Tutoria 1.2 - C A de Próstata e Metástase

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Erika Brenna G. Cavalcante
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Câncer de Próstata
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TUTORIA 1.2
C.A DE PRÓSTATA
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MED – 4ºSEM - Erika Brenna G. Cavalcante
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1) IDENTIFICAR OS FATORES DE RISCO E A EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER DE PRÓSTATA. 
FATORES DE RISCO
A idade é um fator de risco importante, uma vez que tanto a incidência quanto a mortalidade aumentam significativamente após os 50 anos.
Pai ou irmão com câncer de próstata antes dos 60 anos, podendo refletir tanto fatores genéticos (hereditários) quanto hábitos alimentares ou estilo de vida de risco de algumas famílias.
Excesso de gordura corporal aumenta o risco de câncer de próstata avançado.
Exposições a aminas aromáticas (comuns nas indústrias química, mecânica e de transformação de alumínio) arsênio (usado como conservante de madeira e como agrotóxico), produtos de petróleo, motor de escape de veículo, hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (HPA), fuligem e dioxinas estão associadas ao câncer de próstata.
A taxa de câncer de próstata é maior em homens afro-americanos do que em homens brancos. Homens afro-americanos também têm mais do que o dobro de chances de morrer de câncer de próstata. As razões pelas quais não são conhecidas. Mas alguns fatores de risco podem desempenhar um papel, como diferenças nos genes.
EPIDEMIOLOGIA
O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima que para cada ano do triênio 2020/2022, sejam diagnosticados no Brasil 65.840 novos casos de câncer de próstata. Esse valor corresponde a um risco estimado de 62,95 casos novos a cada 100 mil homens (Instituto Nacional de Câncer, 06/02/2020)
Um em cada 9 homens será diagnosticado com câncer de próstata durante sua vida.
O câncer de próstata ocorre principalmente em homens mais velhos. Seis em cada 10 casos são diagnosticados em homens com mais de 65 anos, sendo raro antes dos 40 anos. A média de idade no momento do diagnóstico é de 66 anos.
O câncer de próstata é a segunda principal causa de morte por câncer em homens, atrás do câncer de pulmão. A cada 41 homens, pelo menos 1 morrerá de câncer de próstata.
2) CARACTERIZAR OS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS DO CÂNCER DE PRÓSTATA (PROSTATITE, HIPERPLASIA BENIGNA DE PRÓSTATA), IDENTIFICANDO OS ACHADOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS QUE SUBSIDIEM A IDENTIFICAÇÃO. 
· Hiperplasia prostática benigna (BPH) . Este é um alargamento relacionado à idade da próstata que não é maligno. O HPB é o problema de próstata não comum mais comum, ocorrendo na maioria dos homens quando chegam aos 60 anos. Os sintomas são lentos, interrompidos ou fracos fluxo urinário; urgência com vazamento ou drible; e urinação frequente, especialmente à noite. Embora não seja câncer, os sintomas de BPH são muitas vezes semelhantes aos do câncer de próstata.
· Prostatismo. Isso envolve diminuição da força urinária devido à obstrução do fluxo através da próstata. A causa mais comum de prostatismo é o BPH.
· Prostatite. Prostatite é inflamação ou infecção da próstata caracterizada por desconforto, dor, urinação frequente ou pouco frequente, e, às vezes, febre.
DIAGNÓSTICO
Diagnosticar o câncer de próstata a tempo de tratá-lo efetivamente é crucial. No entanto, nem todos os cânceres de próstata são criados iguais. Alguns são de crescimento muito lento e nunca precisam de tratamento; outros podem ser fatais em questão de meses após serem diagnosticados. Tão importante quanto encontrar câncer precocemente é saber que tipo de câncer é.
Seu urologista usará seus sintomas e os resultados de seus testes de triagem para determinar se o teste de diagnóstico é necessário. Ele ou ela pode recomendar uma biópsia da glândula para confirmar seu diagnóstico. Além disso, o urologista pode sugerir exames ósseos, tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) para descobrir se o câncer se espalhou.
Biópsia
O câncer de próstata é diagnosticado com uma biópsiada próstata, que remove tecido da próstata para examiná-lo para células cancerosas. Esta remoção é guiada pelo ultrassom transretal,que usa uma sonda retal para fornecer ondas de ultrassom para a próstata e tecidos circundantes.
Uma biópsia típica coleta cerca de 12 amostras de núcleos de diferentes áreas da próstata. Uma vez que o tecido da biópsia é obtido, o patologista o examina sob o microscópio. Para diagnosticar câncer de próstata, os patologistas primeiro examinam a biópsia para células cancerígenas anormais. Se o patologista vê câncer, o próximo passo é determinar a classificação do câncer (quão agressiva cada célula parece sob o microscópio). O relatório patológico frequentemente inclui informações sobre quantas amostras do núcleo de biópsia contêm câncer, bem como a porcentagem de câncer em cada um dos núcleos.
