CARCINOGÊNESE | ONCOLOGIA ORAL

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@cecicorreiaa_ | UFPE
Carcinogênese
Cecília Correia
Odontologia
Oncologia Oral
 Células tumorais originam-se de células
normais que sofreram alterações no DNA
(fatores genéticos) ou em mecanismos que
controlam a expressão gênica (fenômenos
epigenéticos), em um ou mais locos
envolvidos no controle da divisão e da
diferenciação celulares.
 A carcinogênese é um processo complexo,
multifásico e dependente de fenômenos
genéticos e epigenéticos que culminam no
surgimento de clones de células
imortalizadas que adquirem a capacidade
de se multiplicar autonomamente, de
invadir os tecidos vizinhos e de dar
metástases. Embora classicamente se
considere que a heterogeneidade de
células em neoplasias se deva a mutações
aleatórias que aparecem na lesão, algumas
observações levam a admitir a existência
de células-tronco nos cânceres, as quais
seriam responsáveis por originar as
diferentes linhagens de células tumorais.
Tal como em tecidos normais, células-
tronco de tumores têm capacidade de
autoduplicar-se e de originar células com
autoduplicação limitada (progenitoras), das
quais se originam as diferentes células do
tumor. A ineficácia dos tratamentos atuais
em muitos cânceres pode dever-se ao fato
de que eles eliminam a grande maioria das
células do tumor mas não destroem as
células-tronco, que são as responsáveis por
recidivas.
01
Etiopatogênese das
Neoplasias
O notável avanço no conhecimento sobre
etiologia e patogênese das neoplasias
trouxe a constatação de que fatores
genéticos e componentes ambientais,
notadamente alguns vírus, certos agentes 
físicos e substâncias químicas variadas,
têm papel no aparecimento de vários
tumores humanos e de animais. Em outras
palavras: os tumores são entendidos como
o resultado de agressões ambientais em
um indivíduo geneticamente suscetível.
Com base em estudos bem conduzidos no
mundo todo, muitos fatores ambientais
estão seguramente envolvidos na
carcinogênese. Os principais são:
Tabagismo
Associado sobretudo aos
cânceres dos pulmões, da
boca, laringe, faringe, esôfago
e bexiga
Dieta rica em gordura
Especialmente em relação
ao carcinoma colorretal
Obesidade
Alimentos
processados
Alcoolismo
Particularmente quanto aos
cânceres da laringe, faringe,
esôfago e fígado
Infecções
Em especial por alguns
vírus (como o HPV)
Carcinógenos ambientais
Como radiações (UV,
ionizantes) e alguns compostos
químicos (p. ex., asbestos)
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 A relação entre causa e efeito é
probabilística. A potência de um agente
cancerígeno pode ser definida como a
probabilidade que ele tem de provocar
neoplasia em determinadas condições
(genéticas, nutricionais etc.), em
determinado período, para certa espécie
animal e para determinada célula.
02
Genes e Neoplasias
 O câncer é considerado uma doença
genômica de células somáticas resultante
de alterações na expressão de certos
genes, especialmente daqueles que
regulam a proliferação e a diferenciação
celulares. 
 A versão original dos oncogenes está
presente em células normais, tem
expressão regulada e participa no controle
da proliferação e da diferenciação
celulares, processos básicos para a
existência das células. Em seu estado
natural, eles comandam a divisão celular de
uma maneira ordenada e fisiológica, sendo
responsáveis pelo controle normal do ciclo
celular. Nesse sentido, seriam chamados
mais apropriadamente mitogenes ou genes
de proliferação celular. Quando, porém, um
proto-oncogene celular sofre mutações,
rearranjos ou translocações, passa a ser
um oncogene celular e recebe a
designação c-ONC.
Oncogenes
Produtos do proto-oncogene
 Fatores de crescimento, receptores de
fatores de crescimento, proteínas ligadoras
de GTP, proteínas citoplasmáticas com
atividade cinásica, ciclinas, CDK, inibidores
de CDK (CDKI), fatores de transcrição
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A. O oncogene codifica um fator de
crescimento (FC), que estimula a
multiplicação celular.
B. O produto do oncogene é um receptor
de FC (RFC). A maior disponibilidade de RFC
torna as células potencialmente mais
estimuláveis.
C. O oncogene codifica um transdutor
anormal (p. ex., proteína RAS mutada), que
transduz o sinal do FC de modo constitutivo
(persistente) e estimula a proliferação
celular.
