Tumores ósseos e metástases

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Tumores ósseos
Os tumores ósseos são infrequentes, correspondendo a 2% de todos os tumores, sendo que desses apenas
0,6% são malignos. Eles possuem um diagnóstico negligenciado, muito por conta do baixo índice de
suspeição do médico assistente e da ausência de sintomas iniciais. Usualmente, o período entre o início da
apresentação clínica, com sintomatologia, e o diagnóstico dos tumores ósseos é de cerca de 6 meses.
Como suspeitar desse diagnóstico? Vamos de ordem?
1. História clínica e exame físico
2. RX simples
3. Cintilografia óssea
4. Tomografia computadorizada
5. Ressonância nuclear magnética ou PET - CT
Diagnóstico
1. Anamnese: deve identificar idade, gênero, etnia, história da doença atual e os sintomas. Deve-se
avaliar a presença e as características da dor, bem como presença ou ausência de tumor em partes
moles. Um dos possíveis sintomas relatados é a proeminência ou deformidade óssea.
2. Exame físico: deve-se atentar para o membro contralateral, buscando divergências entre os
membros. Pode-se observar pontos dolorosos (queixa mais frequente), edema, massas palpáveis,
relação com os vasos locais, sintomas neurológicos (perda de força muscular ou parestesia),
aderência aos tecidos profundos e alterações na amplitude dos movimentos.
3. Imagem: identifica fraturas patológicas, alterações no formato do osso. Fraturas patológicas são
fraturas que ocorrem sem a presença de trauma ou energia justificável para a sua ocorrência,
normalmente associadas a doenças ósseas que culminam com a fragilidade óssea, como por exemplo
a Osteoporose ou Lesões Tumorais. Podemos diferenciar a lesão em:
○ Benigna: bordas escleróticas bem definidas, com ausência de tumor nas partes moles, reação
periosteal sólida e destruição óssea geográfica limitada
○ Maligna: reação periosteal interrompida, ou seja, o tumor rompe a barreira do periósteo,
destruição óssea permativa (roído de traça), ampla zona de transição e tumor presente em
partes moles.
Principais tumores ósseos malignos
As metástases de Carcinomas são as lesões ósseas malignas mais comuns, sendo que predominam, em
ordem, as lesões metastáticas de mama, pulmão e próstata. Em seguida, o mieloma múltiplo (não é
considerado tumor ósseo primário pois se trata de um tumor hematológico com origem nos plasmócitos) e os
tumores primários ósseos surgem como importantes causas de tumores ósseos malignos.
● Quadro clínico geral
Os tumore se apresentam com:
1. Dor: de maior intensidade pela noite o que prejudica a noite do paciente
2. Achados radiográficos incidentais
3. Deformidades ou proeminências ósseas e fraturas patológicas
Osteossarcoma
Dentre os tumores malignos primários o osteossarcoma é o mais importante.
Acomete pacientes jovens, de 10 a 25 anos, se localizando em metáfise de ossos
longos, como o fêmur distal, tíbia proximal e úmero proximal. Esse tipo de tumor
possui um crescimento rápido, com início súbito e progressão acentuada. Ele é
um tumor formador de osso e em imagem pode-se observar formação óssea ao
redor do osso.
Assim, haverá:
a. Fosfatase alcalina elevada
b. Alterações radiológicas: lesão heterogênea, de borda irregular, com
aumento difuso do osso preexistente, áreas blásticas (áreas onde a
densidade óssea é menor, ou seja, osso em formação), osso esclerótico
(densidade muito maior que o osso habitual, denotando opacidade maior) e presença de reação
periosteal além da cortical do osso.
O tratamento é baseado em quimioterapia neoadjuvante, seguida de ressecção cirúrgica do segmento e
finalizando com mais quimioterapia. Como dito anteriormente, na grande maioria dos casos realiza-se a
ressecção do segmento ósseo afetado, justamente pela dificuldade de separação entre a área afetada da
área saudável. Sendo assim, há a necessidade de utilização de endoprótese para substituição do segmento
ósseo e para possibilitar a reabilitação do paciente.
Condrossarcoma
O condrossarcoma é um tumor maligno derivado de cartilagem, o qual acomete pacientes acima de 25 anos.
