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1 MÓDULO II – PROLIFERAÇÃO CELULAR ANA LUÍZA A. PAIVA – 4° PERÍODO 2/2021 OBJETIVOS 1. Descrever a epidemiologia e os fatores de risco do câncer gástrico enfatizando a participação do H. Pylori na etiologia do câncer gástrico. 2. Descrever os locais mais frequentes e os tipos de câncer gástrico (focar mais no adenocarcinoma gástrico). 3. Explicar as manifestações clínicas do adenocarcinoma gástrico e os principais sinais clínicos que indicam câncer gástrico disseminado. 4. Explicar a propedêutica do câncer gástrico. 5. Fundamentar as medidas terapêuticas e de reabilitação adequados ao câncer gástrico. 6. Analisar os princípios dos cuidados paliativos e o impacto social do câncer gástrico REFERÊNCIAS • Clínica Médica da USP, vol. 4 (2016). • Site do INCA: Câncer de estômago - versão para Profissionais de Saúde • CONITEC. Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas Adenocarcinoma de Estômago, 2017. ANATOMIA DO ESTÔMAGO O estômago é a parte expandida do sistema digestório que fica localizado no abdome superior (hipocôndrio esquerdo, epigástrica e umbilical) e entre o esôfago e o duodeno, sendo separado do esôfago pela junção esofagogástrica e do duodeno pelo piloro. Para estudo, o estômago é dividido por linhas imaginárias em 4 partes: Cárdia: a parte que circunda o óstio cárdico (a abertura do esôfago no estômago) Fundo Gástrico: a parte superior dilatada, tem um formato de cúpula e se projeta para cima e para a esquerda do óstio cárdico, entrando em contato com a cúpula esquerda do diafragma. Se encontra acima de uma linha desenhada horizontalmente da incisura cárdica até a curvatura maior. Corpo Gástrico: a parte principal do estômago, se estende do fundo gástrico até a incisura angular na extremidade inferior da curvatura menor. Antro Gástrico: região mais inferior, estendendo-se do corpo até a junção do piloro com o duodeno. Parte pilórica: região afunilada de saída do estômago que se estende da linha da incisura angular até o óstio pilórico. Sua parte mais larga, o antro pilórico, leva ao canal pilórico, sua parte mais estreita. O piloro é a região esfincteriana inferior, que controla a saída do conteúdo gástrico através do óstio para o duodeno. O estômago também possui 2 curvaturas: Curvatura menor: forma a margem direita concava mais curta do estômago. A incisura angular, parte inferior da curvatura, indica a junção do corpo gástrico + parte pilórica do estômago. O omento menor está inserido na curvatura menor e contem os vasos gástricos direito e esquerdo. Curvatura maior: forma a margem convexa mais longa do estômago. Começa a partir da incisura cárdica formada entre a margem lateral da parte abdominal do esôfago e o fundo do estômago. O inicio da curvatura maior é recoberto pelo peritônio, que continua pela superfície anterior do estômago. Lateralmente, a curvatura maior fornece inserção para o ligamento gastroesplênico e para o omento maior. INTERIOR DO ESTÔMAGO Câncer de Estômago Problema 07 2 MÓDULO II – PROLIFERAÇÃO CELULAR ANA LUÍZA A. PAIVA – 4° PERÍODO 2/2021 A superfície lisa da mucosa gástrica é castanho- avermelhada, exceto na parte pilórica, onde é rósea. É coberto por uma camada de muco que protege a superfície do epitélio contra o ácido gástrico. Quando contraída, a mucosa gástrica, forma estrias longitudinais (pregas gástricas), as quais são mais acentuadas em direção à parte pilórica e ao longo da curvatura maior. EPIDEMIOLOGIA No Brasil, o câncer de estômago é o terceiro tipo mais frequente entre homens e o quinto entre as mulheres. O tipo adenocarcinoma é responsável por cerca de 95% dos casos de tumor do estômago e atinge, em sua maioria, homens (2:1) por volta dos 60-70 anos. Cerca de 65% dos pacientes têm mais de 50 anos. O adenocarcinoma