Oncologia - Ciclo Celular, Nomeclatura do câncer e HPV

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1) Descrever o funcionamento do ciclo celular (mitose), 
2) Identificar os fatores que interferem na regulagem da divisão celular. 
3) Elucidar o funcionamento da perda de controle e da regulação do ciclo celular com o aparecimento das neoplasias. 
4) Definir neoplasia, sua classificação e nomenclatura. 
5) Compreender a fisiopatologia, epidemiologia, quadro clínico, diagnóstico e tratamento do câncer de colo de útero, 
correlacionando com a HPV e suas formas de prevenção e detecção precoce. 
6) Descrever o mecanismo de infecção pelo HPV e a relação deste com o desenvolvimento das lesões neoplásicas do colo do 
útero. 
1. Descrever o funcionamento do ciclo celular (mitose): 
 
 Uma célula se reproduz ao executar uma sequência organizada de eventos em que ela duplica seu 
conteúdo e, então, divide-se em duas. Esse ciclo de duplicação e divisão, conhecido 
como ciclo celular, é o mecanismo essencial pelo qual todos os seres vivos se 
reproduzem. Em espécies unicelulares, como bactérias e leveduras, cada divisão celular 
produz um novo organismo completo. Em espécies multicelulares, sequências longas e 
complexas de divisões celulares são necessárias à produção de um organismo funcional. 
 Mesmo no indivíduo adulto, a divisão celular normalmente é necessária à 
substituição das células que morrem. Na verdade, cada um de nós deve fabricar milhões 
de células a cada segundo simplesmente para sobreviver: se toda a divisão celular fosse 
interrompida – por exposição a uma alta dose de raios X, por exemplo –, morreríamos 
em poucos dias. 
 Para produzir duas células-filhas geneticamente idênticas, o DNA de cada 
cromossomo deve primeiro ser fielmente replicado para produzir duas cópias completas. 
Os cromossomos replicados devem então ser acuradamente distribuídos (segregados) para as duas células-
filhas, assim cada uma recebe uma cópia completa do genoma. Além da duplicação do genoma, a maioria 
das células também duplica suas outras organelas e macromoléculas; se não fosse assim, as células-filhas 
ficariam menores a cada divisão. Para manter seu tamanho, as células em divisão devem coordenar o 
crescimento. 
 
 A duplicação dos cromossomos ocorre durante a fase S (S de síntese de DNA), que requer de 10 a 
12 horas e ocupa cerca de metade do tempo do ciclo celular de uma célula típica de mamífero. Após a fase 
S, a segregação dos cromossomos e a divisão celular ocorrem na fase M (M de mitose), que requer muito 
menos tempo (menos de 1 hora em uma célula de mamífero). A fase M compreende dois eventos principais: 
a divisão nuclear, ou mitose, durante a qual os cromossomos copiados são distribuídos em um par de 
núcleos-filhos; e a divisão citoplasmática, ou citocinese, quando a própria célula se divide em duas. 
 Ao fim da fase S, as moléculas de DNA em cada par de cromossomos duplicados se entrelaçam e 
são mantidas fortemente unidas por ligações proteicas especializadas. No começo da mitose, em um estágio 
chamado de prófase, as duas moléculas de DNA são gradativamente desembaraçadas e condensadas em 
pares de bastonetes rígidos e compactos chamados de cromátides-irmãs, as quais permanecem ligadas 
por meio da coesão de cromátides-irmãs. Quando posteriormente o envelope nuclear se desfaz na mitose, 
os pares de cromátides-irmãs ficam ligados ao fuso mitótico, um gigantesco arranjo bipolar de microtúbulos. 
As cromátides-irmãs são fixadas a polos opostos do fuso, e, por fim, alinham-se na placa equatorial do fuso 
em um estágio chamado de metáfase. A destruição da coesão de cromátides-irmãs, no início da anáfase, 
separa as cromátides-irmãs, que são puxadas para polos opostos do fuso. Em seguida, o fuso se desfaz e 
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os cromossomos segregados são empacotados em núcleos separados na telófase. Então, a citocinese cliva 
a célula em duas, de forma que cada célula-filha herde um dos dois núcleos. 
 A fim de reservar, em parte, tempo para o crescimento, 
a maioria dos ciclos celulares possui fases de intervalo – a fase 
G1 entre a fase M e a fase S, e a fase G2 entre a fase S e a 
mitose. Assim, o ciclo celular eucariótico é tradicionalmente 
dividido em quatro fases sequenciais: G1, S, G2 e M. As fases 
G1, S e G2 são, em conjunto, chamadas de interfase. Em uma 
célula humana em proliferação, a interfase pode demorar 23 das 
24hrs do ciclo celular, ocorrendo o crescimento durante essas 
23 primeiras horas, e a divisão propriamente dita na hora 
restante. 
 As duas fases de intervalo são mais do que um simples 
retardo de tempo que garante o crescimento celular. Elas 
também dão tempo para que a célula monitore o ambiente interno e externo a fim de se assegurar de que 
as condições são adequadas e os preparativos estejam completos, antes que a célula se comprometa com 
as principais transformações da fase S e da mitose. Nesse sentido, a fase G1 é especialmente importante. 
Sua duração pode variar imensamente, dependendo das condições externas e de sinais extracelulares de 
outras células. Se as condições extracelulares forem desfavoráveis, por exemplo, as células retardam a 
progressão a G1 e podem entrar em um estado de repouso especializado conhecido como G 0 (G zero), no 
qual podem permanecer por dias, semanas ou mesmo anos antes que a proliferação seja retomada. Se as 
condições extracelulares são favoráveis e os sinais para crescer e se dividir estão presentes, as células no 
início de G1 ou G0 avançam até um ponto de comprometimento próximo ao fim de G1 conhecido como 
ponto de restrição. 
 
 
 O sistema de controle do ciclo celular opera de forma muito semelhante a um cronômetro que 
aciona os eventos do ciclo celular em uma sequência determinada. Contudo, na maioria das células, o 
sistema de controle não responde a informações recebidas dos processos que controla. Se algum mau 
funcionamento impede a conclusão bem-sucedida da síntese de DNA, por exemplo, sinais são enviados ao 
sistema de controle para retardar a progressão da fase M. Tais atrasos fornecem tempo para a maquinaria 
ser reparada e também previnem o desastre que poderia resultar se o ciclo seguisse prematuramente ao 
próximo estágio – e cromossomos incompletamente replicados segregassem, por exemplo. O sistema de 
controle do ciclo celular tem como base em uma série conectada de interruptores bioquímicos, cada um dos 
quais inicia um evento específico do ciclo celular. Esse sistema de interruptores possui muitas características 
importantes, as quais aumentam tanto a precisão como a confiabilidade da progressão do ciclo celular. 
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 Em primeiro lugar, os interruptores geralmente são binários (ativo/inativo) e desencadeiam eventos 
de maneira completa e irreversível. Seria claramente desastroso, por exemplo, se eventos como a 
condensação dos cromossomos ou a desintegração do envelope nuclear fossem iniciados apenas 
parcialmente ou começados e não completados. 
 Em segundo lugar, o sistema de controle do ciclo celular é 
notavelmente intenso e confiável, em parte devido a mecanismos 
de reserva e outras características que permitem que o sistema 
opere de maneira eficiente sob várias condições, mesmo que 
alguns componentes falhem. Por fim, o sistema de controle é 
altamente adaptável e pode ser modificado para se adequar a tipos 
celulares específicos e para responder a sinais intracelulares ou 
extracelulares específicos. 
 O sistema de controle do ciclo celular controla a progressão 
do ciclo celular em três principais pontos de transição reguladora. 
O primeiro é o Início (ou ponto de restrição) no final de G1, onde 
a célula se compromete à entrada no ciclo celular e à duplicação 
dos cromossomos. O segundo é a transição de G2/M, onde o 
sistema de controle dispara um evento mitótico precoce que leva 
ao alinhamento de cromossomos noeixo mitótico na metáfase. O 
terceiro é a transição entre metáfase e anáfase, onde o sistema de controle estimula a separação das 
cromátides-irmãs, levando à conclusão da mitose e da citocinese. Se detecta problemas dentro ou fora da 
célula, o sistema de controle impede a progressão através de cada uma dessas transições. Se o sistema de 
controle identifica problemas na realização da replicação de DNA, por exemplo, isso manterá a célula na 
transição G2/M até que esses problemas sejam resolvidos. Similarmente, se as condições extracelulares 
não são apropriadas à proliferação celular, o sistema de controle bloqueia a progressão ao Início, impedindo 
dessa forma a divisão celular até que as condições se tornem favoráveis. 
 