Esse tipo de tumor acomete principalmente pelve, fêmur proximal, tíbia e
úmero, sendo um tumor de crescimento lento e gradual, além de
oligossintomático.
Haverá:
1. Alterações radiológicas: expansão medular, espessamento da cortical
óssea, com áreas de irregularidade endosteal e calcificação algodonosas.
2. Deformidade local
O tratamento é feito com ressecção cirúrgica.
Tumor de Ewing
É um sarcoma de alta malignidade. Ele acomete geralmente pacientes mais jovens que o osteossarcoma,
entre 5 e 15 anos. Geralmente se localizam nas diáfises de ossos longos, dentre eles o fêmur, fíbula e ulna
são os mais comumente acometidos. Pode-se observar:
a. Achados radiológicos: presença de lesões permeativas (“roído por traça”) em região diafisária, com
lesão salpicada e irregularmente distribuídas, predomínio de áreas líticas (radiotransparência
acentuada, com predomínio de áreas de lesões) e reação periosteal (como se as camadas do
periósteo se “descolassem”).
O tratamento é feito pela combinação de radioterapia e quimioterapia, além da ressecção cirúrgica.
Metástases ósseas
São uma manifestação comum de recidiva distante de muitos tipos de cânceres sólidos, especialmente
aqueles que surgem no pulmão, mama e próstata. O osso é o terceiro órgão mais comumente afetado por
metástases, depois do pulmão e do fígado. Para neoplasias hematológicas, o envolvimento ósseo também
pode ser extenso em pacientes com mieloma múltiplo, e o osso pode ser um local primário ou secundário de
envolvimento da doença em pacientes com linfoma.
As metástases ósseas são uma fonte de morbidade. Pode haver dor, fratura patológica, hipercalcemia
e compressão espinhal. Esses eventos diminuem a qualidade de vida dos pacientes, o que impacta
diretamente a sobrevida. Quanto mais cedo soubermos do acometimento, mais fácil o controle dos eventos
relacionados ao esqueleto a partir do uso de inibidores de osteoclastos como bifosfonatos ou denosubamabe.
Mecanismos
A remodelação óssea normal é marcadamente perturbada na metástase óssea, com desequilíbrios no
número e atividade de osteoclastos e osteoblastos. Além de SREs, uma proporção significativa de
pacientes com metástases ósseas têm fraqueza muscular sistêmica que resulta da destruição óssea
relacionada ao câncer, o que aumenta o risco de quedas, que podem resultar em fraturas, e impactam
negativamente o status de desempenho, sobrevivência, e qualidade de vida. Avanços em nossa
compreensão dos mecanismos responsáveis pela metástase óssea forneceram a base para o
desenvolvimento de terapias baseadas no mecanismo para tratar esses pacientes e, potencialmente, reverter
ou prevenir as sequelas graves de câncer nos ossos.
METÁSTASES OSTEOLÍTICAS X OSTEOBLÁSTICAS
O osso normal passa constantemente por um processo de remodelação que envolve a reabsorção do osso
pelos osteoclastos e a deposição de novo osso pelos osteoblastos. Esse processo é regulado pelo
osteócito. As metástases ósseas são classificadas como:
a. Osteolíticas: destruição óssea predominante
b. Osteoblásticas: deposição de novo osso
Essa classificação é feita com base na aparência radiológica. No entanto, essa distinção NÃO é absoluta e
muitos pacientes têm um quadro misto. Porém, em resumo, ambos os tipos acabam sendo uma
desregulação do processo normal de remodelação óssea.
O espectro de envolvimento ósseo osteolítico e osteoblástico é ilustrado por três doenças malignas
que estão frequentemente associadas a metástases esqueléticas:
1. Mieloma múltiplo: As lesões ósseas clássicas no mieloma múltiplo são puramente osteolíticas devido
ao aumento da destruição óssea e à supressão da formação óssea. Essas lesões geralmente não são
detectáveis em exames ósseos, que dependem da captação de tecnécio para identificar áreas de
nova formação óssea.
2. Câncer de Próstata: há lesões predominantemente osteoblásticas com aumento do número de
trabéculas ósseas irregulares. Embora essas metástases sejam osteoblásticas, a reabsorção óssea
também está aumentada. Assim, os agentes que bloqueiam a reabsorçãoóssea podem diminuir a dor
óssea e o risco de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com câncer de próstata
metastático.
