QF_Aula2_Mariana_alunos

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Mariana M. J. Ribeiro
mari_ribeirobr@yahoo.com.br
Relação estrutura-
atividade quantitativa
Estácio de Sá
Química Medicinal
PLANO DE 
AULA
• Revisão: fundamentos e 
propriedades físico-
química.
• Aula teórica: QSAR
• Aula teórica/prática: 
lipofilicidade
REVISÃO
Química Farmacêutica 
Medicinal
Descoberta e 
desenvolvimento de 
fármacos
Propriedades físico-
químicas
Lipofilicidade
Ionização 
SAVA Exercício
Aula 1 – Pergunta 1. Quais são os grupos funcionais presentes na estrutura da Atovastatina? 
Quais são os tipos de ligação química? Qual a estereoquímica?
Propriedade físico-química
*
*Aula 1 – Pergunta 2. Complete a rota sintética do omeprazol.
H2O2
SOCL2
NaOH
H2O2/AcOH
Propriedade físico-química
Aula 1 – Pergunta 3. Como as demais propriedades físico-químicas podem afetar a atividade 
da molécula?
Processo biológico Propriedade físico-química
Dissolução em fluidos gastrointestinais Solubilidade e ionização
Absorção no intestino delgado
Coeficiente de partição, coeficiente de 
distribuição, área de superfície polar, 
número de ligações de hidrogênio e peso 
molecular
Ligação à proteína plasmática
Coeficiente de partição e coeficiente de 
distribuição
Distribuição em tecidos Coeficiente de partição e ionização
Aula 1 – Pergunta 4. Pela definição de Brønsted-Lowry, o que é ácido e o que é base?
Aula 1 – Pergunta 5. O que é um ácido ou base forte ou fraco?
Propriedade físico-química
Aula 1 – Pergunta 6. Quais as características químicas da membrana plasmática? Moléculas 
neutras ou carregadas passam por ela? Se for administração por via venosa, o que ocorre 
com a absorção?
Aula 1 – Pergunta 7. O que ocorre com a ação do fármaco se estiver na forma livre ou 
ligada?
Propriedade físico-química
Ionização
• Capacidade de uma substância de perder ou ganhar prótons
(relacionado com eletronegatividade, ressonância, efeito
indutivo, raio atômico e hibridização).
• Substâncias que se ionizam podem interferir na:
1. Dissolução gastrointestinal (solubilidade)
2. Absorção gastrointestinal (permeabilidade ->
biodisponibilidade)
3. Ligação com o alvo (ligação de hidrogênio)
4. Eliminação
Propriedade físico-química
Constante de ionização
Base fraca:
NH3 ​(aq)+H2 ​O(l)⇌NH4
+ ​(aq)+OH
−
(aq)
B(aq)+H2 ​O(l)⇌BH
+
(aq)+OH
−
(aq)
Força do ácido
Kb ​=[B][BH
+]/[OH−]
pKb = -log Kb ​
Propriedade físico-química
• Pela derivação da constante de ionização (Ka) ainda pode ser obtido a
equação de Henderson-Hasselbalch e a porcentagem de ionização (%α):
Ka = [H3O
+]x[A-]/[HA] Ka = [H3O
+]x[B]/[BH+]
[H3O
+]= Ka x[HA] /[A-] [H3O
+] =Ka x[BH+] /[B]
pH= pKa +log([A-]/[HA]) pH= pKa +log([B]/[BH+])
α=nº de mol. ionizadas/nº total de mol. dissolvidas
%α= 100-[100/(1+antilog(pH-pKa))] %α= 100-[100/(1+antilog(pKa-pH))]
Propriedade físico-química
Lipofilicidade
• A lipofilia é a tendência de uma substância dissolver
(particionar) em uma fase apolar frente a uma fase aquosa.
• Lipofilicidade ótima.
• Interfere na:
1. Dissolução gastrointestinal (solubilidade)
2. Absorção gastrointestinal (permeabilidade ->
biodisponibilidade)
3. Ligação a proteína plasmática
4. Distribuição em outros tecidos (SNC e adipócitos)
Propriedade físico-química
• Coeficiente de partição (P): P = [X]o/[X]a
• Lipofilicidade: logP o/a = log ([X]o/[X]não ionizado em água )
• Constante hidrofóbica do substituinte: π x = Log(Px/PH)
• Coeficiente de distribuição D:
Ácidos: logD = logP – log[1+ 10(pH-pKa)]
Básicos: logD = logP – log[1+ 10(pKa-pH)]
Propriedade físico-química
Ácido - enol Base conjugada estável – ressonância e LH
AINE
Propriedade físico-química
Propriedade físico-química
1. Por que o piroxicam apresenta menor
pKa?