Alguns urologistas usam ressonância magnética combinada com tecnologia de ultrassom para atingir um alvo de biópsia mais claro. Seu médico pode usar uma biópsia de próstata direcionada à ressonância magnética se você tiver feito biópsias negativas anteriores, características preocupantes (por exemplo, um PSA elevado) e lesões visíveis em uma ressonância magnética.
As complicações potenciais de uma biópsia da próstata incluem:
· Sangue na urina
· Sangue no sêmen
· Infecção na próstata ou trato urinário
· Sangramento retal
Antibióticos são tipicamente prescritos antes de uma biópsia da próstata, a fim de reduzir o risco de uma complicação infecciosa.
Outros testes para ajudar a confirmar o diagnóstico
· Ressonância magnética multiparamétrica (mp-MRI): Esta tecnologia avançada de imagem pode ser usada para detectar, avaliar e encenar tumores de próstata.
· Teste do gene do câncer de próstata 3 (PCA3):Este é um teste de câncer de próstata à base de urina projetado para procurar o gene PCA3. Maiores quantidades desse gene na urina foram ligadas ao câncer de próstata.
· Índice de Saúde da Próstata (PHI): Este exame de sangue calcula uma pontuação usando diferentes formas de PSA, gerando resultados mais específicos de exames de sangue de câncer de próstata do que o teste padrão de PSA. Ele pode fornecer informações adicionais sobre níveis elevados de PSA, ao mesmo tempo em que ajuda a prever resultados da biópsia.
Pontuação de Gleason
À medida que as células normais da próstata se transformam em células tumorais, sua aparência muda sob o microscópio. O patologista atribui ao câncer de próstata uma pontuação de Gleason em uma escala de 1 a 5 com base no quanto o câncer parece tecido de próstata saudável. Quanto maior o escore de Gleason, mais anormales aparecem as células cancerígenas.
O patologista primeiro pontua o tipo de câncer mais comum/prevalente que ele ou ela vê sob o microscópio. Então o patologista procura o próximo tipo mais comum. Adicionar esses números juntos renderá a soma ou pontuação geral de Gleason.
A Sociedade Americana de Câncer observa duas exceções à regra padrão:
· Se a nota mais alta tomar 95% ou mais da amostra de biópsia, a nota para essa área é contada duas vezes. Por exemplo, se o patologista só visse Gleason 3, então a pontuação de Gleason seria 6 (3+3).
· Se três graus estão presentes em um núcleo de biópsia, a nota mais alta está sempre incluída na pontuação de Gleason. Isso é verdade mesmo que a maior parte do núcleo seja tomada por áreas de câncer com graus mais baixos.
Para a maioria dos cânceres de próstata, a soma de Gleason varia de 6 (3+3) a 10 (5+5):
· Gleason 6 é o tipo menos agressivo de câncer.
· Gleason 7 é intermediáriamente agressivo.
· Gleason 8-10 é o tipo de câncer mais agressivo.
Em geral, os cânceres com menores escores de Gleason são menos agressivos, enquanto os cânceres com maiores escores de Gleason são mais agressivos.
3) CARACTERIZAR O ESTADIAMENTO NO CA PRÓSTATA. 
O estadiamento do câncer de próstata é baseado nos exames de imagem, incluindo o nível do PSA e os resultados da biópsia da próstata.
SISTEMA DE ESTADIAMENTO TNM
O sistema de estadiamento utilizado para o câncer de próstata é o sistema TNM da American Joint Committee on Cancer, que foi atualizado em 2018.
O sistema de estadiamento TNM para o câncer de próstata está baseado em 5 critérios:
· Extensão do tumorprimário (T)*.
· Se o tumor se disseminou para os linfonodos próximos (N).
· Se o tumor se disseminou para outras partes do corpo (M).
· Nível do PSA no momento do diagnóstico.
· Grau do grupo (baseado na pontuação de Gleason), com base nos resultados da biópsia ou cirurgia da próstata.
1. Existem 2 tipos de categoria T para o câncer de próstata:
Categoria T clínica (escrita como cT). É a melhor estimativa da extensão da doença, com base nos resultados do exame físico (incluindo toque retal), biópsia da próstata e quaisquer exames de imagem realizados.
Categoria T patológica (escrita como pT). Se a cirurgia foi realizada, o médico também pode determinar o estágio patológico, que é baseado na cirurgia e análise do tecido retirado. O estadiamento patológico é provavelmente mais preciso do que o estadiamento clínico, pois permite que o médico tenha realmente a ideia da extensão da doença.
Números ou letras após o T, N e M fornecem mais detalhes sobre cada um desses fatores. Números mais altos significam que a doença está mais avançada. Depois que as categorias T, N e M são determinadas, essas informações são combinadas (junto com o nível grau de grupo e o PSA, se estiverem disponíveis) em um processo denominado estadiamento geral.