3. Câncer de mama: são predominantemente osteolíticas, embora áreas osteoblásticas também estejam
presentes.
OSSO COMO LOCAL PREFERENCIAL PARA METÁSTASE
Múltiplos mecanismos foram identificados que aumentam o potencial das células tumorais para metástase
para o osso:
1. Propriedades intrínsecas das células tumorais
Alguns genes aumentam o potencial metastático ósseo. Esses genes incluíram CXCR4 (quimiocina 4
do motivo CXC), que se liga ao CXCL12 (o produto do gene ligante 12 da quimiocina do motivo CXC) nas
células ósseas para aumentar o homing ósseo, fator de crescimento de fibroblastos 5 (um fator
angiogênico), interleucina 11 (IL-11; um fator estimulador de osteoclastos) e osteopontina. As células do
câncer de mama que expressaram pelo menos três desses quatro genes tiveram uma maior propensão à
metástase para o osso.
Os pesquisadores também descobriram que o aumento da expressão de ambas as matrizes
metaloproteinase 1 (MMP1) e a desintegrina-like e metaloproteinase com trombospondina tipo 1
motivo 1 (ADAMTS1) em células de câncer de mama aumentaram ainda mais seu potencial metastático
ósseo. MMP1 e ADAMTS1 cooperaram para clivar a anfiregulina (AREG), um membro da família do fator de
crescimento epidérmico, da membrana celular do câncer de mama. O AREG, por sua vez, aumentou a
reabsorção óssea pela supressão da expressão da osteoprotegerina (OPG) pelos osteoblastos. OPG é um
receptor chamariz para o ativador do receptor do ligante do fator nuclear kappa-B (RANKL) que bloqueia sua
capacidade de induzir a formação e atividade de osteoclastos e, assim, aumentar a reabsorção óssea. O
aumento da reabsorção óssea aumenta a metástase óssea no câncer de mama e câncer de próstata.
2. Mudanças induzidas pelas células tumorais ou seus produtos no microambiente ósseo
A sinalização aumentada do fator de crescimento transformador (TGF)-beta nas células tumorais
desempenha um papel crucial no câncer de próstata e na metástase óssea do câncer de mama. O TGF-beta
controla a expressão de vários genes que promovem a metástase óssea, incluindo CXCR4 , MMP1 , IL-11 ,
Jagged 1 (JAG1) e hormônio semelhante ao hormônio da paratireóide, em células de câncer de mama e
próstata.
As células estromais associadas ao tumor no local do tumor primário também podem aumentar o
potencial metastático ósseo das células do câncer de mama.
O aumento da expressão de moléculas adesivas, receptores de citocinas e ligantes de
receptores na superfície das células tumorais também desempenha um papel importante na metástase
óssea.
Vários produtos de células tumorais também preparam o nicho pré-metastático no osso para a colonização de
células tumorais. Estes incluem lisil oxidase, que aumenta a atividade dos osteoclastos; vesículas
extracelulares (EVs) contendo micro-RNAs que induzem a angiogênese ou aumentam a atividade dos
osteoclastos e fatores que induzem a supressão imunológica no microambiente ósseo, aumentando as
células T reguladoras e as células supressoras mieloides que aumentam a colonização tumoral do osso.
Macrófagos na medula óssea e no local do tumor primário podem ser ativados por células tumorais
para mudar de macrófagos M1 (antitumorigênicos) para M2 (protumorigênicos). Este aumento de
macrófagos M2 no osso contribui para o crescimento das metástases ósseas do câncer de próstata.
3. O próprio microambiente ósseo
A matriz extracelular óssea é extremamente rígida. A exposição à alta rigidez da matriz óssea
aumenta os níveis do fator de transcrição do gene do membro da família GLI-Kruppel 2 (GLI2) em células de
câncer de mama. O GLI2, por sua vez, aumenta a atividade do promotor da proteína relacionada ao hormônio
da paratireóide e a sinalização do TGF-beta, que promove o crescimento do câncer nos ossos.