 As atividades dessas cinases aumentam e diminuem à medida que a célula avança no ciclo, levando 
a mudanças cíclicas na fosforilação de proteínas intracelulares que iniciam ou regulam os principais eventos 
do ciclo celular. Um aumento na atividade de Cdk na transição G2/M, por exemplo, aumenta a fosforilação 
de proteínas que controlam a condensação de cromossomos, o rompimento do envelope nuclear, 
agrupamento no eixo e outros eventos que ocorrem nas etapas iniciais da mitose. 
 As Cdks, como implica o nome, são dependentes de ciclinas para sua atividade: a menos que 
estejam fortemente ligadas a uma ciclina, elas não têm atividade de cinase. As modificações cíclicas nos 
níveis das proteínas ciclinas resultam no agrupamento e ativação cíclicos dos complexos ciclina-Cdk nos 
estágios específicos do ciclo celular. 
 Existem quatro classes de ciclinas, cada uma definida pelo estágio do ciclo celular no qual se ligam 
às Cdks e em que atuam. Todas as células eucarióticas necessitam de três dessas classes. 
1. As G1/S-ciclinas ativam Cdks no final de G1 e, com isso, ajudam a desencadear a progressão ao Início, 
resultando no comprometimento à entrada no ciclo celular. Seus níveis diminuem na fase S. 
2. As S-ciclinas se ligam a Cdks logo após a progressão ao Início e ajudam a estimular a duplicação dos 
cromossomos. Os níveis das S-ciclinas permanecem elevados até a mitose, e essas ciclinas também 
contribuem ao controle de alguns eventos mitóticos iniciais. 
3. As M-ciclinas ativam Cdks que estimulam a entrada na mitose na transição G2/M. Os níveis de M-
ciclinas diminuem na metade da mitose 
 Como diferentes complexos de ciclina-Cdk desencadeiam diferentes eventos do ciclo celular? A 
resposta, ao menos em parte, parece ser que a proteína ciclina não somente ativa sua Cdk parceira, mas 
também a direciona para proteínas-alvo específicas. Como resultado, cada complexo de ciclina-Cdk fosforila 
um conjunto diferente de proteínas-substrato. 
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 Estudos estruturais em três dimensões de proteínas Cdk e ciclinas têm revelado que, na ausência 
de ciclinas, o sítio ativo na proteína Cdk é parcialmente obstruído por uma alça proteica, como uma pedra 
bloqueia a entrada de uma caverna. A ciclina ligada faz a alça se mover do sítio ativo, resultando em uma 
ativação parcial da enzima Cdk. A ativação total do complexo de ciclina-Cdk ocorre, então, quando uma 
outra cinase, a cinase ativadora de Cdk fosforila um aminoácido próximo à entrada do sítio ativo da Cdk. 
Isso causa uma pequena mudança conformacional que aumenta ainda mais a atividade da Cdk, permitindo 
que a cinase fosforile de maneira eficiente suas proteínas-alvo e, desse modo, induza eventos específicos 
do ciclo celular. 
 
 O aumento e a diminuição dos níveis de ciclinas são os determinantes 
primordiais da atividade das Cdks durante o ciclo celular. Contudo, vários 
mecanismos adicionais ajudam a controlar a atividade das Cdks em estágios 
específicos do ciclo. A fosforilação de um par de aminoácidos na cavidade do 
sítio ativo da cinase inibe a atividade de um complexo de ciclina-Cdk. A 
fosforilação desses sítios por uma cinase conhecida como Wee1 inibe a 
atividade das Cdks, enquanto a desfosforilação desses sítios por uma 
fosfatase conhecida como Cdc25 aumenta a atividade das Cdks. 
 A ligação de proteínas inibidoras Cdk (CKIs) 
inativam complexos ciclina-Cdk. A estrutura tridimensional de 
um complexo de ciclina-Cdk-CKI revela que a ligação de CKI 
estimula um grande rearranjo na estrutura do sítio ativo da 
Cdk1, tornando-o inativo. As células usam as CKIs 
primordialmente para auxiliá-las na regulação das atividades 
de G1/S-Cdks e S-Cdks no início do ciclo celular. 
 
 Enquanto a ativação de complexos específicos ciclina-Cdk controla a progressão através do Início e 
transições G2/M, a progressão através da transição metáfase-anáfase é desencadeada não pela 
fosforilação proteica, mas pela degradação de proteínas, levando a estágios finais da divisão celular. O 
principal regulador da transição entre metáfase e anáfase é o complexo promotor da anáfase, ou 
ciclossomo (APC/C), um membro da família enzimática de ubiquitinas-ligase. Elas poliubiquitinam 
proteínas-alvo específicas, resultando na sua degradação em proteassomos. APC/C catalisa a ubiquitinação 
e a destruição de dois tipos principais de proteínas. A primeira é a securina, que protege as ligações 
proteicas que mantêm os pares de cromátides-irmãs unidos no início da mitose. A destruição de securinas 
na metáfase ativa a protease que separa as cromátides-irmãs e desencadeia a anáfase. 
 As S-ciclinas e as M-ciclinas são os segundos principais alvos do APC/C. A destruição dessas 
ciclinas inativa a maioria das Cdks da célula. O resultado é que muitas proteínas fosforiladas por Cdks da 
fase S ao início da mitose são desfosforiladas por várias fosfatases na célula em anáfase. Essa 
desfosforilação de alvos das Cdks é necessária para a conclusão da fase M, incluindo as etapas finais da 
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mitose e citocinese. Seguindo sua ativação na metade 
da mitose, APC/C permanece ativa em G1 para fornecer 
um período estável de Cdk inativa. Quando G1/S-Cdk é 
ativada em G1 tardio, APC/C é inativado, permitindo, 
desse modo, um acúmulo da ciclina no próximo ciclo 
celular. 
 O sistema de controle do ciclo celular também 
utiliza outra ubiquitina-ligase chamada SCF. Ela tem 
várias funções na célula, mas seu principal papel no ciclo 
celular é ubiquitinar certas proteínas CKI em G1 tardio, 
ajudando, portanto, o controle da ativação de S-Cdks e 
replicação de DNA. SCF é também responsável pela 
destruição das ciclinas G1/S na fase S inicial. 
 
 Quando as condições para a proliferação celular são 
adequadas, vários sinais externos e internos estimulam 
a ativação de G1-Cdk, que por sua vez estimula a 
expressão de genes que codificam G1/S-ciclinas e S-
ciclinas. Então, a ativação resultante de G1/S-Cdk 
controla a progressão através do Início da transição. Por 
meio de mecanismos que discutiremos posteriormente, 
as G1/S-Cdks desencadeiam uma onda de atividade das S-Cdks, que inicia a duplicação dos cromossomos 
na fase S e também contribui para alguns eventos iniciais da mitose. Então, a ativação de M-Cdk dispara a 
progressão através da transição de G2/M e eventos da mitose inicial, levando ao alinhamento de pares de 
cromátides-irmãs na placa equatorial do eixo mitótico. Finalmente, APC/C, junto ao ativador Cdc20, dispara 
a degradação de securinas e ciclinas, desencadeando a separação de cromátides-irmãs e a segregação e 
finalização da mitose. Quando a mitose está completa, múltiplos mecanismos colaboram na supressão da 
atividade das Cdks, resultando em um período estável de G1. 
 
 Os cromossomos lineares das células eucarióticas são estruturas imensas e dinâmicas de DNA e 
proteína, e sua duplicação é um complexo processo que ocupa uma fração importante do ciclo celular. A 
longa molécula de DNA de cada cromossomo deve não apenas ser precisamente duplicada – um feito 
notável por si só –, mas o empacotamento das proteínasque cercam cada região daquele DNA também 
deve ser reproduzido, assegurando que as células-filhas herdem todas as características da estrutura 
cromossômica. O evento central da duplicação do cromossomo – replicação do DNA – cria dois problemas 
para a célula. Em primeiro lugar, a replicação deve ocorrer com extrema precisão, a fim de minimizar o risco 
de mutações na próxima geração de células. Em segundo lugar, cada nucleotídeo do genoma deve ser 
copiado uma vez, e somente uma única vez, a fim de evitar os efeitos danosos da amplificação gênica. 
 
 Durante a fase S, a replicação do DNA é iniciada nessas origens quando a helicase de DNA 
desenrola a dupla-hélice e as enzimas da replicação de DNA se ligam às duas fitas-molde simples. Isso leva 
à fase de alongamento da replicação, quando a maquinaria de replicação se distancia da origem em duas 
forquilhas de replicação. 
 O primeiro passo ocorre na mitose tardia e G1 inicial, quando um par de helicases de DNA inativas 
se ligam à origem de replicação, formando um grande complexo, chamado de complexo pré-replicativo 
ou pré-RC. Essa etapa é ocasionalmente chamada de licenciamento das origens de replicação, pois a 
iniciação da síntese de DNA ocorre somente em origens que contêm um pré-RC. 
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 O segundo passo ocorre na fase S, quando 
helicases de DNA são ativadas, resultando no 
desenrolamento do DNA e no início da síntese de 
DNA. Uma vez que a origem de replicação tenha sido 
iniciada nessa via, as duas helicases se movem para 
fora da origem na forquilha de replicação, e a origem 
não pode ser reutilizada até que uma nova pré-RC 
seja adicionada no final da mitose. 
 O resultado é que as origens podem ser 
ativadas somente uma vez por ciclo celular. Um fator 
fundamental é um grande complexo multiproteico 
denominado complexo de reconhecimento da 
origem que se liga às origens de replicação no 
decorrer do ciclo celular. Na mitose tardia e em G1 
precoce, as proteínas Cdc6 e Cdt1 colaboram com 
ORC para ligar as helicases inativas ao DNA, perto 
da origem. O grande complexo resultante é o pré-RC, 
estando, então, a origem pronta para a replicação. 
 No início da fase S, S-Cdk desencadeia a ativação da 
origem pela fosforilação específica de proteínas iniciadoras, as 
quais promovem a formação de um grande complexo 
proteico que ativa a helicase de DNA e recruta a maquinaria para 
síntese de DNA. Outra proteína-cinase chamada DDK também é 
ativada na fase S e ajuda a desencadear a ativação da origem 
pela fosforilação específica de subunidades da helicase de DNA. 
 Ao mesmo tempo que S-Cdk inicia a replicação de DNA, 
muitos mecanismos previnem a ligação de novas pré-RCs. S Cdk 
fosforila e dessa forma inibe proteínas ORC e Cdc6. A inativação 
do APC/C no final de G1 também ajuda a evitar a formação do 
pré-RC. Na mitose tardia e G1 precoce, APC/C desencadeia a 
degradação de um inibidor Cdt1 chamado geminina, permitindo, 
assim, que Cdt1 se torne ativa. Quando APC/C é inativada em G1 
tardia, ocorre o acúmulo de geminina e a inibição de Cdt1 que não 
está associada ao DNA. Também, a associação de Cdt1 com uma 
proteína na forquilha de replicação ativa, estimula a degradação 
de Cdt1. 
 Nessas várias vias, a formação de pré-RC é impedida da 
fase S à mitose, assegurando, dessa forma, que cada origem seja 
ativada apenas uma vez por ciclo celular. Como, então, o sistema 
de controle do ciclo celular se recompõe, permitindo a replicação 
no próximo ciclo celular? No final da mitose, a ativação do APC/C 
leva à inativação das Cdks e à degradação da geminina. ORC e Cdc6 são desfosforiladas e Cdt1 é ativada, 
permitindo a formação do pré-RC para preparar a célula para a próxima fase S. 
 
