neoplasia de pulmão

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TUTORIA 3
1.DESCREVER OS FATORES DE RISCO PARA NEOPLASIA DE
PULMÃO
-Tabagismo
*80% dos casos de CP são relacionados com o tabaco e o risco em tabagista é
cerca de 20 a 30x maior do que em não fumantes. A cessação do tabagismo reduz
o risco de câncer de pulmão em até 50%
*Estima-se que, até 2020, a fração atribuível à população da carga de câncer de
pulmão relacionada com o tabagismo no Brasil será de 83,3% em homens e 64,8%
em mulheres
-Fumo passivo: Os tipos histológicos mais associados com o tabagismo são
o carcinoma de células escamosas e o carcinoma de pequenas células, ao
contrário do adenocarcinoma que é mais comum em pessoas que nunca
fumaram. Os fatores de risco considerados importantes para não fumantes
incluem fumo passivo, exposição ao radônio, exposição ambiental (como a
poluição do ar exterior), amianto, arsênico, história de doença pulmonar e
fatores genéticos.
-Exposição a carcinógenos ocupacionais e ambientais como
amianto(aumenta em cerca de 1,5 a 13x), arsênio, radônio 38
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos
-Histórico familiar de CP
-Pacientes submetidos a radioterapia, pacientes com fibrose pulmonar
idiopática, doenças com colágeno
-Nutrição: estudos mostram que a redução de beta caroteno e licopeno
parece aumentar o risco
-Gênero: por si só as mulheres têm mais risco de ter CP
-Infecções pulmonares e obstrução do fluxo aéreo: A obstrução do fluxo
aéreo (principalmente a Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica) e doenças
pulmonares não malignas predispõem ao câncer de pulmão. Indivíduos com
proteína C reativa, uma medida de inflamação generalizada, maior do que 3
mg/L, portadores de deficiência α1-antitripsina e de fibrose intersticial, têm
maior probabilidade de desenvolver câncer de pulmão. Outras doenças
fibrosantes, incluindo asbestose e a esclerodermia, também têm uma maior
associação com o desenvolvimento do câncer de pulmão, no entanto, a
associação é menor com a esclerodermia.
Vírus oncogênicos têm sido investigados como causa de câncer de pulmão.
Alterações epiteliais em carcinomas brônquios que se assemelham as
lesões condilomatosas sugerem infecção pelo papilomavírus humano
(HPV). O vírus de Epstein-Barr, associado com o linfoma de Burkitt e
carcinoma nasofaringeal, tem sido fortemente associado com
linfoepitelioma-like, uma forma rara de câncer de pulmão, descrita em
pacientes asiáticos. Outros vírus sugeridos como fatores etiológicos para o
câncer de pulmão incluem vírus BK, JC vírus, o citomegalovírus humano,
vírus de símio e o vírus do sarampo, entretanto, até agora os resultados
permanecem inconclusivos. A Chlamydia pneumoniae, uma causa comum
de doenças respiratórias agudas, especialmente em indivíduos expostos ao
fumo de cigarros, pode estar envolvida no câncer de pulmão.
2.CONHECER A EPIDEMIOLOGIA, QUADRO CLÍNICO E
FISIOPATOLOGIA DA NEOPLASIA DE PULMÃO
➔ EPIDEMIOLOGIA
-É a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer em todo o
mundo, com uma estimativa de 1,3 milhão de novos casos diagnosticados
anualmente em nível global, sendo responsável por quase 12% de todos os
cânceres e por um número estimado de 1,1 milhão de mortes por ano.
-Entre os homens, o câncer de pulmão é a neoplasia maligna mais comum
(taxa de incidência de 35,5 por 100.000), ao passo que, nas mulheres, a
incidência de câncer de pulmão (12,1 por 100.000) é ultrapassada apenas
pelos cânceres de mama, colo do útero e cólon.
- Global Burden of Disease Study 2015, o câncer de pulmão é também a
principal causa de mortalidade por câncer — mais de 1,7-1,8 milhões de
mortes por ano e, de todos os tipos de câncer, o que apresenta a maior taxa
de mortalidade padronizada pela idade (26,6 mortes por 100.000
habitantes).
-INCA: O câncer de pulmão é o segundo tipo de câncer de maior incidência
em homens e o quarto tipo de câncer de maior incidência em mulheres no
país
- As taxas de mortalidade por idade aumentaram em homens com idade
igual ou superior a 65 anos e em mulheres de todas as idades.