D. O produto do oncogene ERBB1 é um
receptor de FC truncado, que estimula
continuamente a transdução do sinal
intracelular.
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03
Ativação de proto-oncogenes
 Proto-oncogenes podem tornar-se
oncogenes quando: (1) há alteração na
estrutura do gene (mutação puntiforme, por
inserção ou translocação), resultando em
produto anormal (oncoproteína); (2) ocorre
aumento da expressão gênica (função
exacerbada), por: (a) hiperexpressão gênica
(p. ex., por inserção de um promotor
próximo do proto-oncogene; (b)
amplificação gênica (aumento do número
de cópias do gene). Hiperexpressão do
gene resulta em maior quantidade da
proteína (estruturalmente normal), que
estimula a proliferação celular.
Cooperação entre oncogenes
 Embora alguns retrovírus contendo
apenas um oncogene sejam capazes de
induzir tumores, na maioria das vezes é
necessário mais de um oncogene para
provocar transformação celular. Como a
célula neoplásica adquire propriedades
muito diversas e ausentes nas células
normais (imortalidade, crescimento autôno-
mo, invasividade, capacidade de originar
metástases etc.), é fácil entender que
ativação de vários genes e inativação de
outros devem ocorrer para que o fenótipo
maligno se manifeste. Por esse raciocínio,
nada mais lógico do que a participação de
mais de um oncogene. Por outro lado, como
mutações espontâneas ou induzidas
ocorrem com frequência nada desprezível,
ativação de um proto-oncogene não é
evento muito raro. Se apenas um único
oncogene fosse suficiente para a
transformação maligna, o câncer seria
muito mais frequente do que é.
 Os genes supressores de tumor estão
envolvidos no controle da multiplicação e
da diferenciação celulares, evitando
reprodução descontrolada das células
(comportam-se como “freios” da divisão
celular). Em conjunto, tais genes atuam
como um sistema coordenado e eficaz que
impede a proliferação celular desordenada
após agressões. A atuação de um
oncogene em uma célula com o sistema de
genes supressores de tumor íntegro não
resulta em proliferação celular aumentada
ou neoplasia.
 Alguns genes supressores de tumor
controlam diretamente o ciclo celular,
inibindo complexos ciclinas/CDK (p53, p27)
oufatores de crescimento estimulados por
eles (pRB). Outros atuam em vias que
ativam a apoptose ou que estimulam a
diferenciação e inibem a mitose (receptores
do TGF-β). Há ainda os que codificam
proteínas que regulam a inter-relação do
citoesqueleto com a matriz extracelular, a
inibição por contato (NF-1 e 2) ou a síntese
de inibidores de metaloproteases (genes de
TIMP). 
Genes Supressores de Tumor
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 Ao contrário dos oncogenes, que
dependem apenas de uma cópia ativa do
gene para manifestar o fenótipo (ação
dominante), os genes supressores de tumor
em geral precisam ter os dois alelos
afetados para induzir o câncer
(comportamento recessivo). Em geral, a
perda de uma cópia do gene resulta de
mutação, enquanto a segunda cópia é
perdida por deleção do outro alelo. Perda
ou defeito de um alelo de gene supressor de
tumor pode ser herdada ou adquirida. O
indivíduo heterozigoto para o gene (que
possui apenas um alelo normal) não tem
neoplasia, mas apresenta risco maior de
desenvolver um câncer. A neoplasia só se
forma caso ocorra perda do outro alelo,
quando se fala que o gene está defeituoso
em homozigose ou que houve perda de
heterozigosidade.
 O primeiro e o mais conhecido gene
supressor de tumor é o gene do
retinoblastoma (gene RB). Retinoblastoma é
uma neoplasia rara que ocorre na infância
e apresenta-se de duas formas: (1)
hereditária (40% dos casos), com
transmissão autossômica dominante e
frequentemente bilateral e multifocal; (2)
esporádica (60% dos casos), em quea lesão
é unifocal e unilateral. 
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04
Fonte: Google
neoplasias humanas têm alguma alteração
no gene). Além de se associarem à origem
de várias neoplasias, alterações no gene
TP53 atuam também na progressão
tumoral, pois são mais comuns em
cânceres avançados e/ou já com
metástases do que naqueles em estádio
inicial. 
 Como regra geral, o fenótipo neoplásico
manifesta-se somente quando há perda
dos dois alelos do gene, que pode se dar
de forma herdada ou adquirida. No
entanto, a p53 tem uma particularidade
interessante. Algumas formas da proteína
anormal são capazes de se ligar e inativar
a p53 normal. Desse modo, em certos
casos o fenótipo maligno manifesta-se
mesmo quando há mutação de apenas um
alelo do gene, já que não existe p53 normal
disponível. Essa condição caracteriza o
que se conhece como mutação dominante
negativa.