Os principais estágios do câncer de próstata variam de 1 a 4. Alguns estágios são subdivididos (A, B, etc). Como regra geral, o estágio 4 significa que a doença está mais disseminada. E dentro de um estágio, uma letra anterior significa um estágio inferior.
Estágios do câncer
Estágio I. cT1, N0, M0, grau grupo 1 (pontuação de Gleason até 6), PSA menor que 10; ou cT2a, N0, M0, grau grupo 1 (pontuação de Gleason até 6), PSA menor do que 10; ou pT2, N0, M0, grau grupo 1 (pontuação de Gleason até 6), PSA menor do que 10.
Estágio IIA. cT1, N0, M0, grau grupo 1 (pontuação de Gleason até 6), PSA entre 10 e 20; ou cT2a ou pT2, N0, M0, grau grupo 1 (pontuação de Gleason até 6), PSA entre 10 e 20; ou cT2b ou cT2c, N0, M0, grau grupo 1 (pontuação de Gleason até 6), PSA até 20.
Estágio IIB. T1 ou T2, N0, M0, grau grupo 2 (pontuação de Gleason 3+4=7), PSA até 20.
Estágio IIC. T1 ou T2, N0, M0, grau grupo 3 ou 4 (pontuação de Gleason 4+3=7 ou 8), PSA até 20.
Estágio IIIA. T1 ou T2, N0, M0, grau grupo 1 a 4 (pontuação de até 8), PSA até 20.
Estágio IIIB. T3 ou T4, N0, M0, grau grupo 1 a 4 (pontuação de até 8), qualquer PSA.
Estágio IIIC. Qualquer T, N0, M0, grau grupo 5 (pontuação de Gleason 9 ou 10), qualquer PSA.
Estágio IVA. Qualquer T, N1, M0, qualquer grau grupo, qualquer PSA.
Estágio IVB. Qualquer T, qualquer N, M1, qualquer grau grupo, qualquer PSA.
4) CONCEITUAR METÁSTASES, EXPLICAR COMO ELAS OCORREM E DISCUTIR SEUS SIGNIFICADOS NA EVOLUÇÃO DE UMA NEOPLASIA.
METÁSTASE
 As metástases são implantes secundários de um tumor, as quais são descontínuas com o tumor primário e localizadas em tecidos remotos. Mais do que qualquer outro atributo, a propriedade da metástase identifica uma neoplasia como maligna. Entretanto, nem todos os cânceres têm capacidade equivalente de se metastatizar. Em um extremo, estão os carcinomas de células basais da pele e a maioria dos tumores primários do sistema nervoso central, que têm alta invasividade local, mas raramente se metastatizam. No outro extremo estão os sarcomas osteogênicos (ósseos), que normalmente se metastatizam para os pulmões no momento da descoberta inicial. Aproximadamente 30% dos pacientes com tumores sólidos recém-diagnosticados (excluindo outros cânceres além dos melanomas) se apresentam com metástases clinicamente evidentes. Cerca de 20% adicionais iniciais têm metástases ocultas (escondidas) no momento do diagnóstico.
Em geral, quanto mais anaplásica e maior a neoplasia primária, mais provável será a disseminação metastática, mas, como na maioria das regras, há exceções. Sabe-se que alguns cânceres extremamente pequenos metastatizam-se; por outro lado, algumas lesões de aparência ameaçadora podem não fazer isso. A disseminação prejudica muito e pode obstar a possibilidade de cura da doença; assim, obviamente, junto com a prevenção do câncer, nenhum progresso seria de maior benefício aos pacientes do que a prevenção das metástases. As neoplasias malignas disseminam-se por uma de três vias: 
(1) semeadura nas cavidades corporais
(2) disseminação linfática ou 
(3) disseminação hematogênica. 
A DISSEMINAÇÃO POR SEMEADURA 
Ocorre quando as neoplasias invadem uma cavidade corporal natural. Esse modo de disseminação é particularmente característico dos cânceres de ovário, que muitas vezes cobrem amplamente as superfícies peritoneais. Literalmente, os implantes podem comprometer todas as superfícies peritoneais e, ainda assim, não invadir os tecidos subjacentes. Há aqui uma situação em que a capacidade de se reimplantar em outra parte parece ser distinta da capacidade de invadir. As neoplasias do sistema nervoso central, como o meduloblastoma ou o ependimoma, podem penetrar nos ventrículos cerebrais e ser transportadas pelo líquido cefalorraquidiano para se reimplantar nas superfícies meníngeas, dentro do cérebro ou na medula espinhal. 