➔ QUADRO CLÍNICO
~DOENÇA LOCAL(estádios I e II): normalmente são assintomáticos
~Geralmente os sintomas iniciam nos estádios III(doença avançada)
~ IV(metastática)
● Carcinomas broncogênicos são causadas por: crescimento local do
próprio tumor, metástases e síndromes paraneoplásicas. Já as de
crescimento intratorácico dependem do tamanho, localização e
relação com estruturas adjacentes
● Tumores centrais: tosse; hemoptise; sibilos localizados ou dispnéia
por comprometimento brônquico; disfagia por infiltração do esôfago;
rouquidão por comprometimento do nervo laríngeo recorrente no
mediastino do lado esquerdo; síndrome da veia cava superior;
síndrome da veia cava superior, em virtude do comprometimento
desse vaso; quilotórax(ducto torácico está envolvido pelo tumor);
palpitação; síncope ou manifestações de tamponamento
cardíaco(quando o pericárdio e/ou o coração estiverem infiltrados)
● Tumores periféricos: geralmente são assintomáticos, contudo, o
comprometimento da parede torácica pode causar dor; dispnéia;
tosse pela invasão direta da parede do tórax; derrame pleural ou
pneumotórax
● Tumores apicais: dor em ombro com irradiação para MMSS;
parestesia em MMSS; hipotrofia da musculatura intrínseca da
mão(invasão da parede torácica ou do plexo braquial); síndrome de
Claude Bernard Horner(caracterizada por enoftalmia, ptose
palpebral; miose e anidrose hemifacial - juntas são denominadas
síndrome de pancoast)
*Locais mais frequentes de metástase pulmonar: SNC; fígado;ossos;
glândulas adrenais e o próprio pulmão. Por via hematogênica
*As metástases cerebrais normalmente são sintomáticas com cefaléia,
tontura, alterações visuais, convulsões, transtorno de comportamento
*Metástase óssea a principal manifestação é a dor
*Metástase hepática e em adrenais geralmente são assintomáticas e
detectadas apenas nos exames de estadiamento
Emagrecimento e anorexia acontecem em até 20% dos casos de CP. Outras
manifestações também podem se fazer presente: osteopatia
hipertrófica(=baqueteamento digital); acantose nigrans (caracterizada por
hiperqueratose=excesso de queratina e hiperpigmentação=lesões de cor
cinza e engrossadas, que dão um aspecto verrugoso); síndrome de
Cushing; hipercalcemia; hiponatremia; coagulopatia
➔ FISIOPATOLOGIA
PROTO-ONCOGENES E GENES SUPRESSORES TUMORAIS
Mutações ativadoras ou amplificações de proto-oncogenes tais como BRAF,
EGFR, ERBB2, KRAS, NRAS, PIK3CA e família MYC. Por outro lado,
mutações inativadoras, deleções ou hipermetilação de regiões promotoras
podem afetar a função dos genes supressores tumorais como LKB1, BRG1,
MYC, PTEN, P16, RB e TP53
Os dois proto-oncogenes mais frequentemente mutados em carcinomas
pulmonares são EGFR, em 10 a 30%, e KRAS (Kirsten rat sarcoma vírus)),
isoforma mais encontrada do oncogene RAS, em cerca de 20% dos tumores
(Figura 110.3). A atividade da via EGFR é deflagrada através da atuação de
vários ligantes, entre eles EGF, TGF-a (transforming growth factor-a),
anfirregulina e outros. O efeito observado é ativação de cascatas de
sinalização como a via de MAPK (mitogen- -activated protein kinase), de
PI3K (fosfatidilinositol 3-quinase) e de outros transdutores de sinais e
fatores de transcrição, responsáveis por proliferação celular, invasão e
metástases. As mutações de EGFR são mais frequentes em pacientes do
sexo feminino, de origem asiática, com adenocarcinomas e com história
pobre em tabagismo. A maioria das mutações específicas de EGFR ocorre
entre os éxons 18 e 21, sendo as mais características a substituição de
leucina por arginina na posição 858 do éxon 21 (L858R) e deleção no éxon
19 (delE746-A750)2 . Essas mutações causam ativação constitutiva da
atividade de tirosina-quinase de EGFR por desestabilizar sua conformação
de autoinibição, que é normalmente mantida na ausência de estímulo por
um ligante.
Mutações de KRAS foram identificadas em CPCNP há mais de 20 anos. A
maioria das mutações ocorre nos éxons 2 e 3 do gene. KRAS codifica uma
GTPase abaixo, na via de sinalização do EGFR, e está associado a pior
prognóstico em câncer de pulmão e exposiçãosignificativa a tabaco. A
proteína Ras é ponto fundamental na via de sinalização mediada por EGFR,
capaz de ativar a quinase serina/treonina RAF, quinases ativadas por
mitógenos ERK (extracellular receptor kinase), PI3K e diversas outras
proteínas que se translocam para o núcleo e promovem proliferação celular.