 Defeitos no gene TP53 são seguramente a
forma mais comum de alteração genética
em tumores humanos (pelo menos 50% das 
Fonte: Google
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 OBSERVAÇÃO
 A p53 é uma fosfoproteína de 393
aminoácidos envolvida nos processos de
proliferação celular, reparo e síntese de
DNA, diferenciação celular, apoptose e
senescência celular. A p53 é expressa
constitutivamente nas células; após a
síntese, desloca-se para o núcleo, onde se
liga à proteína MDM2; esta facilita o retorno
da p53 ao citoplasma e promove a sua
ubiquitinação, o que leva a degradação da
p53 em proteassomos. A p16 inibe a MDM2,
permitindo a atuação da p53. Após
agressões variadas ao genoma, ocorre
aumento na síntese de p53, a qual se liga
ao DNA e estimula vários genes cujos
produtos reduzem a divisão celular (parada
do ciclo celular), induzem apoptose ou
levam as células à senescência.
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05
Proteínas inibidoras do ciclo
celular: p21, p27 e p57 (inibem CDK)
 Genes de reparo do DNA codificam
moléculas que participam do
reconhecimento e do reparo de lesões no
DNA. Essa classe de genes ganhou maior
interesse após a observação de que certos
tumores familiares apresentam
instabilidade genômica em regiões
repetitivas do DNA chamadas
microssatélites. A instabilidade deve-se a
falhas no sistema que mantém a fidelidade
genômica durante a replicação celular e
manifesta-se nas células cancerosas pela
presença de alelos com pequenas
variações de tamanho.
Genes de Reparo do DNA
Família MMR
 São genes responsáveis por reparo de
pareamento errado do DNA. Instabilidade
genômica causada por defeitos em um
deles facilita o acúmulo de mutações no
DNA e favorece o aparecimento de
neoplasias, em especial carcinoma
colorretal.
Família UVDR
 São genes que atuam no reparo de DNA
após lesão por radiação ultravioleta.
Mutações nesses genes resultam em maior
risco de desenvolver vários tumores.
Genes que atuam no reparo do
DNA lesado por radiação ionizante
 São genes supressores de tumor
associados a vários cânceres, sobretudo
carcinoma da mama. Mutações nesses
genes são encontradas em 80% dos
carcinomas mamários hereditários, mas
são pouco frequentes em cânceres da
mama esporádicos.
 Para que a população celular dos vários
órgãos fique dentro dos limites fisiológicos,
existe um balanceamento preciso entre
geração de novas células e perdas que
normalmente ocorrem. Nesse processo, a
apoptose é essencial para regular a
população celular normal. Como visto no
Capítulo 5, a apoptose resulta de estímulos
variados, fisiológicos ou patológicos,
internos ou externos às células. Numerosos
genes regulam a apoptose, cujos produtos
a inibem ou a favorecem.
Genes para Apoptose
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 Em uma neoplasia, o maior número de
células pode ser devido a redução da
apoptose. Em alguns tumores, alterações
nos genes antiapoptóticos são o principal
mecanismo oncogênico. Em muitos tumores
humanos ocorrem modificações em genes
de proteínas pró ou antiapoptóticas,
resultando em redução da apoptose.
Mutações no gene TP53 também resultam
em diminuição da apoptose, por reduzirem
a expressão de genes pró-apoptóticos,
como o BAX. 
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Etapas da Carcinogênese
 A formação e o desenvolvimento de
neoplasias são um processo complexo que
ocorre em várias etapas. Em modelos de
carcinogênese química experimental, é fácil
evidenciar as fases de iniciação (o agente
carcinogênico induz alterações genéticas
permanentes nas células), promoção (a
célula iniciada é estimulada a proliferar,
amplificando o clone transformado) e
progressão (o clone transformado prolifera,
o tumor cresce, surgem células com
potencial metastatizante e a neoplasia se
desenvolve em sítios distantes da sua
origem). 
 A iniciação pode ser induzida por uma
única aplicação de um agente cancerígeno,
mesmo que em dose baixa. A promoção
depende de contato mais prolongado com
o agente promotor, que precisa ser
aplicado após o iniciador.