 O DNA dos cromossomos é extensivamente empacotado em uma ampla variedade de componentes 
proteicos, incluindo histonas e várias proteínas reguladoras envolvidas no controle da expressão gênica. 
Assim, a duplicação de um cromossomo não é simplesmente uma questão de duplicar a sequência de DNA, 
mas também requer a duplicação dessas proteínas da cromatina e sua ligação adequada ao DNA. A 
produção de proteínas da cromatina aumenta durante a fase S, a fim de que sejam fornecidas as matérias-
primas necessárias para empacotar o DNA recém-sintetizado. Mais do que isso: as S-Cdks estimulam um 
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grande aumento da síntese das quatro subunidades de histonas que formam os octâmeros de histonas no 
núcleo de cada nucleossomo. 
 Essas subunidades são agrupadas em nucleossomos no DNA por fatores de associação de 
nucleossomos, que normalmente se associam à forquilha de replicação e distribuem nucleossomos para 
ambas as fitas do DNA à medida que emergem da maquinaria de síntese de DNA. O empacotamento da 
cromatina ajuda a controlar a expressão gênica. Em algumas partes do cromossomo, a cromatina está 
altamente condensada e é chamada de heterocromatina, enquanto em outras regiões existem estruturas 
mais abertas chamadas eucromatina. 
 
 A Coesão de cromátides-irmãs depende de um grande complexo de proteínas chamado coesina, 
que se liga a diversos locais ao longo do comprimento de cada cromátide-irmã assim que o DNA é replicado 
na fase S. Duas das subunidades da coesina são membros de uma grande família de proteínas chamada 
proteínas SMC (Manutenção Estrutural de Cromossomos. A coesina forma gigantescas estruturas similares 
a anéis, e tem-se proposto que elas circundam as duas cromátides-irmãs. A coesão de cromátides-irmãs 
também resulta, ao menos em parte, do encadeamento de DNA, o entrelaçamento de moléculas de DNA 
irmãs que ocorre quando duas forquilhas de replicação se encontram durante a síntese de DNA. A enzima 
topoisomerase II gradativamente desembaraça as moléculas-irmãs de DNA concatenadas entre a fase S e 
o início da mitose, cortando uma molécula de DNA, passando a outra através da quebra, e então resselando 
o DNA cortado. Uma vez removido o encadeamento, a coesão de cromátides-irmãs depende primariamente 
dos complexos de coesina. A súbita e sincronizada perda da coesão das irmãs na transição metáfase-
anáfase, portanto, depende inicialmente da disrupção desses complexos. 
 
 Seguindo a conclusão da fase S e a transição através de G2, a célula sofre uma grande perturbação 
da fase M. O início da mitose, durante a qual as cromátides-irmãs são separadas e distribuídas (segregadas) 
para o par de núcleos-filhos idênticos, cada um com sua própria cópia do genoma. A mitose é 
tradicionalmente dividida em cinco etapas – prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase –, 
inicialmente definidas com base no comportamento do cromossomo como visto em microscópio. Uma vez 
concluída a mitose, o segundo principal evento da fase M – citocinese – divide a célula em duas metades, 
cada uma com um núcleo idêntico. 
 
 Uma das características mais notáveis do controle do ciclo celular é que uma única proteína-cinase, 
a M-Cdk, ocasiona todos os diversos e complexos rearranjos celulares que ocorrem nos estágios iniciais da 
mitose. A M-Cdk deve, no mínimo, induzir a formação do fuso mitótico e assegurar que cada cromátide-irmã 
de um par esteja ligada ao polo oposto do fuso. Ela também desencadeia a condensação dos cromossomos 
– a reorganização em grande escala das cromátides-irmãs entrelaçadas em estruturas compactas, similares 
a um bastão. Em células animais, a M-Cdk também promove a desintegração do envelope nuclear e 
rearranjos do citoesqueleto de actina e do aparelho de Golgi. Acredita-se que cada um desses processos 
seja iniciado quando a M-Cdk fosforila proteínas específicas envolvidas no processo, embora a maioria 
dessas proteínas ainda não tenha sido identificada. A M-Cdk não atua sozinha na fosforilação de proteínas-
chave envolvidas no início da mitose. Duas famílias adicionais de cinases, as cinases similares a Poloe 
as cinases Aurora, também dão importantes contribuições ao controle dos eventos mitóticos iniciais. A 
cinase Plk similar a Polo, por exemplo, é necessária à formação normal de um fuso mitótico bipolar, em 
parte porque fosforila proteínas envolvidas na separação dos polos do fuso no início da mitose. A cinase 
Aurora A também ajuda a controlar proteínas que promovem a formação e a estabilidade do fuso, ao passo 
que a Aurora B controla a ligação das cromátides-irmãs ao fuso. 
 
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 A ativação da M-Cdk começa com o acúmulo de M-ciclina (ciclina B em células de vertebrados) na 
maioria dos tipos celulares, a síntese de M-ciclina aumenta durante G2 e M, devido principalmente ao 
aumento da transcrição do gene M-ciclina. O aumento da proteína M-ciclina leva a um correspondente 
acúmulo da M-Cdk (o complexo de Cdk1 e M-ciclina) à medida que a célula se aproxima da mitose. Embora 
nesses complexos a Cdk seja fosforilada em um sítio ativador pela cinase ativadora de Cdk (CAK), como 
anteriormente discutido, a cinase Wee1 a mantém em um estado inativo, por meio de fosforilação inibidora 
em dois sítios adjacentes. Assim, no momento em que a célula chega o fim de G2, ela contém um estoque 
abundante de M-Cdk, que está preparada e pronta para agir, mas está inibida por fosfatos que bloqueiam o 
sítio ativo da cinase. 
 O evento crucial é a 
ativação da proteína-fosfatase 
Cdc25, que remove os fosfatos 
inibidores que restringem a M-
Cdk. Ao mesmo tempo, a 
atividade inibidora da cinase 
Wee1 é suprimida, 
assegurando ainda mais que a 
atividade da M-Cdk aumente. 
Os mecanismos que 
desencadeiam a atividade da 
Cdc25 no início da mitose não 
são bem entendidos. 
 
 Para evitar que os cromossomos se partam durante a anáfase, a célula dedica uma grande 
quantidade de energia no início da mitose a fim de gradativamente reorganizar as cromátides-irmãs em 
estruturas relativamente curtas e distintas, que podem ser separadas mais facilmente na anáfase. Essas 
mudanças cromossômicas envolvem dois processos: a condensação dos cromossomos, na qual as 
cromátides são dramaticamente compactadas; e a resolução das cromátides-irmãs, por meio da qual as 
duas irmãs são separadas em unidades distintas. 
 A resolução é o resultado da separação das cromátides-irmãs, acompanhado pela remoção parcial 
de moléculas de coesina ao longo dos braços cromossômicos. Como resultado, quando a célula atinge a 
metáfase, as cromátides-irmãs aparecem no microscópio como estruturas compactas, semelhantes a um 
bastão e que estão fortemente unidas em suas regiões centroméricas e apenas frouxamente ao longo dos 
braços. 
 A condensação e a resolução das cromátides-irmãs dependem, ao menos em parte, de um complexo 
proteico de cinco subunidades chamado de condensina 
 
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 O fuso é um arranjo bipolar de microtúbulos, que separa as cromátides-irmãs na anáfase, 
segregando, com isso, os dois conjuntos de cromossomos a extremidades opostas da célula, onde eles são 
empacotados em dois núcleos-filhos. 
 A M-Cdk promove a formação do fuso no início da mitose, em paralelo à reestruturação dos 
cromossomos. O núcleo do fuso mitótico é um arranjo bipolar de microtúbulos, no qual as extremidades 
menos estão orientadas aos dois polos do fuso, e as extremidades mais se irradiam para fora dos polos. As 
extremidades mais de alguns microtúbulos – chamados microtúbulos interpolares – sobrepõem-se com 
as extremidades mais de microtúbulos de outro polo, resultando em uma rede antiparalela na região média 
do fuso. As extremidades mais de outros 
microtúbulos – os microtúbulos do cinetocoro – 
são ligadas aos pares de cromátides-irmãs em 
grandes estruturas proteicas chamadas de 
cinetocoros, que estão localizados no centrômero de 
cada cromátide-irmã. 
 Por fim, muitos fusos também contêm 
microtúbulos astrais que se irradiam a partir dos 
polos e contatam o córtex da célula, ajudando no 
posicionamento do fuso na célula. Na maioria das 
células somáticas animais, cada polo do fuso é 
orientado em uma organela proteica denominada 
centrossomo. 
 
 A maioria das células animais contém um único centrossomo que nucleia a maioria dos microtúbulos 
citoplasmáticos da célula. O centrossomo se duplica quando a célula entra no ciclo celular, de forma que no 
momento em que a célula atinge a mitose existem dois centrossomos. A duplicação dos centrossomos 
começa aproximadamente ao mesmo tempo em que a célula entra em fase S. G1/S-Cdk (um complexo de 
ciclina E e Cdk2 que desencadeia o início do ciclo celular, também inicia a duplicação dos centrossomos. 
 Os dois centríolos do centrossomo se separam, e cada um nucleia a formação de um único centríolo 
novo, resultando em dois pares de centríolos dentro de uma matriz pericentriolar expandida. Esse par de 
centrossomos permanece unido em um lado do núcleo até a célula entrar em mitose. 
 