2. Quem é o ácido mais forte?
3. Qual a ressonância de todas as
substâncias (se houver)?
4. Encontre o grau de ionização de todas
as substâncias como no slide anterior.
5. Quem é mais absorvido em cada
compartimento?
6. Qual substância mais ativa como
antiinflamatório não esteroidal? Por
que? (Relacionar com grau de
ionização).
Propriedade físico-química
•Reabsorção tubular
•pH
•pKa
Se ácido ou base – baseado na estrutura química
%αa= 100-[100/(1+antilog(pH-pKa))]
%αb= 100-[100/(1+antilog(pKa-pH))]
Lipofilicidade – baseado na estrutura química
QSAR
QSAR = relação quantitativa estrutura atividade (SAR).
Relaciona uma atividade biológica de uma série de substâncias 
a diferentes descritores moleculares de uma forma quantitativa 
utilizando fórmula matemática.
Para encontrar a relação é necessário estruturas químicas 
semelhantes que variam nos substituintes.
O efeito de cada substituinte, associado ao seu descritor, pode 
influenciar na atividade biológica, ou seja, como a substância se 
liga a um mesmo alvo molecular. Consequentemente, os dados 
são racionalizados para identificar os principais fatores que 
governam a interação.
QSAR
• Origem dos Descritores:
1. Experimental: ponto de fusão, ponto de ebulição,
LogP, pKa, etc.
2. Calculados: cLogP, volume molecular, forma, etc.
• Abrangência dos Descritores:
1. Global = molecular = relativo à molécula como um 
todo: LogP, volume molecular, etc.
2. Local = atômico = relativo aos átomos ou grupos de 
átomos: cargas atômicas parciais, volume de 
interseção local, etc.
QSAR
QSAR
QSAR
Etapas:
1) Banco de dados (estruturas e atividades biológicas)
2) Alinhamento
3) Cálculo dos descritores
4) Análise estatística
5) Validação estatística
6) Interpretação
7) Proposta de novos compostos
QSAR clássico
Estrutura de partida
Escolha do padrão de variação
Escolha dos substituintes
Síntese
Propriedade 
físico-química
Atividade 
biológica
Síntese
QSAR clássico
QSAR clássico 1D: propõe que a atividade biológica
de uma série de compostos pode ser
correlacionada às suas propriedades físico-
químicas e estruturais por modelo matemático ->
Hansch-Fujita.
log1/C = aπ2 + bπ +cσ +dEs + K
• Hidrofobicidade da molécula
• Hidrofobicidade dos substituintes
• Propriedade eletrônica dos substituintes
• Propriedade estérica dos substituintes
P RM
QSAR clássico
• Planejamento:
1. Devem ter um intervalo significativo para cada propriedades físico-
química a ser estudada. Novas moléculas se adéquam apenas ao
intervalo avaliado.
2. Os valores não devem estar correlacionados para cada propriedade
diferente.
3. São necessários pelo menos 5 estruturas para cada parâmetro estudado.
QSAR clássico
• Hidrofobicidade= lipofilicidade da molécula.
logP o/a = log ([X]o/[X]não ionizado em água )
Ligação do fármaco a albumina
Ligação aumenta a medida que logP aumenta (fármacos hidrofóbicos)
log1/C = 0.75logP + 2.30 
Aula 2. Pergunta 1 – Como se 
obtém a equação da reta?
QSAR clássico
• Hidrofobicidade= lipofilicidade da molécula.
logP o/a = log ([X]o/[X]não ionizado em água )
Atividade anestésica geral de éteres 
Valor ótimo de logP para atividade anestésica é o logP0
log1/C = - 0.22(logP)2 + 1.04logP + 2.16 
QSAR clássico
• Hidrofobicidade = Constante hidrofóbica do
substituinte em relação ao H:
π x = log(Px/PH) = logPx - logPH
QSAR clássico
• Hidrofobicidade:
1. Uma equação QSAR pode incluir P e π.
2. P mede a importância da hidrofobicidade
total da molécula -> farmacocinética.