DISSEMINAÇÃO LINFÁTICA 
É mais típica dos carcinomas, enquanto a disseminação hematogênica é favorecida pelos sarcomas. Há numerosas interconexões, contudo, entre os sistemas linfático e vascular; assim, todas as formas de câncer podem se disseminar através de um ou ambos os sistemas. 
O padrão de envolvimento do linfonodo depende principalmente do local da neoplasia primária e das vias naturais de drenagem linfática local. 
Os carcinomas pulmonares que surgem nas passagens respiratórias metastatizam-se primeiro para os linfonodos bronquiais regionais e depois para os linfonodos traqueobronquiais e hilares. O carcinoma da mama surge normalmente no quadrante externo superior e dissemina-se primeiramente para os linfonodos axilares. Entretanto, as lesões mamárias mediais podem drenar através da parede torácica para os nodos ao longo da artéria mamária interna. Em seguida, em ambos os casos, os linfonodos supraclaviculares e infraclaviculares podem ser semeados. 
Em alguns casos, as células cancerosas parecem atravessar os canais linfáticos dentro dos linfonodos imediatamente próximos para serem capturadas em linfonodos subsequentes, produzindo as chamadas metástases saltadas. As células podem atravessar todos os linfonodos, alcançando finalmente o compartimento vascular por meio do ducto torácico. 
Um “linfonodo-sentinela” é o primeiro linfonodo regional que recebe o fluxo linfático de um tumor primário. Pode ser identificado por injeção de corantes azuis ou radiotraçadores próximos do tumor. A biópsia do linfonodo-sentinela permite a determinação da extensão da disseminação do tumor e pode ser usada para planejar o tratamento. Note-se que, embora o aumento de tamanho dos linfonodos próximos de uma neoplasia primária deva causar preocupações quanto à disseminação metastática, nem sempre implica envolvimento canceroso. Os produtos necróticos da neoplasia e os antígenos tumorais com frequência evocam respostas imunológicas nos linfonodos, como a hiperplasia dos folículos (linfadenite) e a proliferação de macrófagos nos seios subcapsulares (histiocitose sinusal). Assim, é necessária a verificação histopatológica do tumor dentro de um linfonodo aumentado de tamanho. 
DISSEMINAÇÃO HEMATOGÊNICA 
É a via favorecida para os sarcomas, mas os carcinomas também a utilizam. Como seria de esperar, as artérias são penetradas menos prontamente que as veias. Com a invasão venosa, as células sanguíneas seguem o fluxo venoso drenando o local da neoplasia, com as células tumorais frequentemente parando no primeiro leito capilar que encontram. Como a drenagem de toda a área portal flui para o fígado e todos os fluxos sanguíneos cavais fluem para os pulmões, o fígado e os pulmões são os locais secundários envolvidos com mais frequência na disseminação hematogênica. 
Os cânceres que surgem próximos da coluna vertebral quase sempre embolizam-se através do plexo paravertebral; essa via provavelmente está envolvida nas frequentesmetástases vertebrais dos carcinomas da tireoide e da próstata. 
Certos carcinomas têm propensão a crescer dentro das veias. O carcinoma de células renais muitas vezes invade a veia renal para crescer de maneira serpenteante até a veia cava inferior, alcançando algumas vezes o lado direito do coração. Os carcinomas hepatocelulares geralmente penetram radículas portais e hepáticas para crescer dentro delas nos principais canais venosos. Notavelmente, tal crescimento intravenoso pode não ser acompanhado por disseminação ampla. 
Muitas observações sugerem que a localização anatômica de uma neoplasia e sua drenagem venosa não podem explicar totalmente as distribuições sistêmicas das metástases. Por exemplo, os carcinomas broncogênicos tendem a envolver as suprarrenais e o cérebro, e os neuroblastomas disseminam-se para o fígado e para os ossos. Por outro lado, músculos esqueléticos, embora ricos em capilares, raramente são o local de depósitos secundários. A base molecular de tal residência tecido-específica das células tumorais é discutida posteriormente.
CAPACIDADE DE INVADIR E METASTATIZAR
 A disseminação de tumores é um processo complexo que envolve uma série de etapas sequencias chamadas de cascata de invasão-metástase. Essas etapas consistem em invasão local, intravasamento nos vasos sanguíneos e vasos linfáticos, trânsito na vasculatura, saída dos vasos, formação de micrometástases e crescimento de micrometástases em tumores macroscópicos. Previsivelmente, essa sequência de etapas pode ser interrompida em qualquer estádio, por fatores relacionados ao hospedeiro ou ao tumor. Para fins de discussão, a cascata metastática pode ser subdividida em duas fases: (1) invasão da MEC e (2) disseminação vascular e realojamento das células tumorais.
INVASÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR (MEC) 
Como é bem reconhecido, os tecidos humanos são organizados em uma série de compartimentos separados por dois tipos de MEC: membrana basal e tecido conectivo intersticial (Capítulo 2). Embora organizado de maneira diferente, cada tipo de MEC é composto por colágenos, glicoproteínas e proteoglicanos. As células tumorais devem interagir com a MEC em vários estádios na cascata metastática.