gástrico é o 4° câncer mais comum no mundo e é a 2ª principal causa mundial de morte por câncer (dificuldade em ser detectado nas fases iniciais da doença). Outros tipos de tumores, como linfomas e sarcomas, também podem ocorrer no estômago. Os linfomas são diagnosticados em cerca de 3% dos casos. Sarcomas são tumores raros, iniciados nos tecidos que dão origem a músculos, ossos e cartilagens. Estimativas de novos casos: 21.230, sendo 13.360 homens e 7.870 mulheres (2020 - INCA). Número de mortes: 15.111, sendo 9.636 em homens e 5.475 mulheres (2019 - Atlas de Mortalidade por Câncer - SIM). FATORES DE RISCO O adenocarcinoma gástrico é uma doença multifatorial e tanto os fatores ambientais e genéticos têm importante papel em sua etiologia. Alguns desses fatores de risco não são modificáveis (idade e sexo) enquanto outros podem ser modificáveis (infecção pela H. pylori). Os fatores de risco comuns tanto para o câncer de cárdia quanto para o câncer não cárdico incluem idade mais avançada, sexo masculino, tabagismo, exposição à radiação (raio-x e gama) e história familiar. Excesso de gordura corporal: aumenta o risco de desenvolvimento de câncer gástrico na região da cárdia. Obesidade = estado inflamatório crônico ➝ ↑ produção de fatores pró-inflamatórios (TNF-alfa, IL -6 e proteína C-reativa) ➝ pode desenvolver câncer. Obesidade = ↑ insulina e leptina + ↑ hormônios endógenos (esteroides sexuais e insulina) ➝ ↑ proliferação celular e prejudicar a apoptose ➝ promove o crescimento de células cancerígenas. Obesidade = ↑ pressão intra-abdominal ➝ refluxo gastroesofágico ➝ esôfago de Barrett ➝ potencial agente precursor de câncer gástrico (região da cárdia) e de adenocarcinoma esofágico. Consumo excessivo de sal, alimentos salgados e conservados no sal Consumo < 6g / dia de cloreto de sódio incluindo todas as fontes alimentares ➝ pode danificar o revestimento do estômago ➝ inflamação e atrofia da mucosa gástrica ➝ aumentar a colonização por Helicobacter pylori nos indivíduos portadores dessa bactéria. Alimentos defumados ou em conservas Possuem conteúdo elevado de nitratos, nitritos e aminas secundária que pode provocar a gastrite atrófica e modificações do ambiente gástrico que 3 MÓDULO II – PROLIFERAÇÃO CELULAR ANA LUÍZA A. PAIVA – 4° PERÍODO 2/2021 condicionariam a formação de compostos N- nitrosos (carcinogênico). Essa conversão é favorecida pela ação de bactérias que colonizam estômagos com gastrite atrófica em ambiente hipoclorídrico. Consumo de bebidas alcoólicas O álcool (etanol) ➝ é convertido em acetaldeído ➝ agentes carcinógenos para humanos (funciona como solvente podendo facilitar a entrada de outras substâncias carcinógenas nas células ou ↑ produção de prostaglandinas, pela peroxidação lipídica e pela produção de radicais livres) Tabagismo Eleva o risco de 1,5 a 3x maior nos fumantes quanto ao desenvolvimento de CG, principalmente entre pacientes infectados pelo Helicobacter pylori (H. pylori) Infecção pelo H. pylori Estima-se que 50% da população mundial esteja infectada pelo microrganismo; em países em desenvolvimento, a prevalência da infecção atinge 70 a 90% da população. A infecção pelo H.pylori aumenta o risco de desenvolvimento de CG, em cerca de 2,9 a 6 vezes; A OMS classificou, em 1994, o H. pylori como carcinógeno tipo I para a ocorrência do CG, ou seja, não seria causador do tumor, mas um agente que promoveria condições nas quais o tumor se desenvolve. H. pylori pode participar do processo de carcinogênese gástrica em diferentes níveis: ao causar gastrite crônica, com produção de radicais livres, desenvolvimento de atrofia, ao suprimir importantes defesas do hospedeiro, ao induzir produção de agentes mutagênicos (nitrosaminas) e ao promover a proliferação celular Exposição ocupacional Durante a produção de borracha