A iniciação isoladamente não é
tumorigênica, mas, quando seguida de
promoção, resulta em tumores
A iniciação promove alteração
irreversível no DNA (mutação). Uma
célula iniciada pode transformar-se em
tumor mesmo quando o promotor é
aplicado certo tempo depois
A promoção sozinha ou aplicada antes
da iniciação não causa tumores
A promoção é reversível (pois não
provoca alterações permanentes no
DNA), já que o espaçamento na
aplicação do promotor não produz
tumores
 A iniciação corresponde à transformação
celular, ou seja, as modificações genômicas
que alteram as respostas das células ao
ambiente, tornando-as capazes de
multiplicar-se de modo autônomo. Uma
célula iniciada torna-se menos responsiva a
fatores que inibem a proliferação celular, a
indutores de diferenciação celular ou a
apoptose. No entanto, uma célula apenas
iniciada não origina tumor.
 Por terem ação irreversível, os agentes
iniciadores têm efeito quando
administrados de uma única vez ou em
doses fracionadas (efeitos cumulativo e
somatório).
1ª ETAPA: Iniciação
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 O iniciador é sempre uma substância
mutagênica. Todos os iniciadores são
substâncias eletrofílicas, ou seja, têm
afinidade com compostos nucleofílicos,
como proteínas, RNA e DNA.
 Tudo indica que a iniciação corresponde a
uma alteração genômica em célula de
baixa replicação que mantém essa
alteração nas gerações seguintes. Nem
toda agressão ao DNA leva a
transformação celular, pois os genes de
reparo podem corrigir os defeitos ocorridos.
A célula atingida pelo iniciador e cujo
defeito no DNA não é corrigido precisa
sofrer pelo menos uma divisão para que a
iniciação ocorra. 
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 A promoção consiste em proliferação ou
expansão das células iniciadas. A
multiplicação das células iniciadas é
fenômeno indispensável para a “fixação” da
alteração genômica e para o aparecimento
da neoplasia. Ao lado disso, a multiplicação
celular aumenta a probabilidade de novas
mutações. 
 A promoção é um processo demorado. A
ação do promotor é reversível, pois, caso
sua aplicação seja interrompida antes de
completada a promoção, o efeito não se
manifesta. Os promotores são substâncias
que têm em comum as propriedades de
irritar tecidos e de provocar reações
inflamatória e proliferativa. Todo agente
que produz hiperplasia pode comportar-se
como promotor. Por isso mesmo, agentes
ou fatores muito variados podem ser
promotores: ésteres de forbol, fenóis,
hormônios, medicamentos, calor,
traumatismos etc. Ao contrário do iniciador,
o promotor não se liga ao DNA nem
provoca mutações. 
2ª ETAPA: Promoção
 Após seu surgimento, um câncer sofre,
com frequência, modificações biológicas
que o tornam, em geral, cada vez mais
agressivo e mais maligno, fenômeno
chamado progressão tumoral. Entre outros
fatores, a progressão tumoral também
depende de mutações sucessivas nas
células, as quais resultam na aquisição de
propriedades mais agressivas. Tais
mutações são facilitadas pela instabilidade
genômica, uma das marcas das células
cancerosas.
 A partir do clone original, surgem outrosmais ou menos adaptados, que são
diferentes sob os aspectos citogenéticos,
de imunogenicidade, de velocidade de
crescimento, de exigência de fatores de
crescimento, de receptores de superfície,
do poder de invasão e metastatização e de
resistência a medicamentos. Em geral, à
medida que o tempo passa, vão sendo
selecionados clones mais agressivos e mais
malignos. 
 Além da aquisição de novas
características intrínsecas das células
tumorais, a progressão dos tumores
depende também de fatores do hospedeiro.
A resposta imunitária, por exemplo, tem
papel de destaque. Se os novos clones
celulares adquirem forte antigenicidade,
provavelmente são eliminados. O estado
hormonal é outro elemento na evolução das
neoplasias dependentes de hormônios,
como se verifica em alguns tumores da
mama e da próstata.
 Com o passar do tempo, o comportamento
do tumor tende a se tornar mais agressivo,
a velocidade de crescimento aumenta, a
resposta ao tratamento diminui e surgem
clones com alto potencial de disseminação
e metastatização.
3ª ETAPA: Progressão
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08
Graduação de Malignidade
de Tumores
 Quando se trata de um câncer, é essencial
estabelecer o estádio evolutivo em que ele
se encontra para orientar o tratamento e
fazer a previsão de sobrevida. Quanto mais
precoce o diagnóstico, maior a chance de
cura. Para satisfazer tudo isso, foram
estabelecidos alguns parâmetros para
avaliação do grau de malignidade das
neoplasias. Os mais utilizados estão
descritos a seguir.