 Um carcinoma deve primeiramente romper a membrana basal, depois atravessar o tecido conjuntivo intersticial e finalmente ganhar acesso à circulação penetrando a membrana basal vascular. Esse ciclo se repete quando êmbolos das células tumorais extravasam em um local distante. Portanto, para metastatizar-se, uma célula tumoral deve atravessar várias membranas basais diferentes, assim como negociar seu trajeto por, pelo menos, duas matrizes intersticiais. A invasão da MEC é um processo ativo que requer quatro etapas.
• A primeira etapa na cascata metastática é o afrouxamento das células tumorais. Como mencionado anteriormente, as E-caderinas agem como colas intercelulares, e suas porções citoplasmáticas ligam-se à b-catenina (Fig. 5-24). Moléculas adjacentes de E-caderina mantêm as células juntas; além disso, como discutido anteriormente, a E-caderina pode transmitir sinais anticrescimento pelo sequestro de b-catenina. A função da E-caderina se perde em quase todos os cânceres epiteliais, seja por inativação mutacional de genes da E-caderina, seja pela ativação dos genes da b-catenina ou pela expressão inadequada dos fatores de transcrição SNAIL e TWIST, que suprimem a expressão de E-caderina. 
• A segunda etapa na invasão é a degradação local da membrana basal e do tecido conjuntivo intersticial. As células tumorais podem secretar enzimas proteolíticas por si mesmas ou induzir as células estromais (p. ex., fibroblastos e células inflamatórias) a elaborar proteases. Múltiplas famílias diferentes de proteases, como a matriz de, catepsina D metaloproteinases (MMPs) e o ativador do plasminogênio uroquinase, estão implicadas na invasão das células tumorais. As MMPs regulam a invasão não apenas por remodelamento de componentes insolúveis da membrana basal e matriz intersticial, mas também pela liberação dos fatores de crescimento sequestrados da MEC. De fato, os produtos de clivagem de colágeno e proteoglicanos também têm efeitos quimiotáticos, angiogênicos e promotores do crescimento. Por exemplo, MMP-9 é uma gelatinase que cliva o colágeno tipo IV das membranas basal epitelial e vascular, além de estimular a liberação de VEGF dos pools sequestrados da MEC. Os tumores benignos de mama, cólon e estômago mostram pouca atividade da colagenase tipo IV, enquanto suas contrapartes malignas suprexpressam essa enzima. Concomitantemente, os níveis de inibidores de metaloproteinases estão reduzidos, de modo que a balança se inclina muito para a degradação tecidual. De fato, refere-se à superexpressão de MMPs e de outras proteases em muitos tumores.
 • A terceira etapa envolve alterações na fixação das células tumorais às proteínas da MEC. As células epiteliais normais têm receptores, como as integrinas, para laminina e colágenos da membrana que são polarizados em sua superfície basal; esses receptores ajudam a manter as células em um estado diferenciado em repouso. A perda de adesão nas células normais leva à indução da apoptose, enquanto não surpreende que células tumorais sejam resistentes a essa forma de morte celular. Além disso, a própria matriz é modificada de maneira a promover invasão e metástase. Por exemplo, a clivagem das proteínas da membrana basal, colágeno IV e laminina, por MMP-2 ou MMP-9, gera novos sítios que se ligam aos receptores nas células tumorais e estimulam a migração. 
• A locomoção é a etapa final da invasão, propelindo as células tumorais através das membranas basais degradadas e zonas de proteólise da matriz. A migração é um processo complexo de múltiplas etapas, envolvendo muitas famílias de receptores e proteínas sinalizadoras que eventualmente invadem o citoesqueleto de actina. Esse movimento parece ser potencializado e direcionado por citocinas derivadas das células, como os fatores de motilidade autócrina. Além disso, os produtos de clivagem dos componentes da matriz (p. ex., colágeno, laminina) e alguns fatores de crescimento (p. ex., fatores de crescimento semelhantes à insulina I e II) têm atividade quimiotática para células tumorais. As células estromais também produzem efetores parácrinos da motilidade celular, como o fator de crescimento do hepatócito/fator de dispersão (HGF/SCF), que se liga aos receptores nas células tumorais. As concentrações de HGF/SCF estão elevadnas margens avançadas do glioblastoma multiforme, um tumor cerebral altamente invasivo, apoiando o seu papel na motilidade. Mais recentemente, tornou-se claro que as células estromais que circundam as células tumorais não apresentam simplesmente uma barreira estática para as células tumorais atravessar, mas constituem um ambiente variável, e as células estromais podem promover ou prevenir a tumorigênese. As células estromais que interagem com os tumores incluem as células imunes inatas e adaptativas (discutidas posteriormente), assim como os fibroblastos. Uma variedade de estudos demostrou que fibroblastos associados a tumor mostram expressão alterada dos genes codificadores das moléculas de MEC, proteases, inibidores da protease e vários fatores de crescimento. Assim, as células tumorais vivem em um meio complexo e sempre modificado, composto por MEC, fatores de crescimento, fibroblastos e células imunes, com significativa comunicação entre todos os componentes. Os tumores mais bem-sucedidos podem ser aqueles capazes de cooptar e adaptar esse ambiente aos seus próprios fins nefastos. 