pode expor trabalhadores a uma série de produtos químicos oprocesso de vulcanização (modificação da borracha natural obtida pela sua combinação com enxofre) Grupo sanguíneo e fatores genéticos Numerosos estudos indicam que pacientes do grupo sanguíneo A têm maior predisposição de desenvolver CG. Pais e filhos de pacientes com CG têm uma chance de 2 a 3 vezes maior de desenvolver esse tipo de câncer do que a população, embora os mecanismos genéticos Mutações do gene p53, que atua no ciclo celular, interrompendo a divisão celular e estimulando a apoptose quando há um dano no DNA celular durante a replicação é um fator de risco importante. Tal função é perdida por mutações de ponto ou deleção do gene alelo. Anemia perniciosa É caracterizada por gastrite atrófica crônica do fundo gástrico de etiologia autoimune e consequente hipocloridria grave ou acloridria. Nos países ocidentais, indivíduos com anemia perniciosa apresentam um risco de desenvolver CG 2 a 3 vezes maior do que a população geral. Pólipos Os pólipos gástricos podem se apresentar como hiperplásicos (inflamatórios) ou adenomatosos. Os pólipos hiperplásticos são inflamatórios e raramente malignizam, funcionando como marcadores de população de risco. Quando adenomatosos, apresentam atipia nas células de revestimento mucoso e podem evoluir com displasia e formação de carcinoma. 4 MÓDULO II – PROLIFERAÇÃO CELULAR ANA LUÍZA A. PAIVA – 4° PERÍODO 2/2021 PATOGÊNESE A neoplasia gástrica tipo intestinal não cárdica, geralmente, apresenta um padrão de progressão, denominado de cascata de Pelayo- Correa (mucosa normal, gastrite não atrófica, gastrite atrófica, metaplasia intestinal, displasia, neoplasia gástrica) Gastrite não atrófica crônica ativa: é uma gastrite de moderada intensidade e que já está instalada há algum tempo, mas não há presença atrofia da mucosa gástrica (redução ou ausência do epitélio celular e acloridria). Gastrite atrófica: é uma progressão de uma gastrite não atrófica crônica (duas a três décadas), resultando em atrofia do epitélio gástrico, hipocloridria e posterior acloridria. Estima-se que até 10% dos pacientes com gastrite atrófica, acompanhados por 5 anos, desenvolvam CG, o que representa um risco de cancerização 10x superior ao da população em geral. Metaplasia intestinal (MI): é considerada uma etapa pré-cancerígena, em especial a metaplasia intestinal do tipo III, na qual, as células do estômago estão em processo de diferenciação com células tipo caliciformes e coloração positiva para sulfomucinas. Displasia: começam a surgir atipias celulares, com proliferação celular desordenada, resultando em células com tamanho, forma e características alteradas CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA A classificação de Lauren para adenocarcinoma gástrico o diferencia histologicamente em dois subtipos: intestinal, e difuso. ADENOCARCINOMA DO TIPO INTESTINAL É um tumor bem diferenciado com formação de estruturas glandulares. É o mais comum no Brasil e em outros países com alta incidência, predominando em homens (2:1) com idade média em torno de 55-60 anos. Manifestando-se como lesões expansivas, polipoides e ulceradas na endoscopia, mais comumente no estomago distal. Está ainda relacionado a presença de gastrite crônica com atrofia, metaplasia intestinal e displasia epitelial antecedendo o aparecimento do câncer. Sua disseminação é quase sempre hematogênica para órgãos distantes. ADENOCARCINOMA DO TIPO DIFUSO É um tumor indiferenciado sem formações glandulares, apresentando as famosas células em anel de sinete (acumulo de muco no citoplasma deslocando o núcleo para a periferia). É um tumor infiltrativo manifestando-se na endoscopia com ulceras infiltrativas ou linite plástica Acomete mais o estomago proximal e tem prognostico pior que o subtipo intestinal por apresentar maior probabilidade de metástases precoces. Incide igualmente em ambos os sexos e comumente acomete pacientes mais jovens. Sua disseminação se faz mais comumente por contiguidade e por metástases nodais. Esse subtipo geralmente não está associado a gastrite crônica. 