Aspectos morfológicos
 É fácil entender que neoplasias com alto
grau de diferenciação, portanto com boa
reprodução do tecido de origem, tenham
comportamento menos agressivo. Também
é intuitivo que neoplasias com índice
mitótico elevado tenham crescimento mais
acelerado e, por isso, pior prognóstico.
Esses dois elementos (diferenciação e
índice mitótico) podem ser avaliados com
certa segurança pelo patologista e servem
de base para a classificação das
neoplasias malignas em graus diferentes de
malignidade, muitas vezes com boa
correlação com a evolução clínica.
Outros parâmetros
 O grau de invasão local é bom indicador
prognóstico. Quanto mais o tumor se infiltra
nos tecidos do órgão em que se originou,
maior é a probabilidade de atingir um vaso
ou uma outra via de disseminação. Nos
cânceres do estômago e do intestino
grosso, o grau de invasão na parede
correlaciona-se muito bem com a sobrevida
dos doentes: tumores limitados à mucosa,
por exemplo, têm prognóstico muito melhor
do que aqueles que se infiltram até a
camada muscular ou serosa. O mesmo
princípio se aplica aos melanomas
cutâneos, pois quanto mais profunda a
penetração na pele, pior o prognóstico.
Benigno Maligno
F
o
n
te
: G
o
o
g
le
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09
Tipos de Carcinógenos e
suas consequências
Carcinogênese Viral
Leucemia de células T
Retrovírus HTLV-1 e 2
carcinoma hepatocelular e linfomas B
esplênicos
Hepatite C
Verrugas cutâneas, papiloma da
laringe, condiloma acuminado e
tumores anogenitais.
Papiloma humano (HPV)
Carcinoma nasofaríngeo, linfoma de
Burkitt, linfoma de grandes células B,
linfoma de Hodgkin
Epstein-Barr (EBV)
Carcinoma hepatocelular
Hepatite B
 Sarcoma de Kaposi, ao linfoma difuso
de grandes células B primário de
efusão e à doença de Castleman
Vírus 8 do herpes humano (HHV8)
Carcinogênese Química
Derivam da combustão incompleta do
carvão mineral, petróleo, tabaco etc.
(são, por isso, alcatrões), sendo todos
cancerígenos indiretos; portanto,
dependem de ativação prévia por
sistemas enzimáticos.
Hidrocarbonetos policíclicos 
aromáticos
Incluem alguns derivados da anilina
que, para causarem tumores, precisam
sofrer ativação nos hepatócitos pelo
sistema citocromo P-450.
Aminas aromáticas
São carcinógenos diretos mas de baixa
potência. Pacientes cancerosos em
tratamento com esses fármacos têm
risco aumentado de desenvolver outros
tumores, principalmente linfomas e
leucemias.
Alquilantes
São substâncias formadas no
organismo a partir de nitritos e aminas
ou amidas ingeridos com alimentos. A
importância maior das nitrosaminas é
sua relação com o câncer gástrico.
Nitrosaminas
Inalação prolongada de asbesto
provoca asbestose pulmonar, doença
que causa distúrbios funcionais no
sistema respiratório. Ao lado disso,
asbesto causa também mesoteliomas
(tumores de serosas) e câncer
broncopulmonar, especialmente
quando associado ao hábito de fumar. 
Asbesto
Fonte: Google
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10
O arsênico causa câncer da pele e do
pulmão em indivíduos expostos. O
cromo, encontrado no cimento e em
outros produtos industriais, é
responsável por cânceres da pele e do
pulmão em trabalhadores do ramo.
Oníquel provoca papilomas, pólipos e
câncer na mucosa nasal ou
broncopulmonar quando inalado como
poeira metálica ou como níquel
carbonila. O ferro é apontado como
responsável por câncer do pulmão em
trabalhadores expostos a esse metal.
Carcinógenos Inorgânicos
Carcinogênese por radiações
Indivíduos que trabalham ou ficam
muito tempo em contato com raios
solares desenvolvem diversas lesões
pré-cancerosas da pele (ceratose
solar), carcinomas basocelular ou de
células escamosas e melanomas.
Radiação Ultravioleta
Câncer cutâneo, leucemias, câncer de
tireoide, câncer broncopulmonar,
osteossarcomas, tumores sólidos
(mama, cólon, etc.).
Radiação ionizante
BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo Patologia. 
9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2016.
Referência