DISSEMINAÇÃO VASCULAR E REALOJAMENTO DE CÉLULAS TUMORAIS
Quando em circulação, as células tumorais são vulneráveis à destruição pelas células imunes do hospedeiro (discutidas posteriormente). Na circulação sanguínea, algumas células tumorais formam êmbolos por agregação e adesão aos leucócitos circulantes, particularmente plaquetas; a agregação das células tumorais proporciona, portanto, alguma proteção contra as células efetoras antitumorais do hospedeiro. A maior partedas células tumorais, porém, circula como células únicas. O extravasamento das células tumorais ou de êmbolos tumorais envolve a adesão ao endotélio vascular, seguida pela saída através da membrana basal dentro do parênquima do órgão por meio de mecanismos semelhantes àqueles envolvidos na invasão. O local de extravasamento e a distribuição das metástases no órgão geralmente podem ser previstos pela localização do tumor primário e sua drenagem vascular ou linfática. Muitos tumores metastatizam-se para o órgão que apresenta o primeiro leito capilar que encontram após entrar na circulação. Em muitos casos, porém, as vias naturais de drenagem não explicam a distribuição das metástases. 
Como se ressaltou anteriormente, alguns tumores (p. ex., cânceres de pulmão) tendem a envolver as suprarrenais com muita frequência, mas quase nunca se disseminam para o músculo esquelético. Tal tropismo do órgão pode se relacionar aos seguintes mecanismos:
 • A expressão das moléculas de adesão pelas células tumorais, cujos ligantes se expressam de preferência no endotélio dos órgãos-alvo. 
• A expressão de quimiocinas e seus receptores. Como é discutido no Capítulo 2, as quimiocinas participam do movimento direcionado (quimiotaxia) dos leucócitos, e parece que as células cancerosas usam truques semelhantes no realojamento em tecidos específicos. As células do câncer de mama humano expressam alto nível dos receptores de quimiocina CXCR4 e CCR7. Os ligantes para esses receptores (isto é, quimiocinas CXCL12 e CCL21) estão altamente expressos apenas naqueles órgãos para os quais as células do câncer de mama se metastatizaram. Com base nessa observação, especula-se que o bloqueio dos receptores da quimiocina pode limitar as metástases. 
• Depois que alcançam um alvo, as células tumorais devem ser capazes de colonizar o local. Os fatores que regulam a colonização não são completamente conhecidos. Entretansabe-se que, após extravasamento, as células tumorais são dependentes de um estroma receptivo para crescimento. Portanto, em alguns casos, o tecido-alvo pode ser um ambiente não permissivo — região desfavorável, por assim dizer, ao crescimento de semeaduras tumorais. Por exemplo, embora bem vascularizados, os músculos esqueléticos raramente são o local de metástases. Apesar da “habilidade” de escapar de seus locais de origem, as células tumorais são bastante ineficientes em colonizar órgãos distantes. Milhões de células tumorais são descartadas diariamente, mesmo as dos pequenos tumores. Essas células podem ser detectadas na circulação sanguínea e em pequenos focos na medula óssea, até em pacientes nos quais nunca se desenvolvem lesões metastáticas macroscópicas. De fato, o conceito de dormência, que se refere à sobrevivência prolongada das micrometástases sem progressão, é bem descrito no melanoma e nos cânceres de mama e de próstata. Embora os mecanismos moleculares de colonização estejam apenas começando a ser revelados em modelos camundongos, um tema consistente parece ser o de que esses tumores secretam citocinas, fatores de crescimento e proteases que agem sobre as células estromais residentes, os quais por sua vez tornam o local metastático habitável para a célula cancerosa. Com a melhor compreensão molecular dos mecanismos de metástase, a capacidade do clínico para visá-las terapeuticamente será bem maior. Apesar das considerações precedentes, a localização precisa das metástases não pode ser prevista em qualquer forma de câncer. 
GENÉTICA MOLECULAR DA METÁSTASE
 Uma teoria há muito sustentada sugere que, à medida que os tumores crescem, células individuais acumulam mutações aleatoriamente, criando subclones com distintas combinações de mutações. De acordo com essa hipótese, somente uma pequena subpopulação de células tumorais contém todas as mutações necessárias para a metástase. 