 Claramente, a ligação das cromátides-irmãs ao fuso requer a remoção dessa barreira. Além disso, 
muitas proteínas motoras e reguladores de microtúbulos que promovem a formação do fuso são associadas 
com cromossomos dentro do núcleo, e elas requerem a fragmentação do envelope nuclear para 
desempenharem suas funções. 
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 A fragmentação do envelope nuclear é um processo complexo e de múltiplas etapas, que 
aparentemente inicia quando M-Cdk fosforila várias subunidades dos complexos de poros nucleares no 
envelope nuclear. A fosforilação inicia a dissociação dos complexos de poros nucleares e sua dissociação 
do envelope. A M-Cdk também fosforila os componentes da lâmina nuclear, o revestimento estrutural sob o 
envelope. A fosforilação desses componentes da lâmina e de várias proteínas internas do envelope nuclear 
leva à despolimerizacão da lâmina nuclear e à fragmentação das membranas do envelope em pequenas 
vesículas. 
 A capacidade dos cromossomos de estabilizar e organizar microtúbulos permite às células formar 
fusos bipolares na ausência de centrossomos. Acredita-se que o conjunto do eixo acentrossômico começa 
com a formação de microtúbulos ao redor dos cromossomos. Várias proteínas motoras organizam os 
microtúbulos em um eixo bipolar. 
 
 Após a formação de um arranjo bipolar de microtúbulos, a segunda etapa importante na formação 
do fuso é a sua ligação aos pares de cromátides-irmãs. Os microtúbulos do eixo se ligam a cada cromátide 
no seu cinetocoro, uma estrutura proteica gigante, de múltiplas camadas que é formada na região 
centromérica da cromátide. Na metáfase, as extremidades mais (+) do cinetocoro dos microtúbulos são 
incorporadas aos sítios de ligação a microtúbulos especializados na região externa do cinetocoro, mais 
afastada do DNA. 
 A fixação de cada microtúbulo depende de múltiplas cópias de um complexo proteico em forma de 
haste chamado de complexo Ndc80, que está ancorado no cinetocoro em uma extremidade e interage com 
as laterais de outro microtúbulo, ligando assim o microtúbulo ao cinetócoro, enquanto ainda permite a adição 
ou remoção de subunidades de tubulina nessa extremidade. 
 
 Após M-Cdk desencadearem um complexo processo que leva à metáfase, o ciclo celular chega ao 
clímax com a separação das cromátides-irmãs na transição metáfase-anáfase. Ainda que a atividade da M-
Cdk monte o palco para esse evento, o complexo promotor da anáfase (APC/C) anteriormente discutido 
desencadeia o processo que inicia a separação das cromátides-irmãs, ao ubiquitinar várias proteínas 
reguladoras mitóticas e, com isso, promovendo sua degradação. 
 Durante a metáfase, coesinas que mantêm as cromátides-irmãs unidas resistem às forças em 
direção aos polos que separam as cromátides-irmãs. A anáfase começa com a perda súbita dacoesão de 
cromátides-irmãs, que permite às irmãs se separarem e se moverem a polos opostos do fuso. O APC/C 
inicia o processo ao marcar a proteína inibidora securina para a degradação. Antes da anáfase, a securina 
se liga e inibe a atividade de uma protease chamada de separase. A destruição da securina, no final da 
metáfase, libera a separase, que então fica livre para clivar uma das subunidades de coesina. As coesinas 
perdem força, e as cromátides-irmãs se separam. 
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 Além da securina, o APC/C também direciona as S-ciclinas e as M-ciclinas à destruição, levando à 
perda da maioria das atividades das Cdks na anáfase. A inativação das Cdks permite que fosfatases 
desfosforilem muitos dos substratos-alvo de Cdks na célula, como requerido à conclusão da mitose e da 
citocinese. 
 Se o APC/C desencadeia a anáfase, o que ativa o APC/C? Sabe-se apenas parte da resposta. Como 
mencionado anteriormente, a ativação de APC/C requer a ligação da proteína Cdc20. Ao menos dois 
processos regulam a Cdc20 e sua associação ao 
APC/C. Primeiro, a síntese de Cdc20 aumenta à 
medida que a célula se aproxima da mitose, devido 
a um aumento da transcrição de seu gene. 
Segundo a fosforilação do APC/C auxilia a Cdc20 
a se ligar ao APC/C, ajudando, com isso, a criar 
um complexo ativo. Entre as cinases que 
fosforilam e consequentemente ativam o APC/C 
está a M-Cdk. Portanto, a M-Cdk não somente 
desencadeia os eventos mitóticos iniciais que 
levam à metáfase, mas também monta o palco 
para a progressão à anáfase. A habilidade de M-
Cdk promover a atividade de Cdc20-APC/C cria 
um ciclo de retroalimentação negativa: M-Cdk põe 
em movimento um processo regulador que leva à 
degradação da ciclina e assim à sua inativação. 
 
 A perda repentina da coesão de cromátides-irmãs no início da anáfase leva à separação das 
cromátides-irmãs, o que possibilita que as forças do fuso mitótico puxem as cromátides a polos opostos da 
célula – chamada de segregação cromossômica. Os cromossomos se movem por meio de dois processos 
independentes e que se sobrepõem. O primeiro, anáfase A, é o movimento inicial dos cromossomos em 
direção aos polos, que é acompanhado pelo encurtamento dos microtúbulos do cinetocoro. O segundo, 
anáfase B, é a separação dos próprios polos do fuso, que começa após as cromátides-irmãs terem se 
separado e os cromossomos terem se distanciado. 
 
 No final da anáfase, os cromossomos-filhos se segregaram em dois grupos iguais em extremidades 
opostas da célula. Na telófase, o estágio final da mitose, os dois conjuntos de cromossomos são 
empacotados em um par de núcleos-filhos. O primeiro evento principal da telófase é a despolimerização do 
fuso mitótico, seguida pela formação do envelope nuclear. Inicialmente, fragmentos da membrana nuclear 
se associam à superfície de cromossomos individuais. Esses fragmentos de membrana se fundem para 
envolver parcialmente grupos de cromossomos, e depois coalescem para formar novamente o envelope 
nuclear completo. Os complexos de poros nucleares são incorporados ao envelope, a lâmina nuclear se 
forma novamente, e o envelope mais uma vez se torna contínuo com o retículo endoplasmático. Uma vez 
reformado o envelope nuclear, os complexos de poros bombeiam as proteínas nucleares para o interior, o 
núcleo se expande, e os cromossomos mitóticos são reorganizados em seu estado interfásico, possibilitando 
a retomada da transcrição gênica. Um novo núcleo foi criado, e a mitose está completa. Tudo o que resta à 
célula é concluir sua divisão em duas. 
 
 É a fase onde o citoplasma é dividido em dois por meio da ação do anel contrátil (apresenta fibras 
de miosina e actina), formando um sulco na célula para dar origem a duas células-filhas, cada uma com um 
núcleo. 
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 Em animais multicelulares, o tamanho, a divisão e a sobrevivência celular são cuidadosamente 
controlados, a fim de assegurar que o organismo e seus órgãos atinjam e mantenham um tamanho 
apropriado. Os mitógenos estimulam a taxa de divisão celular ao removerem os mecanismos moleculares 
intracelulares que restringem a progressão do ciclo celular em G1. Os fatores de crescimento promovem o 
crescimento celular (um aumento da massa celular) pela estimulação da síntese e pela inibição da 
degradação de macromoléculas. Para manter um tamanho de célula constante, as células em proliferação 
empregam múltiplos mecanismos que asseguram que o crescimento celular é coordenado com a divisão 
celular. 
 