Os osteócitos medeiam a mecanotransdução (ou seja, a capacidade de sentir e induzir a
sinalização celular secundária a forças mecânicas). Conforme as células tumorais crescem, elas podem
induzir pressão no microambiente ósseo. O aumento da pressão é agravado pela rigidez do osso. Foi
demonstrado que a pressão intraóssea estimula os osteócitos a produzir o ligante de quimiocina do motivo
CC e as MMPs que promovem o crescimento do câncer e a invasão óssea.
FISIOPATOLOGIA
No esqueleto, o processo de várias etapas de desenvolvimento de metástases começa com a
colonização, quando as células tumorais circulantes entram no compartimento da medula óssea e se
engajam em microambientes ou nichos especializados. A segunda etapa envolve sobrevivência e
dormência em que as células tumorais colonizadoras se adaptam ao seu novo microambiente, evitam o
sistema imunológico e permanecem em um estado dormente por longos períodos de tempo. A terceira etapa,
reativação e desenvolvimento, requer a habilidade de escapar do estado dormente para proliferar
ativamente e formar micrometástases. A etapa final ocorre quando as células crescem incontrolavelmente,
tornam-se independentes do microambiente e, por fim, modificam o osso à medida que as metástases
florescem.
Os osteoblastos ativados estimulam a produção do receptor ativador do fator nuclear kappa B
(RANK) ligante (RANKL), que interage com os receptores RANK para ativar os osteoclastos. Esses
osteoclastos ativados então reabsorvem o osso, o que resulta em osteólise com liberação concomitante de
fatores de crescimento para induzir o crescimento do tumor. O componente osteoblástico de uma metástase
lítica representa a reação do osso normal ao processo metastático.
O mecanismo subjacente à metástase predominantemente osteoblástica não é bem compreendido,
mas os fatores tumorais, como o peptídeo endotelina-1 derivado de tumor (ET-1), podem estar implicados em
alguns tumores sólidos, como o câncer de próstata.
Epidemiologia
Entre os cânceres sólidos, os cânceres de mama, próstata, pulmão, tireóide e rim são responsáveis por
80% de todas as metástases esqueléticas. No entanto, muitos outros tumores malignos primários podem se
espalhar para o osso. Lesões líticas esqueléticas estão presentes no momento do diagnóstico em
aproximadamente 60% dos pacientes com mieloma múltiplo.
Quadro clínico
Muitas lesões ósseas metastáticas causam poucos ou nenhum sintoma e são diagnosticadas incidentalmente
durante a avaliação inicial do estadiamento do câncer índice. Um cenário possível para diagnóstico é também
o aumento de fosfatase alcalina e cálcio que faz com que pensemos em metástases ósseas e assim pede-se
avaliação diagnóstica adicional. Já quando aparecem sintomas, alguns são mais frequentes:
- Dor: é o sintoma mais comum e as características e intensidade da dor podem variar dependendo da
presença ou ausência de neuromas como parte da remodelação óssea induzida por tumor,
compressão do nervo endosteal pelo tumor, lesão nervosa da extensão da metástase óssea para fora
do osso e localização da metástase dentro do osso. Pode ser constante ou exacerbada pelo
movimento da articulação ou do osso envolvido (dor "incidente"). A dor incidente é particularmente
difícil de tratar nesses pacientes porque surge e remite repentinamente e pode ser muito forte. A dor
neuropática costuma piorar à noite. Uma complicação, como invasão de estruturas adjacentes,
geralmente resulta em dor constante e com piora progressiva. Se a estrutura for o espaço peridural,
produzindo compressão da medula espinhal, a dor tende a piorar à noite e ser muito intensa. Dor
súbita e intensa pode ser causada por uma fratura patológica e é necessária uma avaliação
imediata, especialmente em pacientes com histórico de câncer.
- Fraqueza motora, paralisia, disfunção de intestino ou bexiga, déficits sensoriais: sintomas
neurológico não incomuns e que normalmente ocorrem por conta de metástases vertebrais, causando
compressão medular.
DISTRIBUIÇÃO
Em geral, a doença metastática para o osso envolve predominantemente áreas de medula vermelha, como
o crânio, o esqueleto axial ou a porção medular do esqueletoapendicular. Dentro da coluna, o
segmento lombar é o mais frequentemente envolvido, seguido pelos segmentos torácico e cervical.