Experimentos recentes, porém, nos quais foi realizado o perfil do gene para tumores primários e para os depósitos metastáticos, desafiam essa hipótese. Por exemplo, um subgrupo de cânceres de mama tem a assinatura de expressão genética semelhante à encontrada nas metástases, embora não esteja aparente a evidência clínica de metástase. Nesses tumores, a maioria das células, se não todas, aparentemente adquire já de início a predileção pela disseminação metastática, durante a carcinogênese primária. A metástase, de acordo com essa visão, não é dependente da geração estocástica dos subclones metastáticos durante a progressão tumoral, mas uma propriedade intrínseca do tumor desenvolvida durante a carcinogênese. 
Note-se, porém, que as análises de expressão genética como essas que acabamos de descrever não detectariam um pequeno subgrupo de subclones metastáticos dentro de um grande tumor. Talvez ambos os mecanismos sejam funcionais, adquirindo os tumores agressivos um padrão de expressão genética permissivo de metástase no início da tumorigênese, o qual requer algumas mutações aleatórias adicionais para completar o fenótipo metastático. Uma questão em aberto na biologia do câncer é se há genes cuja contribuição principal ou única para a tumorigênese seja controlar metástases. Essa questão vai além do interesse acadêmico porque, se as formas alteradas de certos genes promoverem ou suprimirem o fenótipo metastático, sua detecção em um tumor primário terão implicações tanto prognósticas como terapêuticas. 
Entre os candidatos a tais oncogenes metastáticos estão os codificadores de SNAIL e TWIST, fatores de transcrição cuja função primária é promover a transição epitelial para mesenquimal (TEM). Em TEM, as células do carcinoma fazem a regulação decrescente de certos marcadores epiteliais (p. ex., E-caderina) e a regulação crescente de certos marcadores mesenquimais (p. ex., vimentina, actina da musculatura lisa). Essas alterações moleculares são acompanhadas por alterações fenotípicas, como a alteração morfológica da célula epitelioide poligonal para uma forma mesenquimal fusiforme, juntamente com a maior produção de enzimas proteolíticas que promovem a migração e a invasão. 
Acredita-se que essas alterações favoreçam o desenvolvimento de um fenótipo que é essencial para a metástase. A perda de expressão de E-caderina parece ser um evento-chave em TEM, enquanto SNAIL e TWIST são os repressores transcricionais que promovem a TEM por meio de regulação decrescente da expressão de E-caderina. Não está claro como a expressão desses fatores de transcrição reguladores importantes é estimulada nos tumores; porém, os modelos experimentais sugerem que as interações das células tumorais com as células estromais são um estímulo-chave para essa alteração. Assim, a aquisição de um fenótipo metastático pode não exigir uma série de mutações, mas pode ser uma propriedade emergente surgida das interações das células tumorais e o estroma.
5) IDENTIFICAR OS PRINCIPAIS SÍTIOS METASTÁTICOS DO CA DE PRÓSTATA. 
O câncer de próstata se dissemina preferencialmente para os linfonodos regionais e para os ossos. Metástases clinicamente significativas para pulmão, fígado ou outras vísceras são mais raras. A cintilografia óssea com tecnécio-99m difosfato de metileno (Tc 99m MDP) é usada rotineiramente para investigar envolvimento ósseo. Os exames de tomografia computadorizada ou de ressonância magnética são usados para avaliar os linfonodos regionais. Nas últimas décadas, o espectro da doença avançada sofreu grandes mudanças. 
O rastreamento do câncer de próstata com dosagem do PSA sérico foi acompanhado por uma grande mudança no estágio das doenças diagnosticadas, e atualmente nos EUA menos de 10% dos casos apresentam evidências radiográficas de metástase por ocasião do diagnóstico inicial. Além disso, o teste do PSA é usado rotineiramente para vigilância após cirurgia ou radioterapia com o objetivo de diagnosticar recidiva em estágio inicial. Consequentemente, na categoria do câncer avançado da próstata, níveis séricos crescentes de PSA formam a única indicação de progressão da doença após tratamento da doença em estágio inicial.
6) CITAR AS POSSIBILIDADES TERAPÊUTICASATUAIS DO CÂNCER DE PRÓSTATA. 
Os tratamentos mais comuns para o câncer prostático clinicamente localizado são a prostatectomia radical e a radioterapia. O prognóstico depois de uma prostatectomia radical é baseado no estágio patológico, no status da margem e no grau de Gleason. Esse grau, o estágio clínico e os valores séricos do PSA são importantes aspectos que revelam o resultado pós-radioterapia. Já que muitos cânceres da próstata seguem um curso indolente, a vigilância ativa (“espera vigilante”) é uma abordagem apropriada no caso de homens mais velhos, pacientes com significativa comorbidade ou mesmo pacientes mais jovens com valores séricos de PSA baixos e cânceres pequenos de baixo grau. O carcinoma metastático avançado é tratado com privação de androgênio, conseguida pela orquiectomia ou pela administração de agonistas sintéticos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (HLHL), que, como consequência, alcança orquiectomia farmacológica. Embora a erapia antiandrogênica induza a remissões, clones independentes do estímulo do androgênio surgem posteriormente e levam a uma progressão rápida da doença e à morte. Como já mencionado, esses clones mutantes continuam a expressar muitos genes que são dependentes de androgênio em próstata normal.