2. Identificar os fatores que interferem na regulagem da divisão celular: 
Uma grande parte de conhecidos agentes carcinogênicos sofre uma biotransformação para compostos que 
são convertidos em metabólitos não-tóxicos que podem ser excretados facilmente pelo organismo humano. 
A eficácia das vias metabólicas que atuam neste processo de detoxificação pode, portanto, determinar o 
dano inicial causado por um determinado carcinógeno ao DNA e, subsequentemente, o risco de 
desenvolvimento de neoplasia. Entre as diferentes enzimas envolvidas no metabolismo de carcinógenos 
químicos, tem-se dado particular importância ao sistema da Glutationa Transferase (GST). O sistema é 
formado por um conjunto de enzimas de desintoxicação conhecido pela sua herança polimórfica na 
população geral. Existem evidências de que os genótipos nulos para GSTM1 e GSTT1 aumentam a 
susceptibilidade para vários cânceres como de cólon, mama, bexiga, cabeça e pescoço. 
A maioria dos casos de câncer (80%) está relacionada ao meio ambiente, em função da presença de um 
grande número de fatores de risco. Entende-se por ambiente o meio em geral (água, terra e ar), o ambiente 
ocupacional (indústrias químicas e afins), o ambiente de consumo (alimentos, medicamentos), o ambiente 
social e cultural (estilo e hábitos de vida). 
Dessa maneira as mudanças provocadas no meio ambiente pela ação humana, e os "hábitos" e o "estilo de 
vida" adotados podem determinar diferentes tipos de câncer. 
As mutações associadas ao câncer podem ser causadas por agentes físicos, químicos, e biológicos 
presentes no meio ambiente, ou ainda, relacionados a alimentação. 
A energia radiante, solar e ionizante, é o mais importante carcinógeno físico. Carcinógeno é uma substância 
que provoca o câncer. O mecanismo da carcinogênese pela radiação reside na sua capacidade de induzir 
mutações. Essas mutações podem resultar do efeito direto da energia radiante, já que raios UV podem 
danificar o DNA, ou do efeito indireto intermediado pela produção de radicais livres no meio celular. A energia 
de uma radiação pode ser transferida para o DNA modificando sua estrutura, o que caracteriza o efeito 
direto. Efeitos indiretos ocorrem em situações em que a energia é transferida para uma molécula 
intermediária (água, por exemplo) cuja radiólise acarreta a formação de produtos altamente reativos, os 
radicais livres, capazes de lesar o DNA. 
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 Já a radiação solar pode causar câncer de pele a partir de dois tipos de radiação ultravioleta (RUV): os 
RUV-A (320-400 nm) e RUV-B (280-320 nm). Os RUV-B são carcinogênicos e sua ocorrência tem 
aumentado muito com a destruição da camada de ozônio. Por sua vez, os RUV-A não sofrem influência da 
camada de ozônio e causam câncer de pele na exposição a doses altas e por um longo período de tempo 
em horários inapropriados. As radiações eletromagnéticas e na forma de partículas são todas 
carcinogênicas. 
A oncogênese química é um processo sequencial, dividido em duas fases – a iniciação e a promoção. A 
primeira etapa (iniciação) consiste de um fator iniciador ou carcinogênico que causa danos ou mutação 
celular. A mutação dos ácidos nucléicos é o fenômeno central da etapa de iniciação da carcinogênese. Um 
exemplo é o benzopireno, um dos componentesda fumaça do cigarro. As células “iniciadas” permanecem 
latentes até que sobre elas atuem agentes promotores. A segunda etapa (promoção) estimula o crescimento 
da célula que sofreu mutação, e pode acontecer sem tempo definido, após a transformação celular inicial. 
Os fatores de promoção podem ser agentes químicos (por exemplo, amianto), processos inflamatórios, 
hormônios, fatores proteicos que atuam no crescimento celular normal. O agente promotor atua sobre as 
células já iniciadas. Nesta etapa a célula alterada continua sofre ação de agentes que estimulam a sua 
multiplicação e transformam-se em células cancerosas. 
Depois de um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor, a célula iniciada vai se 
transformando de maneira lenta e gradual em célula maligna. A interrupção do contato com agentes 
promotores pode interromper o processo nesse estágio. Muitos dos agentes carcinogênicos químicos 
encontram-se no meio ambiente humano e relacionam-se a hábitos sociais, alimentares ou ocupacionais. 
Nos processos de iniciação e promoção, a célula ainda pode encontrar-se sob a ação dos fatores de inibição 
do crescimento, e o resultado final dependerá do balanço obtido entre estes fatores e a intensidade das 
alterações provocadas nas células pela ação dos agentes iniciadores e promotores. 
Os agentes carcinogênicos biológicos atuam como promotores da proliferação celular, criando condições 
propícias para mutações por erros de transcrição do DNA. Diversos vírus de DNA e de RNA produzem 
cânceres em animais, e alguns estão implicados na gênese do câncer humano. Entre os vírus de DNA, 
encontram-se os do Papilomavírus humano (HPV) – que veremos mais adiante -, de Epstein-Barr (EBV) e 
o da hepatite B (HBV). 
Os vírus de RNA (retrovírus) se relacionam mais raramente com o câncer humano. O único 
comprovadamente oncogênico é o retrovírus HTLV 1, responsável pela leucemia/linfoma da célula T do 
adulto e pelo linfoma cutâneo de célula T. Os vírus agem pela incorporação do seu DNA (ou, no caso dos 
retrovírus, do DNA transcrito de seu RNA pela enzima transcriptase reversa) ao da célula hospedeira, que 
passa a ser utilizada para a produção de novos vírus. Durante este processo, ou mesmo anos após ele, 
pode haver a inativação de antioncogenes celulares pelas proteínas virais (inibição da apoptose) ou a 
ativação de protooncogenes humanos ou virais (que estimulam a replicação celular). Apenas essas 
alterações genômicas, isoladamente, não são capazes de induzir a transformação maligna de uma célula. 
Para que esta aconteça, são necessárias mutações adicionais, facilitadas pelas frequentes mitoses que 
ocorrem nas células infectadas. O Helicobacter pylori (H pylori), responsável pela gastrite crônica está entre 
outros agentes estudados na promoção da carcinogênese. 
As etapas de iniciação, promoção e progressão de carcinogênese têm sido comumente associadas ao 
estresse oxidativo, em que o excesso de espécies reativas de oxigênio (ERO) promove dano tecidual e 
produção de compostos prejudiciais aos tecidos. No organismo, o estresse oxidativo ocorre quando há 
desequilíbrio entre os sistemas pró-oxidantes (aumento) e antioxidantes (diminuição). 
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No câncer, as ERO também contribuem para o aumento da proliferação celular através de mutações sobre 
o DNA, resultando em progressão tumoral. Todavia, o desbalanço oxidativo pode ser melhor gerenciado por 
meio da oferta de nutrientes antioxidantes, capazes de neutralizar os efeitos deletérios das ERO. Os 
antioxidantes atuam de maneiras diversas contra as ERO, especialmente através de três linhas de defesas 
orgânicas. A primeira é por intermédio da prevenção, caracterizada pela inibição da produção de substâncias 
nocivas. A segunda, é a interceptação, em que os antioxidantes interceptam a atividade das ERO. E a 
terceira e última, é o reparo, que acontece quando as duas primeiras linhas não foram totalmente efetivas. 
Análises demonstram que pacientes com câncer apresentam níveis diminuídos de compostos antioxidantes. 
As enzimas antioxidantes, dependentes de selênio e zinco, que antagonizam o estresse oxidativo, também 
se encontram em níveis baixos nas células tumorais. Nesse sentido, tem sido demonstrado que o selênio 
pode interagir com as vitaminas A e E na prevenção do desenvolvimento de tumores. 
Com relação aos antioxidantes presentes nos vegetais, os compostos fenólicos, com destaque para o ácido 
caféico, o ácido gálico e o ácido elágico, possuem capacidade de sequestrar os radicais livres e podem inibir 
o processo de peroxidação lipídica. O ácido elágico tem sido efetivo na prevenção do desenvolvimento do 
câncer induzido por substâncias do cigarro. Postula-se que a vitamina E possa contribuir para a inibição da 
tumorigênese, devido a sua ação antioxidante, anti-inflamatória e pró-apoptótica. Já o mecanismo de 
proteção da vitamina A na carcinogênese, pode estar associado à regulação da diferenciação celular, 
prevenindo a proliferação das células com características de malignidade. 
Com relação a isto, foi demonstrado em análise, que mulheres com câncer de mama apresentavam 
consumo diminuído de vitamina E e vitamina A, antioxidantes que podem contribuir no mecanismo de 
neutralização do perfil próoxidativo da doença. No câncer de próstata, diferentes formas de vitamina E, como 
alfa e gama tocoferol, parecem contribuir de maneira importante na diminuição do risco da doença. 
 
3. Elucidar o funcionamento da perda de controle e da regulação do ciclo celular com o aparecimento 
das neoplasias: 
Proteínas danificadas e moléculas de RNA podem ser rapidamente substituídas utilizando-se a informação 
codificada no DNA, mas as moléculas de DNA, em si, são insubstituíveis. Manter a integridade da informação 
no DNA é um imperativo celular, apoiado por um conjunto elaborado de sistemas de reparo de DNA. O DNA 
pode ser danificado por vários processos, alguns espontâneos, outros catalisados por agentes ambientais. 
A replicação, em si, pode, muito ocasionalmente, danificar o conteúdo da informação quando erros 
introduzem pares de bases mal pareados (tal como G pareado com T). A química do dano do DNA é diversa 
e complexa. A resposta celular a esse dano inclui uma ampla variedade de sistemas enzimáticos que 
catalisam algumas das mais interessantes transformações químicas no metabolismo do DNA. Primeiro 
serão examinados os efeitos das alterações na sequência de DNA e depois os sistemas de reparo 
específicos. 
 
A melhor maneira de ilustrar a importância do reparo do DNA é considerar os efeitos do dano no DNA não 
reparado (uma lesão). O resultado mais sério é uma mudança na sequência de bases do DNA, a qual, se 
replicada e transmitida a gerações de células futuras, se torna permanente. Uma alteração permanente na 
sequência de nucleotídeos de DNA é chamada de mutação. Mutações podem envolver a substituição de 
um par de bases por outro (mutação de substituição) ou a adição ou deleção de um ou mais pares de bases 
(mutações de inserção ou deleção). Se a mutação afeta um DNA não essencial ou se ela tem um efeito 
desprezível na função de um gene, ela é conhecida como mutação silenciosa. Em raras ocasiões, uma 
mutação confere alguma vantagem biológica. A maioria das mutações não silenciosas, entretanto, é neutra 
ou deletéria. 
 Poucas substâncias químicas encontradas no cotidiano pontuam como mutagênicos nesse teste. 
Entretanto, dos compostos conhecidos por serem carcinogênicos a partir de longos ensaios animais, mais 
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de 90% foram considerados como mutagênicos no teste de Ames. Devido a essa forte correlação entre 
mutagênese e carcinogênese, o teste de Ames para agentes mutagênicos bacterianos é amplamente 
utilizado como triagem rápida e barata para carcinógenos humanos potenciais. O DNA genômico em uma 
típica célulade mamífero acumula muitos milhares de lesões durante um período de 24 horas. Entretanto, 
como resultado do reparo do DNA, menos de 1 em 1.000 se tornam uma mutação. O DNA é uma molécula 
relativamente estável, mas na ausência dos sistemas de reparo, o efeito cumulativo das reações pouco 
frequentes, mas danosas, tornaria a vida impossível. 
 