Diagnóstico - Manejo
A detecção de metástases ósseas é essencial para um estadiamento preciso e um tratamento ideal. A
escolha da imagem deve ser guiada pela apresentação clínica e o tipo histológico subjacente de tumor,
uma vez que os padrões osteoblásticos versus osteolíticos variam.
Quando um paciente tem uma malignidade conhecida e apresenta dor óssea progressiva, a imagem focada
é indicada:
1. Lesões nas extremidades: radiografias da área afetada são recomendadas para avaliação inicial. Se
houver suspeita de uma fratura patológica completa ou iminente, a imagem em corte transversal com
tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) sem contraste da área de
preocupação pode delinear os pacientes que podem precisar de estabilização cirúrgica urgente. O
contraste intravenoso é algumas vezes administrado para avaliar o tecido mole adjacente
2. Dor nas costas: ressonância magnética espinhal sem contraste é indicada, mesmo na ausência de
quaisquer sinais neurológicos. Para avaliar a metástase óssea, bem como para descartar extensão
epidural do tumor e compressão da medula espinhal. Às vezes, as imagens após a administração de
contraste intravenoso também são adquiridas para avaliar os tecidos moles paravertebrais e as
meninges.
!!! O início da terapia analgésica é indicado para aliviar a
dor antes que a etiologia seja determinada enquanto o
teste está planejado ou em andamento.
Biópsia??? A necessidade de biópsia depende se a
cirurgia será realizada, se o diagnóstico clínico por meio de
avaliação por imagem é suficiente e se o diagnóstico
patológico é necessário para confirmar a metástase. Para
pacientes sem histórico de câncer, a biópsia da
anormalidade esquelética é necessária para o diagnóstico.
Em geral, para a maioria dos pacientes com um câncer conhecido capaz de metástases líticas e blásticas
mistas ou metástases blásticas puras, a cintilografia óssea é indicada. Para tumores líticos puros, como
mieloma múltiplo, uma pesquisa radiológica do esqueleto é indicada para triagem do esqueleto. Para
pacientes com tumores principalmente líticos, incluindo a família de tumores do sarcoma de Ewing
metastático TC com PET é a etapa inicial recomendada.
AVALIAÇÃO PACIENTE SEM CÂNCER
A avaliação é mais complexa e deve incluir a busca pelo sítio primário. A TC de tórax, abdome e pelve com
contraste otimizado para avaliação de órgãos viscerais mais uma cintilografia óssea ou FDG-PET / TC podem
ser usadas para avaliação de estadiamento abrangente. Em geral, a avaliação diagnóstica deve preceder a
biópsia de lesões ósseas suspeitas, principalmente se houver ou houver suspeita de fratura patológica ou
patológica iminente.
ESTUDOS DE IMAGEM
As lesões metastáticas podem apresentar qualquer aspecto radiográfico (lítico,
blástico ou misto), independentemente do tipo de tumor. No entanto, existem algumas
características que são típicas de tumores específicos. Ex:
a. Lesões osteoblásticas são normalmente vistas no câncer de próstata (imagem
ao lado)
b. Lesões líticas são quase sempre de metástases de câncer de pulmão, rim e
tireóide e envolvimento ósseo de mieloma múltiplo.
c. Lesões mistas são vistas no câncer de mama.
RAIO X: usados como início para avaliar áreas sintomáticas e confirmar achados
vistos em outras modalidades. São muito bons para determinar alinhamento
mecânico das vértebras e para avaliar se há fratura por compressão grave. A aparência radiográfica típica de
uma metástase lítica é uma lesão permeativa da diáfise e metáfise de um osso longo proximal ou osso do
esqueleto axial. Lesões osteoblásticas são geralmente escleróticas na aparência, às vezes misturadas
com elementos líticos. Em ambos os casos, uma linha de fratura pode ser visível e o alinhamento anatômico
normal pode ser deslocado. RESUMO: A lítica fica mais escuro e a blástica fica branco.
TC OU RM: pode ser importante para avaliar suspeita de fraturas patológicas completas ou iminentes;
suspeita de compressão da medula espinhal epidural; doença óssea metastática envolvendo o ombro, coluna
ou pelve devido à anatomia complexa; ou uma forte suspeita clínica de metástases ósseas quando outros
exames de imagem são duvidosos. Em pacientes com mieloma múltiplo, a RM é o padrão ouro.