Existem diferentes maneiras de alcançar o objetivo de remover a próstata quando há câncer. Os métodos de realização da prostatectomia incluem:
· A remoção cirúrgica inclui uma prostatectomia radical (RP), com uma abordagem retropróbica ou perineal. Prostatectomia radical é a remoção de toda a próstata. A remoção cirúrgica poupadora de nervos é importante para preservar o máximo de função possível.
· A ressecção transuretral da próstata, ou TURP, que também envolve a remoção de parte da próstata, é uma abordagem realizada através do pênis com um endoscópio (tubo pequeno e flexível com uma luz e uma lente na extremidade). Este procedimento não cura o câncer de próstata, mas pode remover a obstrução enquanto os médicos planejam um tratamento definitivo.
· A cirurgia laparoscópica, feita manualmente ou por robô, é outro método de remoção da próstata.
TRATAMENTO NÃO-CIRÚRGICO 
Nem todo paciente é candidato à cirurgia para o tratamento do câncer de próstata. Alguns pacientes, mesmo com tratamento não-cirúrgico, podem apresentar sobrevida razoável, uma vez que apresentem boa adesão ao tratamento e mantenham o acompanhamento correto. Pacientes muito idosos, com múltiplas comorbidades, com baixo grau de entendimento ou de cooperabilidade, baixo grau de higiene devem ter a cirurgia contraindicada. Tumores mais avançados e invasivos ou metastáticos também se apresentam como fatores contrários à indicação cirúrgica, especialmente tumores com estágios maiores que T3 ou sem plano de clivagem. 
O tratamento não cirúrgico pode, portanto, ser bem indicado em paciente com tumor inicial, porém quando a cirurgia apresenta maior risco ao paciente do que seus benefícios. Os resultados, por exemplo, da radioterapia em tumor inicial são quase semelhantes aos da cirurgia, porém as complicações graves inerentes ao trauma operatório especificamente não ocorrerão. Já as complicações mais comuns da radioterapia se assemelham muito às da cirurgia. O tratamento radioterápico pode igualmente causar disfunção erétil e incontinência urinária. Alguns outros efeitos inerentes a esta modalidade, porém, merecem especial atenção. São eles a hematúria e as lesões actínicas. Estas últimas podem se apresentar anos após a exposição à radiação e não somente no sítio-alvo. A cistite actínica é comum em pacientes submetidos a radioterapia pélvica, como é o caso da próstata, mas também pode haver lesão actínica de qualquer órgão vizinho, como por exemplo e muito comumente o reto (retite actínica, com diarréia de difícil controle). A radioterapia, então, deve ser oferecida a pacientes que apresentem alto risco cirúrgico e àqueles cujo tumor em si contraindica a cirurgia. Mas também deve ser o tratamento de escolha para pacientes que desejem não operar (logicamente após informações em linguagem clara sobre os riscos e benefícios de cada abordagem). Vale lembrar que este tratamento possui alto custo e pode não estar disponível.
Outra modalidade de tratamento é a observação. É utilizada em pacientes mais idosos, com múltiplas comorbidades e baixa expectativa de vida. São tratados apenas os possíveis sintomas e as complicações, sem “agredir” o paciente. Diferente desta, existe a vigilância ativa, onde são realizados exames seriados para avaliar possibilidade de evolução do grau do tumor. Inicialmente o tratamento é apenas observação, porém com avaliações em períodos mais curtos que o rastreio habitual e com mudança no padrão de abordagem caso haja mudança no padrão da doença. 
Esta modalidade pode ser utilizada em pacientes com tumores indolentes (até T2, com PSA < 10 e Gleason até 6) e apenas naqueles cooperativos, com bom grau de esclarecimento, acesso à consulta e adesão à proposta de acompanhamento. A intenção de ambas as modalidades (observação e vigilância ativa) é evitar o sobrediagnóstico e o sobretratamento. Isto é, evitar ser mais agressivo que a própria doença. Pacientes com doença mais avançada podem se beneficiar do bloqueio hormonal. É uma forma de “frear” a doença e pode ser obtida quimicamente ou através da orquiectomia bilateral. É comumente utilizada em pacientes com PSA muito elevado e/ou na recidiva pós-radioterapia. O tratamento apresenta, normalmente, caráter paliativo e possui os efeitos adversos comuns à deprivação da testosterona (astenia, queda de libido, alterações de humor...).