 
 O reparo do DNA é possível, em grande parte, porque a molécula de DNA 
consiste em duas fitas complementares. O dano no DNA em uma fita pode 
ser removido e substituído com precisão, utilizando-se a fita complementar 
não danificada como um molde. 
1- Reparo de malpareamento: Os malpareamentos são quase sempre 
corrigidos para refletir a informação da fita antiga (molde), de modo 
que o sistema de reparo deve de algum modo diferenciar entre o 
molde e a fita sintetizada recentemente. A célula realiza esse 
processo por meio da marcação do DNA molde com grupos metil 
(Metilação) para diferenciá-lo das novas fitas sintetizadas. O 
mecanismo de discriminação de fitas não foi decifrado para a 
maioria das bactérias ou eucariontes, mas é bem compreendido 
para E. coli e algumas espécies de bactérias estreitamente 
relacionadas. Nessas bactérias, a discriminação da fita se baseia na 
ação da Dam metilase, que metila o DNA na posição N6 de todas as 
adeninas no interior das sequências (5’) GATC. Imediatamente após 
a passagem da forquilha de replicação, há um curto período (poucos 
segundos ou minutos) durante o qual a fita-molde é metilada, mas a 
fita recém-sintetizada não. O estado transitório não metilado de 
sequências GATC na fita recém-sintetizada permite que a nova fita 
seja diferenciada da fita-molde. Malpareamentos de replicação nas 
proximidades de uma sequência GATC hemimetilada são, então, 
reparados de acordo com a informação na fita metilada (molde) 
parental. A proteína MutL (MLH1) forma um complexo com a 
proteína MutS (MSH2) e o complexo se liga a todos os pares de 
bases malpareados (exceto C–C). A proteína MutH se liga à MutL e 
às sequências GATC encontradas pelo complexo MutL-MutS. O 
DNA de ambos os lados do malpareamento é enroscado no 
complexo MutL-MutS, criando uma volta de DNA; o movimento 
simultâneo de ambas as pernas da volta através do complexo 
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equivale ao movimento do complexo em ambas as direções ao mesmo tempo, ao longo do DNA. O 
MutH tem uma atividade de endonuclease sítio-específica que é inativa até que o complexo encontre 
uma sequência GATC hemimetilada. Nesse sítio, o MutH catalisa a clivagem da fita não metilada no 
lado 59 do G no GATC, o que marca a fita para reparo. Etapas adicionais na via dependem da 
localização do malpareamento em relação a esse sítio de clivagem. Quando o malpareamento é do 
lado 59da sítio de clivagem, a fita não metilada é desenrolada e degradada na direção 39S59 a partir 
do sítio de clivagem por malpareamento, e esse segmento é substituído por um DNA novo. Esse 
processo exige a ação combinada da DNA-helicase II, SSB, exonuclease I ou exonuclease X (ambas 
as quais degradam fitas de DNA na direção 39S59), DNA-polimerase III e DNA-ligase. A via para 
reparo de malpareamentos no lado 3’ do sítio de clivagem é semelhante. 
 
2- Reparo de excisão de base: Cada célula tem uma classe de enzimas 
denominadas DNA-glicosilases que reconhecem lesões 
particularmente comuns no DNA e removem a base afetada por 
meio da clivagem da ligação N-glicosil. Essa clivagem cria um 
sítio apurínico ou apirimidínico no DNA, comumente denominado 
sítio AP. As uracila DNA-glicosilases, por exemplo, encontradas 
na maioria das células, removem especificamente do DNA o 
uracila que é resultado da desaminação espontânea da citosina. 
A maioria das bactérias tem apenas um tipo de uracila DNA-
glicosilase, ao passo que os seres humanos possuem pelo 
menos quatro tipos, com especificidades diferentes – indicador 
da importância da remoção do uracila do DNA. A uracila-
glicosilase mais abundante em humanos, UNG, está associada 
ao replissomo humano, onde elimina o resíduo U ocasional 
inserido no lugar de um T durante a replicação. A desaminação 
de resíduos C é 100 vezes mais rápida no DNA de fita simples 
do que no DNA de fita dupla, e humanos possuem a enzima 
hSMUG1, que remove qualquer resíduo U que ocorra no DNA de 
fita simples durante a replicação ou transcrição. Duas outras 
DNA-glicosilases humanas, TDG e MBD4, removem tanto 
resíduos U quanto T pareados com G, produzidos pela 
desaminação de citosina ou 5-metilcitosina, respectivamente. 
Uma vez que o sítio AP tenha se formado por uma DNA-
glicosilase, outro tipo de enzima deve repará-lo. O reparo não é 
realizado pela simples inserção de uma nova base e reformação 
da ligação N-glicosil. Em vez disso, a desoxirribose-59-fosfato 
deixada para trás é removida e substituída por um novo 
nucleotídeo. Esse processo começa com uma das AP 
endonucleases, enzimas que cortam a fita de DNA que contém 
o sítio AP. A posição da incisão em relação ao sítio AP (59 ou 39 
em relação ao sítio) varia de acordo com o tipo de AP endonuclease. Um segmento de DNA incluindo 
o sítio AP é, então, removido, a DNA-polimerase 1 substitui o DNA, e a DNA-ligase fecha o corte 
remanescente. 
3- Reparo de Excisão de nucleotídeos: Lesões no DNA que provocam grandes distorções na estrutura 
helicoidal do DNA geralmente são reparadas pelo sistema de excisão de nucleotídeos, uma via de 
reparo crítica para a sobrevivência de todos os organismos de vida livre. No reparo de excisão de 
nucleotídeos, uma enzima de multissubunidades (excinuclease) hidrolisa duas ligações 
fosfodiésteres, uma de cada lado da distorção provocada pela lesão. Em humanos e outros 
eucariontes, o sistema enzimático hidrolisa a sexta ligação fosfodiéster no lado 3’ e a vigésima 
segunda ligação fosfodiéster no lado 5’, produzindo um fragmento de 27 a 29 nucleotídeos. Após a 
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incisão dupla, os oligonucleotídeos retirados são liberados do duplex, e o espaço resultante é 
preenchido pela DNA-polimerase. A DNA-ligase fecha o corte. 
 
4- Reparo direto: Vários tipos de danos são reparados sem a remoção de uma base ou nucleotídeo. O 
exemplo mais bem caracterizado é a fotorreativação direta dos dímeros de ciclobutano pirimidina, 
reação promovida pelas DNA fotoliases. Os dímeros de pirimidina resultam de uma reação induzida 
por UV, e as fotoliases utilizam energia derivada da luz absorvida para reverter o dano. 
 
Os cânceres em seres humanos se desenvolvem quando genes que regulam a divisão celular normal 
(oncogenes e genes supressores de tumor) não funcionam, são ativados no momento errado ou são 
alterados. Como consequência, as células podem crescer sem controle e formar um tumor. Os genes que 
controlam a divisão celular podem ser danificados por mutação espontânea ou substituídos pela invasão de 
um vírus tumoral. Não é surpreendente que alterações nos genes de reparo do DNA que resultam em uma 
taxa aumentada de mutação elevem enormemente a suscetibilidade de um indivíduo ao câncer. Defeitos 
nos genes que codificam as proteínas envolvidas no reparo de excisão de nucleotídeos, reparo de 
malpareamento, reparo de recombinação e síntese de DNA translesão propensa a erro estão todos ligados 
a cânceres em seres humanos. Claramente, o reparo do DNA pode ser uma questão de vida e morte. O 
reparo de excisão de nucleotídeos necessita de um número maior de proteínas em humanos do que em 
bactérias, embora as vias gerais sejam bastante semelhantes. Os defeitos genéticos que inativam o reparo 
de excisão de nucleotídeos foram associados a várias doenças genéticas; a mais bem estudada é o 
xeroderma pigmentoso (XP). Como o reparo de excisão de nucleotídeos é a única via de reparo para dímeros 
de pirimidina em humanos, pessoas com XP são extremamente sensíveis à luz e rapidamente desenvolvemcânceres de pele induzidos pela luz do sol. 
 
 Purinas e pirimidinas, juntamente com os nucleotídeos dos quais elas são parte, sofrem alterações 
espontâneas na sua estrutura covalente. O índice dessas reações em geral é muito lento, mas essas 
reações são fisiologicamente significativas devido à tolerância muito baixa da célula para alterações em sua 
informação genética. Alterações na estrutura do DNA que produzem mudanças permanentes na informação 
genética codificadas pelo DNA são chamadas de mutações, e muitas evidências sugerem uma ligação 
estreita entre o acúmulo de mutações em um organismo individual e os processos de envelhecimento e 
carcinogênese. A reação lenta de desaminação da citosina parece inócua o suficiente, mas é quase 
seguramente a razão pela qual o DNA contém timina em vez de uracila. O produto da desaminação da 
citosina (uracila) é rapidamente reconhecido como estranho no DNA, sendo removido pelo sistema de 
reparo. Se o DNA normalmente tivesse uracila, o reconhecimento de uracilas resultantes da desaminação 
da citosina seria mais difícil, e uracilas não reparadas conduziriam a mudanças permanentes na sequência, 
fazendo o pareamento com adeninas durante a replicação. A desaminação de citosina gradualmente 
conduziria a uma diminuição nos pares de bases G-C e a um aumento nos pares de bases A-U no DNA de 
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todas as células. Através dos milênios, a desaminação de citosina poderia eliminar pares de bases G-C e o 
código genético que depende desses pares de bases. O estabelecimento da timina como uma das quatro 
bases no DNA pode ter sido um dos pontos cruciais de reviravolta na evolução, tornando possível o 
armazenamento de longo prazo da informação genética. 
 Praticamente todas as formas de vida são expostas a radiação de alta energia capaz de causar mudanças 
químicas no DNA. Sabe-se que a radiação UV curta (com comprimento de ondas de 200 a 400 nm), que 
compõe uma porção significativa do espectro solar, causa a formação de dímeros de pirimidina e outras 
mudanças químicas no DNA de bactérias e de células da pele humana. Humanos estão sujeitos 
constantemente a um campo de radiações ionizantes na forma de raios cósmicos, os quais podem penetrar 
profundamente na terra, assim como às radiações emitidas por elementos radioativos, como rádio, plutônio, 
urânio, radônio, 14C e 3H. Raios X usados em exames médicos e dentais e na radioterapia de câncer e 
outras doenças são outra forma de radiação ionizante. É estimado que radiações ionizantes e UV sejam 
responsáveis por cerca de 10% de todo dano no DNA causado por agentes ambientais. 
 O DNA também pode ser danificado por reagentes químicos introduzidos no ambiente como produtos de 
atividade industrial. Tais produtos podem não ser prejudiciais por si só, mas podem ser metabolizados pelas 
células em formas que o são. Existem duas classes principais desses compostos: (1) agentes desaminantes, 
especialmente ácido nitroso (HNO2) ou compostos que podem ser metabolizados a ácido nitroso ou nitritos 
e (2) agentes alquilantes. O ácido nitroso, formado a partir de precursores orgânicos, como nitrosaminas, e 
a partir de sais de nitrito e de nitratos, é um potente acelerador de desaminação de bases. O bissulfito tem 
efeitos semelhantes. Ambos os agentes são usados como conservantes em alimentos processados para 
evitar o crescimento de bactérias tóxicas. Eles não parecem aumentar significativamente os riscos de câncer 
quando usados dessa forma, talvez pelo fato de serem usados em pequenas quantidades e representarem 
apenas uma pequena contribuição para os níveis de dano no DNA. (O risco potencial para a saúde de 
alimentos estragados seria muito maior se esses conservantes não fossem usados.) 
 