3. π identifica regiões específicas da moléculas
as quais podem interagir com regiões
hidrofóbicas do sítio ligante ->
farmacodinâmica.
QSAR clássico
• Eletrônico = Constante de Hammett: medida
da capacidade de um substituinte retirar ou
doar elétrons.
σx = log(Kx/KH) = logKx – logKH
QSAR clássico
• Eletrônico = pode ser medida experimentalmente e tabelada.
Ex: os para substituintes aromáticos pode ser medido pela comparação entre as constantes de
dissociação dos substituintes no ácido benzóico.
X=H KH= constante de dissociação/ionização= [PhCOO-]/[PhCOOH]
X = retirador de elétron = NO2 -> σx = log(Kx/KH) = logKx – logKH -> VALOR POSITIVOKx>KH
X = doador de elétron = CH3 -> σx = log(Kx/KH) = logKx – logKH -> VALOR NEGATIVO Kx<KH
QSAR clássico
• Eletrônico=
1. σx : valores são dependentes de efeitos indutivos e ressonância.
2. σx: valores são dependentes de se o substituinte está em meta ou para.
3. Valores relativos a substituintes em orto são invalidados devido a fatores estéricos.
Retirador = Efeito indutivoRetirador = Efeito indutivo e ressonância
Retirador = Efeito indutivo
Doador = Efeito de ressonância (mais 
importante que o indutivo)
QSAR clássico
• Eletrônico=
log1/C = cσ + K
Coeficiente angular = constante da reação
cσ = clσl + crσr
indutivo ressonância
σp = σl + σr
σm = σl + ασr
fator de correção
QSAR clássico
Eletrônico= em substituintes alifáticos temos o efeito indutivo. O valor 
é obtido experimentalmente é feito pela hidrólise (ácida e básica) em 
éteres alifáticos.
• Condições básicas: velocidade afetada por fatores estéricos + eletrônicos.
• Condições ácidas: velocidade afetada apenas por fatores estéricos.
QSAR clássico
• Estérico = Fator Estérico de Taft: medida que quantifica as
características estéricas de um substituinte. O fator é
obtido comparando a taxa de hidrólise de ésteres alifáticos
substituídos frente ao éster padrão.
Es = log(Kx/KO) = logKx – logKO
QSAR clássico
• Estérico = Fator Estérico de Taft:
R
Y
X
Efeito anti-histamínico 
de análogos da 
difenidramina
log1/C = 0,44Es – 2,204 (n=30; s=0,307;r=0,886)
Soma dos valores orto e meta no 
anel com maior número de 
substituições
log1/C = 2,814σ – 0,223 (n=30; s=0,519;r=0,629)
Parâmetro eletrônico
QSAR 
clássico
• Estérico = refratividade
molar: medida do 
volume dos 
substituintes e o quão
se polariza.
• Embora calculado para 
molécula inteira, este
parâmetro é um 
adicional.
QSAR 
clássico
• Atividade antimalárica.
QSAR clássico • Gráfico de Craig: estabelecem relação entre dois parâmetros.
QSAR 
clássico
• Esquema de Topliss: utilizado para decidir quais 
substituintes (análogos) devem ser sintetizados visando 
aumento de atividade. O método é útil quando não é 
possível obter um grande número de substâncias para a 
equação de Hansch. Usado em sistema de anéis 
aromáticos não fundidos.
QSAR clássico
Aproximação de Free-Wilson: não utiliza constantes fisico-químicas ou tabelas, pode ser
usada para estruturas que apresente substituintes pouco comuns. Entretanto, um
número maior de análogos precisa ser sintetizado para que cada substituinte esteja em
posição diferente, mais difícil a racionalização e o efeito de substituintes diferentes
pode não ser aditivo (ex.: interações intramoleculares).
• Metodologia:
1. A atividade biológica da primeira estrutura é medida e comparada com a atividade
dos análogos.
2. Uma equação relacionando atividade biológica relativa a presença ou ausência de
um determinado substituinte é derivada
Atividade = k1X1 + k2X2 +.…knXn + Z
Xn é uma variável indicadora que recebe um valor de 0 ou 1 dependendo se o substituinte (n) está ou não
presente.
A contribuição de cada substituinte (n) para atividade é determinada pelo valor de kn.
Z é uma constante que representa a atividade total das estruturas estudadas.
OBRIGADA
Mariana M. J. Ribeiro
mari_ribeirobr@yahoo.com.br