5 MÓDULO II – PROLIFERAÇÃO CELULAR ANA LUÍZA A. PAIVA – 4° PERÍODO 2/2021 QUADRO CLINICO Em seus estágios iniciais o câncer gástrico pode muitas vezes ser assintomático ou provocar sintomas inespecíficos, dificultando o diagnóstico precoce. Os sintomas mais comuns são: • Perda de peso e de apetite(62%) • Dor epigástrica (52%): costuma ser constante, sem irradiação e não aliviada com a ingestão de alimentos. • Náusea (34%) • Anorexia (32%) • Disfagia (26%) • Melena (20%) • Saciedade precoce (17%) • Dor semelhante à da úlcera péptica (17%). Nos estágios iniciais do câncer gástrico, o exame físico é normal. Nos estádios tardios, os pacientes se tomam caquéticos e é possível palpar massas em abdome superior. Se houver metástase hepática é possível encontrar hepatomegalia com icterícia e ascite. Linfonodos palpáveis na fossa supraclavicular esquerda (nódulo de Virchow), na região axilar esquerda (nódulo de Irish) e na região periumbilical (nódulo de irmã Maria José) atestam de início o estádio avançado da doença mesmo na ausência de outros sinais. SÍNDROME PARANEOPLÁSICA TROMBOFLEBITE MIGRATÓRIA SUPERFÍCIAL (SINDROME DE TROUSSEAU); Resulta de uma inflamação de uma veia superficial, devido as células cancerígenas que provocam lesão tecidual e ativam a cascata de coagulação, além de aumentarem a coagulação do sangue e propiciarem a formação de trombos. CERATOSE SEBORRÊICA DIFUSA (SINAL DE LESER- TRÉLAT); Manchas acastanhadas seborreicas em toda a pele resultante da estimulação de queratinócitos por fatores de crescimento produzidos pelas células cancerosas. ACANTOSE NIGRICANS Doença de pele caracterizada por manchas hiperpigmentadas e elevadas (aspecto verrucoso), que atinge principalmente as superfícies flexoras do corpo e podem estar associadas à câncer do aparelho digestivo SINDROME NEFRÓTICA (NEFROPATIA MEMBRANOSA) A síndrome nefrótica consiste no conjunto de doenças glomerulares relacionadas ao aumento de permeabilidade da membrana basal glomerular (MBG) às proteínas plasmáticas, devido a deposição de imunocomplexos, levando à proteinúria (>3,5 g/1,73m²/dia), e, consequentemente, à hipoalbuminemia e a edema. As manifestações incluem início insidioso de edema e proteinúria maciça, sedimento urinário benigno, função renal normal, pressão arterial normal ou elevada. DIAGÓSTICO Não há evidência científica de que o rastreamento do câncer de estômago traga mais benefícios do que riscos e, portanto, até o momento, ele não é recomendado pelo INCA. O diagnóstico do câncer gástrico é baseado na endoscopia digestiva alta com biópsia (precisão diagnostica de 98% para ambos os tipos de câncer gástrico). A tomografia computadorizada, o PET-TC e a videolaparoscopia contribuem para o estadiamento tumoral. O exame baritado (raio X contrastado) é geralmente utilizado no adenocarcinoma difuso, para avaliar a presença infiltração do tumor na parede gástrica, na qual o estômago se transforma em uma bolsa de paredes rígidas 6 MÓDULO II – PROLIFERAÇÃO CELULAR ANA LUÍZA A. PAIVA – 4° PERÍODO 2/2021 facilmente reconhecível à radiologia, conhecido como sinal da garrafa de couro CLASSIFICAÇÃO DE BORRMANN A classificação de Borrmann é uma classificação macroscópica para achados endoscópicos. Este sistema divide o carcinoma gástrico em cinco tipos. Borrmann I: lesão é bem demarcadacom áreas de tecido normal em toda a sua volta. É um carcinoma polipoide bem demarcado e a sobrevida média em cinco anos é de 40%. Borrmann II: carcinoma ulcerado com margens bem demarcadas sem