Agentes alquilantes podem alterar certas bases do DNA. Por exemplo, o reagente químico dimetilsulfato 
pode metilar a guanina para produzir O6-metilguanina, a qual não pode parear com a citosina. 
 A fonte mais importante de alterações mutagênicas no DNA é o dano oxidativo. Espécies reativas de 
oxigênio, como peróxido de hidrogênio, radicais hidroxila e radicais superóxidos, surgem durante irradiação 
ou como um subproduto do metabolismo aeróbio. Dessas espécies, os radicais hidroxila são responsáveis 
pela maioria dos danos oxidativos no DNA. As células têm um sistema de defesa elaborado para destruir 
espécies reativas de oxigênio, incluindo enzimas como a catalase e a superóxido-desmutase, que convertem 
espécies reativas de oxigênio a produtos inofensivos. Entretanto, uma fração desses oxidantes 
inevitavelmente escapa das defesas celulares e o dano ao DNA ocorre por meio de um grande e complexo 
grupo de reações, que variam de oxidação da desoxirribose e das bases a quebras na hélice. 
 
4. Definir neoplasia, sua classificação e nomenclatura: 
O termo Neoplasia significa crescimento novo (grego. “neo” “plasis” = neoformação). Segundo Sir Rupert 
Willis a “neoplasia é uma massa anormal de tecido cujo crescimento excede e não está coordenado ao 
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crescimento dos tecidos normais e que persiste mesmo cessada a causa que a provocou”. Diz-se que 
células neoplásicas são transformadas porque continuam a se replicar, aparentemente “desatentas” às 
influencias regulatórias que controlam o crescimento celular normal. As neoplasias, portanto, desfrutam de 
certo grau de autonomia e tendem a aumentar de tamanho independentemente de seu ambiente local. 
Todas as neoplasias dependem do hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo. 
As neoplasias ou tumores são classificados em malignos ou benignos. O estudo das neoplasias é conhecido 
como oncologia (onco= massa). Diz-se que um tumor é benigno quando suas características micro e 
macroscópicas são consideradas relativamente inocentes, indicando que permanecerá localizado, e é 
tratável com a remoção cirúrgica. 
Os tumores malignos são coletivamente referidos como cânceres, termo derivado da palavra em latim 
“caranguejo” - ou seja, eles aderem a qualquer parte onde se agarram e de maneira obstinada, semelhante 
ao comportamento do caranguejo. O termo maligno aplica-se a uma neoplasia indicando que a lesão pode 
invadir e destruir estruturas adjacentes e disseminar-se para locais distantes (metástases) para causar 
danos, podendo em alguns casos resultar em morte. 
 
Considerando as características gerais das neoplasias, todos os tumores benignos e malignos apresentam 
dois componentes básicos: 
 Parênquima - composto por células neoplásicas em proliferação que determinam o comportamento e as 
consequências patológicas. 
Estroma - tecido de sustentação formado por tecido conjuntivo e vasos sanguíneos, o qual define o 
crescimento e a evolução do tumor. O estroma é crucial para o crescimento da neoplasia, uma vez que 
contém o suprimento sanguíneo e dá suporte ao crescimento das células parenquimatosas. 
 
 A nomenclatura dos tumores é baseada no componente parenquimatoso como descrito a seguir: 
1. Tumores benignos: Célula parenquimatosa + sufixo -OMA (ex: fibroblastos + – oma = fibroma). 
Curiosidade: A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa. Eles são classificados, algumas 
vezes, com base em seu padrão microscópico e, em outras ocasiões, com base em seu padrão 
macroscópico. Outros são classificados por suas células de origem. 
Por exemplo, o termo adenoma é aplicado geralmente a neoplasias benignas epiteliais, que produzem 
padrões glandulares, e a neoplasias derivadas de glândulas, mas que não mostram necessariamente 
padrões glandulares. Uma neoplasia epitelial benigna que surge das células tubulares renais e cresce em 
padrões do tipo glandular é denominada adenoma, como também é uma massa de células epiteliais 
benignas que não produz padrões glandulares, mas tem sua origem no córtex suprarrenal. Os papilomas 
são neoplasias epiteliaisbenignas, que crescem em qualquer superfície, produzem frondes micro ou 
macroscópicas semelhantes a dedos. Um pólipo é uma massa que se projeta acima de uma superfície 
mucosa, como no intestino, para formar uma estrutura macroscopicamente visível. Embora seja um termo 
usado com frequência para tumores benignos, alguns tumores malignos também podem crescer como 
pólipos, enquanto outros pólipos (como os pólipos nasais) não são neoplásicos, mas têm origem 
inflamatória. Cistadenomas são massas císticas ocas que surgem tipicamente no ovário. 
2. Tumores malignos: 
 Não hematopoiéticas – sarcomas Célula de origem + sufixo -SSARCOMA. (ex: condrócitos 
+ ssarcoma = condrossarcoma.) 
 Hematopoiéticas - linfomas e leucemias 
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 Epitélio de revestimento – carcinomas 
Os carcinomas são ainda mais subdivididos. Os carcinomas que crescem em padrão glandular são 
chamados de adenocarcinomas, enquanto aqueles que produzem células escamosas são chamados de 
carcinomas de células escamosas. Algumas vezes, pode-se identificar o tecido ou órgão de origem, como 
na designação adenocarcinoma de células renais. Outras vezes, o tumor mostra pouca ou nenhuma 
diferenciação e deve ser chamado de carcinoma mal diferenciado ou indiferenciado. 
Curiosidade: As células transformadas em uma neoplasia, seja benigna ou maligna, quase sempre são 
assemelhadas, como se todas tivessem derivado de uma única progenitora, compatível com a origem 
monoclonal dos tumores. Em alguns casos incomuns, porém, as células tumorais sofrem diferenciação 
divergente, criando os chamados tumores mistos. 
Teratoma é um tipo especial de tumor misto que contém células maduras ou imaturas reconhecíveis ou 
tecidos representativos de mais de uma camada de células germinativas e, algumas vezes, de três. Os 
teratomas originam-se de células germinativas totipotentes, como aquelas anormalmente presentes em 
restos embrionários sequestrados da linha média. As células germinativas têm capacidade de se diferenciar 
em quaisquer tipos celulares no corpo adulto; portanto, não surpreende que possam dar origem a neoplasias 
que simulam, de maneira confusa, porções de osso, epitélio, músculo, gordura, nervo e outros tecidos. 
Em geral, os tumores benignos parecem ser geneticamente “simples”, abrigando menos mutações que os 
cânceres, e geneticamente estáveis, com poucas alterações no genótipo com o tempo. A última 
característica provavelmente explica por que os tumores benignos, como os lipomas e leiomiomas, 
raramente se transformam em malignidades, se isso ocorrer. Na prática, a determinação de benigno versus 
maligno é efetuada com notável acurácia usando critérios clínicos e anatômicos bem estabelecidos, mas 
algumas neoplasias desafiam a fácil caracterização. Certas características podem indicar inocência e outras 
podem indicar malignidade. Tais problemas não são a regra, contudo, e há quatro características 
fundamentais pelas quais se podem distinguir tumores benignos e malignos: diferenciação e anaplasia, 
velocidade de crescimento, invasão local e metástase. 
A diferenciação e a anaplasia são características observadas apenas em células parenquimatosas que 
constituem os elementos transformados das neoplasias. A diferenciação das células tumorais 
parenquimatosas refere-se à extensão em que ser assemelham aos seus antepassados normais 
morfológica e funcionalmente. 
 Neoplasias benignas são compostas por células bem diferenciadas que se assemelham estritamente a 
suas contrapartes normais. Em tumores benignos bem diferenciados, normalmente as mitoses são 
raras e sua configuração é normal. 
 Neoplasias malignas caracterizam-se por ampla gama de diferenciações celulares parenquimatosas, 
desde as bem diferenciadas até as completamente indiferenciadas. 
 Diz-se que as neoplasias malignas compostas por células indiferenciadas são anaplásicas. A falta de 
diferenciação, ou anaplasia, é considerada uma característica de malignidade. O termo anaplasia significa 
literalmente “formação retrógrada” — sugerindo desdiferenciação ou perda de diferenciação estrutural e 
funcional das células normais. Sabe-se agora, contudo, que pelo menos alguns cânceres surgem de células-
tronco nos tecidos; nesses tumores, a falha na identificação, em vez de desdiferenciação de células 
especializadas, é a responsável por sua aparência indiferenciada. Estudos recentes também indicam que, 
em alguns casos, a desdiferenciação de células aparentemente maduras ocorre durante a carcinogênese. 
As células anaplásicas mostram acentuado pleomorfismo (isto é, variação de tamanho e forma) 
É relevante, na discussão da diferenciação e anaplasia, a displasia, referindo-se à proliferação 
desordenada, mas não neoplásica. A displasia é encontrada principalmente em lesões epiteliais. É a perda 
de uniformidade de células individuais e em sua orientação arquitetural. As células displásicas exibem 
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considerável pleomorfismo e, com frequência, possuem núcleos hipercromáticos que são anormalmente 
grandes para o tamanho da célula. O número de mitoses é mais abundante que o normal e frequentemente 
aparecem em localizações anormais dentro do epitélio; as mitoses não estão confinadas às camadas basais, 
onde normalmente ocorrem, mas podem ser vistas em todos os níveis e até nas células de superfície. 
 
Quanto ao ritmo de crescimento, genericamente a maioria das neoplasias benignas cresce lentamente e as 
malignas crescem rapidamente eventualmente disseminando-se localmente e para sítios distantes (por 
metástase) e causando morte. Entretanto, alguns tumores benignos podem apresentar crescimento mais 
rápido que tumores malignos. 
 
