamadas neoplasia endócrina múltiplo tipo 1. 
Tipo 1: pode ter todas as comuns são adenomas de 
paratireoide e tumor de pâncreas endócrino. 
 
Feocromocitoma só pode ser um tipo de neoplasia 
endócrina múltipla: a tipo 2. O que diferencia do tipo 1 
do tipo 2, é que tem uma lesão no dedo, neuroma, 
câncer medular de tireoide, é raro – deve procurar em 
outros lugares, como suprarrenal ou outro benigna, um 
neuroma. São tumores ricos em clinas, produzem 
muito sintomas. 
✓ NEM 
✓ NEM 2 
✓ VHL