infiltração. Esta lesão é impossível de ser diferenciada da úlcera gástrica benigna somente pelo aspecto endoscópico. A sobrevida media em cinco anos é de 35%. Borrmann III: trata-se de um carcinoma ulcerado infiltrante pouco definido. É o tipo mais frequente de câncer gástrico. Geralmente há infiltração da submucosa, muscular própria e serosa. A sobrevida em cinco anos é 20%. Borrmann IV: é um carcinoma infiltrativo difuso e pouco definido. Quando há infiltração de todo estomago, este tipo é chamado de Linite plástica. Borrmann V: Carcinoma cuja definição não se encaixa em nenhuma das descritas acima. ESTADIAMENTO O estadiamento é importante para classificar o CG com base em informações dos métodos de imagem e da histopatologia afim de definir a melhor estratégia, tipo e forma de tratamento a serem instituídos. O câncer de estômago pode ser classificado no sistema TNM quando ao grau de invasão do tumor, ao numero de linfonodos acometidos e à presença ou não de metástases. 7 MÓDULO II – PROLIFERAÇÃO CELULAR ANA LUÍZA A. PAIVA – 4° PERÍODO 2/2021 TRATAMENTO O tratamento do câncer gástrico varia de acordo com o estadiamento da doença. Doença localizada: quando está restrito ao órgão e aos gânglios linfáticos ao redor. Neste caso, o principal tratamento é a cirurgia O câncer precoce (limitado às camadas mucosa e submucosa) com ausência de metástases à distância, pode ser tratado com ressecção endoscópica (em geral lesões menores de 2cm, bem diferenciadas, restritas à mucosa, não ulceradas e sem invasão angiolinfática) ou gastrectomia com linfadenectomia a D1. Nas neoplasias de terço distal pode ser feita a gastrectomia subtotal com reconstrução Billroth II (encerramento do coto duodenal seguido de anastomose gastrojejunal). As lesões mais próximas da cárdia devem ser tratadas com gastrectomia total e reconstrução em Y de Roux ( divide o estômago em 2 partes. A parte maior é retirada e a parte menor é ligada diretamente a uma parte do intestino) A linfadenectomia é obrigatória e costuma ser feita de três maneiras: •LD1: retirada dos linfonodos até 3cm da margem de ressecção • LD2, LD1 +: linfonodos das artérias mais próximas •LD3, LD2 +: linfonodos do ligamento hepatoduodenal, pâncreas e raiz do mesentério do delgado. As lesões avançadas são tratadas com gastrectomia a D2 associada a tratamento (neo)adjuvante, contemplando quimioterapia e, eventualmente, radioterapia. Câncer inoperável ou metastático: o tratamento é paliativo. As metástases do câncer gástrico em geral estão localizadas no peritônio, fígado, pulmões, ossos, gânglios linfáticos distantes do estômago, cérebro e glândula adrenal. O objetivo do tratamento paliativo é aliviar ou evitar sintomas, melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida Linfoma gástrico : depende do tipo de linfoma e da extensão da doença, pode incluir uma ou mais das seguintes modalidades: tratamento da infecção pela H. pylori; cirurgia; radioterapia; quimioterapia; anticorpo contra linfócitos B. GIST: o tratamento pode incluir cirurgia e uso de medicamentos via oral. CUIDADOS PALIATIVOS Podem ser feitos procedimentos endoscópicos ou vasculares (embolização para cessar o sangramento), cirurgia ou radioterapia paliativa. Modificações de dieta e o uso de medicamentos podem aliviar sintomas. A colocação de um cateter pelo nariz até o estômago para fazer a descompressão gástrica e a drenagem de secreção, ou mesmo a sedação paliativa, podem ser necessários em quadros clínicos mais graves. A quimioterapia paliativa pode, em alguns casos, prolongar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida. É importante que esse tratamento seja feito de forma simultânea ao controle dos sintomas (medidas para controle de dor, sangramento, vômitos, etc.) e do suporte psicossocial ao paciente e familiares.