Cintilografia óssea: é o método mais amplamente usado para detectar metástases ósseas porque fornece a
visualização de todo o esqueleto em um período de tempo razoável e a um custo razoável.
TC com PET: tem alta sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de metástases à distância, incluindo
o osso. O FDG-PET / CT integrado é cada vez mais utilizado no estadiamento clínico e avaliação de
reestadiamento para doença metastática, incluindo metástase óssea de tumores sólidos e mieloma múltiplo.
Diferencial
Lesões líticas: sarcoma ósseo primário (osteossarcoma), condrossarcoma, fibrosarcoma, sarcoma de Ewing
ósseo e plasmocitoma ósseo solitário.
Lesões blásticas: encondroma calcificante, osteoma osteóide, infarto ósseo, displasia fibrosa, doença óssea
de Paget e congestão venosa vertebral em pacientes com trombose da veia cava superior.
Tratamento
Os objetivos do manejo para pacientes com metástases ósseas incluem:
a. Minimizar a dor ou controle dos sintomas
b. Preservar e restaurar a função
c. Minimizar o risco de eventos relacionados ao esqueleto
d. Estabilizar o esqueleto
e. Melhorar o controle local do tumor
Fatores que influenciam na escolha do tratamento: sintomas, impacto das metástases na qualidade de vida,
status de desempenho, expectativa de vida, objetivos de tratamento e preferências por cuidados. Para
pacientes com metástases ósseas vertebrais, a abordagem ainda depende se há síndrome de cauda equina.
Prognóstico
Existem vários modelos que predizem o prognóstico do paciente e que são baseados no número de
metástases esqueléticas, presença e extensão de metástases de órgãos, local primário, nível de hemoglobina
e status de desempenho.
Analgesia
Inicialmente, os analgésicos não opióides como paracetamol, AINES podem ser usados para dor leve a
moderada. Quando a dor não é adequadamente aliviada, substituímos por uma opção + opióide. Para a dor
oncológica moderada ou intensa, os opióides são a terapia médica mais comum porque são eficazes para
todos os tipos de dor oncológica. A maioria dos pacientes com dor de doença óssea metastática obtém alívio
adequado da dor com terapia opióide. Os glicocorticóides podem ser úteis para pacientes com dor somática
de metástases ósseas cuja dor é resolvida de forma incompleta com opioides com ou sem AINEs ou para os
quais os efeitos colaterais são limitantes.
Inibidores de osteoclastos
São indicados para o tratamento de doença óssea metastática para a maioria dos pacientes com tumores
sólidos. Os inibidores de osteoclastos retardam ou revertem a progressão das metástases esqueléticas e
reduzem a probabilidade de SREs. Além disso, eles também têm algum benefício analgésico, embora seja
modesto. Em vários estudos, o denosumabe se mostrou modestamente superior aos bifosfonatos na
prevenção de SREs e na eficácia analgésica. No entanto, a eficácia analgésica de todos esses agentes é
limitada e não são recomendados como agentes de primeira linha para tratar metástases ósseas dolorosas.
Os riscos específicos dos bifosfonatos em pacientes com malignidade incluem insuficiência renal, uma
síndrome temporária semelhante à gripe com febre e dores no corpo e um risco significativamente
aumentado de fibrilação atrial e acidente vascular cerebral. Os riscos específicos do denosumabe incluem
um risco aumentado de infecção.
Terapia anticâncer sistêmica
Quimioterapia, terapias direcionadas e terapia hormonal podem contribuir para o alívio da dor, reduzindo
o volume do tumor e / ou modulando as vias de sinalização da dor. No entanto, o tipo de tumor primário, a
extensão da doença e a toxicidade relacionada ao tratamento são considerações importantes.
Ex 1: A terapia sistêmicadesempenha papel importante no tratamento do câncer de próstata em pacientes
com metástase resistente à castração.
Ex 2: pacientes com câncer de mama, início de inibidores da aromatase ou antiestrogênios pode ser
suficiente para o alívio da dor e da doença ao controle.