 Ademais sobre a Invasão local: as neoplasias benignas crescem por expansão, permanecendo no local 
de origem, sem infiltrar ou invadir tecidos vizinhos ou provocar metástase para outros locais. As neoplasias 
benignas são geralmente circunscritas por uma cápsula de tecido fibroso que delimita as margens do tumor. 
Entretanto, alguns tumores benignos são localmente invasivos e recidivantes, como os ameloblastomas e 
mixomas. Essa cápsula provavelmente deriva do estroma do tecido hospedeiro, uma vez que as células 
parenquimatosas se atrofiam sob a pressão do tumor em expansão. O estroma do próprio tumor também 
pode contribuir para a cápsula. 
As neoplasias malignas são invasivas provocando destruição dos tecidos adjacentes e podendo 
desenvolver metástase regional e à distância. Devido a essa característica invasiva, é necessária a 
ressecção cirúrgica de considerável margem de tecido aparentemente normal, conhecida como cirurgia 
radical. 
É preciso ressaltar que alguns tipos de câncer evoluem de uma lesão inicial conhecida como carcinoma in 
situ. Neste estágio as células tumorais estão restritas ao epitélio e não romperam a membrana basal com 
consequente invasão do conjuntivo. Outro conceito que precisamos saber é o de metástase. As metástases 
são implantes secundários de um tumor, as quais são descontinuas com o tumor primário e localizadas em 
tecidos remotos. É a principal característica das neoplasias malignas e a disseminação das células tumorais 
ocorre através dos vasos sanguíneos, linfáticos ou cavidades corporais. As neoplasias malignas 
disseminam-se por uma de três vias: (1) semeadura nas cavidades corporais, (2) disseminação linfática 
ou (3) disseminação hematogênica. 
1. Disseminação através de cavidades e superfícies corporais: Esse tipo de disseminação ocorre quando células 
neoplásicas penetram em uma cavidade natural, como a peritonial. Em casos de carcinomas de 
ovário não é raro que as superfícies peritoniais fiquem revestidas por células neoplásicas. Outras 
cavidades corporais podem estar envolvidas como a pleural, pericardial e subaracnóide. 
2. Disseminação linfática: As células tumorais são transportadaspelos vasos linfáticos. É a via preferencial 
dos carcinomas, e a menos frequente nos sarcomas. Os gânglios linfáticos regionais funcionam 
como barreiras contra a disseminação generalizada do tumor, pelo menos por algum tempo. 
3. Disseminação hematogênica: É a via de disseminação mais utilizada pelos sarcomas, porém também pode 
ocorrer nos carcinomas. As artérias são mais resistentes que as veias a invasão tumoral. Como a 
drenagem de toda a área portal flui para o fígado e todos os fluxos sanguíneos cavais fluem para os 
pulmões, o fígado e os pulmões são os locais secundários envolvidos com mais frequência na 
disseminação hematogênica. 
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 É interessante citar que a disseminação linfática é mais típica dos carcinomas, enquanto a hematogenica é 
favorecida pelos sarcomas. Um linfonodo-sentinela é o primeiro linfonodo regional que recebe o fluxo 
linfático de um tumor primário. A biopsia do linfonodo- sentinela permite a determinação da extensão da 
disseminação do tumor e pode ser usada para planejar o tratamento. 
 
 
5. Compreender a fisiopatologia, epidemiologia, quadro clínico, diagnóstico e tratamento do câncer 
de colo de útero, correlacionando com a HPV e suas formas de prevenção e detecção precoce: 
Sua incidência é maior em países menos desenvolvidos, quando comparada aos países mais desenvolvidos. 
Em geral, ela começa a partir de 30 anos, aumentando seu risco rapidamente até atingir o pico etário entre 
50 e 60 anos. 
O tipo histológico mais comum do câncer de colo do útero é o carcinoma de células escamosas, 
representando cerca de 85 a 90% dos casos, seguido pelo tipo adenocarcinoma. O principal fator de risco 
para o desenvolvimento de lesões intraepiteliais de alto grau (lesões precursoras do câncer de colo do útero) 
e do câncer de colo do útero é a infecção pelo Papilomavírus Humano (HPV). Infecções persistentes por 
HPV podem levar a transformações intraepiteliais progressivas, que podem evoluir para lesões intraepiteliais 
precursoras do câncer de colo do útero, as quais, se não diagnosticadas e tratadas oportunamente, evoluem 
para o câncer de colo do útero. A infecção por HPV é a Infecção Sexualmente Transmissível (IST) mais 
comum em todo o mundo e a maioria das pessoas sexualmente ativas, homens e mulheres, terá contato 
com o vírus durante algum momento da vida. Entretanto, mais de 90% dessas novas infecções por HPV 
regridem espontaneamente em seis a 18 meses. Existem hoje 13 tipos de HPV reconhecidos como 
oncogênicos pela IARC (International Agency for Research on Cancer). Desses, os mais comuns são o HPV 
16 e o HPV 18. 
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Contudo, a infecção pelo HPV, por si só, não representa uma causa suficiente para o surgimento dessa 
neoplasia, sendo necessária a persistência da infecção. A associação com outros fatores de risco, como o 
tabagismo e a imunossupressão (pelo vírus da imunodeficiência humana – HIV ou outras causas), influencia 
no surgimento desse câncer. A vacina contra o HPV é um dos instrumentos para o combate ao câncer de 
colo do útero. Vale ressaltar que, mesmo as mulheres vacinadas, quando alcançarem a idade preconizada, 
deverão realizar a colpocitologia, pois a vacina não protege contra todos os subtipos oncogênicos do HPV. 
O rastreamento do câncer de colo do útero no Brasil, recomendado pelo Ministério da Saúde, é o exame 
citopatológico em mulheres de 25 a 64 anos. A rotina é a repetição do exame a cada três anos, após dois 
exames normais consecutivos realizados com um intervalo de um ano. A efetividade do programa de 
controle do câncer de colo do útero é alcançada com a garantia da organização, da integralidade e da 
qualidade dos serviços, bem como do tratamento e do seguimento das pacientes. Esse tumor apresenta alto 
potencial de prevenção e cura quando diagnosticado precocemente. Por fim, o controle de câncer de colo 
do útero constitui uma das prioridades da agenda de saúde do país e integra o Plano de Ações Estratégicas 
para o Enfrentamento das Doenças Crônicas Não Transmissíveis (DCNT). 
O câncer de colo do útero caracteriza-se pela replicação desordenada do epitélio de revestimento do órgão, 
comprometendo o tecido subjacente (estroma). Pode invadir estruturas e órgãos contíguos ou à distância. 
Segundo dados do Ministério da Saúde, no Brasil, existem cerca de seis milhões de mulheres, entre 35 a 
49 anos, que nunca realizaram o exame citopatológico do colo do útero. Nesta faixa etária, ocorrem mais 
casos positivos de câncer de colo do útero do que em qualquer outra. Como consequência, são milhares de 
novas vítimas de câncer de colo uterino a cada ano. 
No entanto, entre todos os tipos de câncer, é o que apresenta um dos mais altos potenciais de prevenção e 
de cura, perto de 100%, quando diagnosticado precocemente. E mais, uma vez diagnosticado, ele pode ser 
tratado ambulatorialmente em cerca de 80% dos casos. 
Está determinado que a infecção pelo HPV é causa necessária para o desenvolvimento do câncer de colo 
do útero. Além de aspectos relacionados à própria infecção pelo HPV (tipo e carga viral, infecção única ou 
múltipla), outros fatores ligados à imunidade, à genética e ao comportamento sexual parecem influenciar os 
mecanismos ainda incertos que determinam a regressão ou a persistência da infecção e também a 
progressão para lesões precursoras ou câncer. A idade também interfere nesse processo, sendo que a 
maioria das infecções por HPV em mulheres com menos de 30 anos regride espontaneamente, ao passo 
que acima dessa idade a persistência é mais frequente. O tabagismo aumenta o risco para o 
desenvolvimento do câncer de colo do útero, proporcionalmente ao número de cigarros fumados por dia e 
ao início em idade precoce. 
Os estudos sobre história natural indicam que as lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (do inglês 
Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesions – LSIL) simplesmente refletem a manifestação citológica da 
infecção pelo HPV e não representam lesões verdadeiramente precursoras do câncer de colo do útero, 
regredindo espontaneamente na maior parte dos casos. Em contrapartida, as lesões intraepiteliais 
escamosas de alto grau (do inglês High- -Grade Squamous Intraepithelial Lesions – HSIL) apresentam 
efetivamente potencial para progressão, tornando sua detecção o objetivo primordial da prevenção 
secundária do câncer de colo do útero. 
Outro ponto importante é que as pacientes com câncer, identificadas pelo rastreio, têm, em média, dez anos 
de idade a mais que as mulheres com lesões precursoras, indicando que a eventual progressão dessas 
lesões para câncer ocorre lentamente. 
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A transmissão da infecção pelo HPV ocorre por via sexual, presumidamente por meio de abrasões 
microscópicas na mucosa ou na pele da região anogenital. Consequentemente, o uso de preservativos 
(camisinha) durante a relação sexual com penetração protege parcialmente do contágio pelo HPV, que 
também pode ocorrer por intermédio do contato com a pele da vulva, a região perineal, a perianal e a bolsa 
escrotal. 
Vacinação contra o HPV Duas vacinas estão aprovadas no Brasil: a vacina quadrivalente (HPV 6, 11, 16, 
18) da Merck Sharp & Dohme (MSD) e a vacina bivalente (HPV 16, 18) da Glaxo Smith Kline (GSK). Ambas 
as vacinas se compõem de VLP (em inglês, Virus Like Particle ou VLP) ou partículas semelhantes ao vírus. 
Estas partículas ocas não contêm o DNA infectante do vírus, mas sim seu capsídeo viral, a proteína L1 do 
HPV sem poder infectante. Essas VLPs são produzidas em um fungo (Saccharomyces cerevisiae). Cada 
tipo viral tem uma VLP correspondente para uso como vacina. Assim, uma vacina bivalente tem duas VLP 
(16, 18). Já uma vacina quadrivalente tem quatro VLP (6, 11, 16, 18). A via de administração de ambas as 
vacinas é intramuscular (0,5 ml). Após a administração