Uma vez que mutações em EGFR e KRAS ocorrem em adenocarcinomas
de pulmão com etiologia distinta, a coexistência de mutações em ambos é
extremamente rara. O gene PI3KCA codifica a subunidade catalítica de
PI3K, atua como oncogene e está comumente ativado por mutações
pontuais ou amplificação em diversos tipos de cânceres. No câncer de
pulmão, mutações são infrequentes e amplificação é o principal mecanismo
de ativação, principalmente em carcinomas escamosos. Em contrapartida, o
gene supressor tumoral PTEN tem ação inibidora da PI3K. Nesse caso, sua
perda de expressão ocorre principalmente em carcinomas escamosos e
câncer de pulmão de células pequenas (CPCP). O oncogene EML4-ALK
representa um novo alvo molecular em CPNPC. Inicialmente, descrito em
2007, representa a fusão da porção N-terminal de EML4 (echinoderm
microtubule-associated protein-like 4) com o domínio intracelular quinase de
ALK (anaplastic lymphoma kinase)15. Diversas séries demonstraram
frequência variando entre 2 e 7% em populações não selecionadas de
CPCNP. Está associado à idade jovem, ao diagnóstico da neoplasia e
ausência de exposição ao tabaco. Mutações em EGFR e KRAS e
translocações EML4-ALK são mutuamente exclusivas, sugerindo que esta
tenha impacto oncogênico importante e dessa forma é um alvo terapêutico
promissor em pacientes com câncer de pulmão EGFR não mutado. Um
estudo recente encontrou prevalência de 13% para a fusão EML4-ALK em
uma coorte de pacientes oriunda de centros não asiáticos, onde a maioria
era de origem caucasiana e com história pobre em tabagismo. Se
selecionados apenas pacientes sem passado significativo de tabagismo e
que não possuam a mutação de EGFR, o oncogene EML4-ALK é
encontrado em um terço dos casos (33%). Assim como acontece em KRAS,
mutações de TP53 estão fortemente ligadas ao tabagismo. TP53 é o gene
supressor tumoral mais frequentemente mutado nas neoplasias humanas. A
proteína p53 age como fator de transcrição capaz de ativar genes
reguladores do ciclo celular, apoptose e reparo de DNA. Entre pacientes
com CPCP, em que o hábito de fumar está presente em todos os casos,
TP53 está inativo em até 90% das vezes. No CPCNP, a incidência varia
entre 48 e 71%, de acordo com o tipo histológico e com história de
tabagismo. Outros genes supressores tumorais frequentemente alterados
no câncer de pulmão não pequenas células são LKB1 e BRG1. Ambos
estão localizados no braço curto do cromossomo 19 e podem ser alterados
por mutações, indels ou deleção de um alelo seguido de perda de
heterozigosidade do outro. LKB1 é uma proteína com atividade de
serina/treonina quinase. Ela tem como alvo principal a AMPK, um
importante sensor da demanda celular de energia, capaz de ativar diversas
vias de sinalização, incluindo mTOR. Mutações de LKB1 ocorrem
preferencialmente em tumores de fumantes e são encontrados em
concomitância às mutações de KRAS, mas não de EGFR. BRG1
(BRM/Brahma/SWI2-related gene 1) codifica uma proteína da família
SWI/SNF, componente central do complexo de remodelamento da
cromatina. Curiosamente, mutações em BRG1 e amplificações em MYC são
mutuamente exclusivas, o que sugere que ambas estejam conectadas na
patogênese tumoral. Nesse sentido, MYC e BRG1 têm sido implicadas na
promoção e manutenção do estado de indiferenciação celular, típico das
células tumorais. Os genes supressores tumorais CDKN2 e RB
(retinoblastoma) estão envolvidos no controle do ciclo celular e estão
comumente inativos no CPNPC e no CPPC, respectivamente. RB se
localiza na região cromossomal 13p14 e codifica uma fosfoproteína que, em
sua forma ativa, é essencial na regulação da transição G1/S no ciclo celular.
Mutações de perda de função estão presentes em até 90% dos casos de
CPPC, e em 15 a 30% dos CPNPC. Por outro lado, CDKN2 codifica p16,
uma quinase dependente de ciclina (família CDK), que inibe a atividade dos
complexos CDK4 ou 6/ciclina D e CDK2/ciclina E. Essa inibição resulta no
bloqueio da fosforilação de RB, portanto, levando à inibição do ciclo celular.
3.APONTAR OS PRINCIPAIS MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DA
NEOPLASIA DE PULMÃO
-Radiografia simples do tórax
-TC do tórax(utilizado quando se tem suspeita de CP)
-RNM do tórax
-PET-CT
-NENHUM exame de imagem dispensa a confirmação histológica
-Diagnóstico definitivo: análise histológica a partir da biópsia, devendo
sempre partir dos exames menos invasivos para os mais invasivos e
depende também da localização do tumor.
~ Os principais menos invasivos são são:
Broncoscopia(mais utilizado; indicado principalmente em casos de
lesão central; é realizado sob anestesia local e sedação com baixa
taxa de complicação; avalia também presença de paralisia de corda
vocal, avaliação direta de comprometimento da carina principal e
extensão de brônquio normal proximal à lesão tumoral, informação
que é importante para o estadiamento e definição da conduta
terapêutica)
Punção transcutânea guiada pela TC: indicada para lesões e de
localização mais periférica, não acessíveis através da broncoscopia.
Consiste na introdução de uma agulha através da pele do tórax até se
atingir o tumor para a coleta do material que é enviado para exame
histológico. As principais complicações existentes desse
procedimento são pneumotórax e sangramento. *Quanto maior a
lesão e quanto mais próxima da parede torácica maior a possibilidade
de se colher o material adequado e menor risco de complicação. Dar
preferência ao uso de agulhas de grosso calibre porque nem sempre
a de calibre fino consegue uma conclusão diagnóstica adequada
~ Os mais invasivos são:
Biópsia pleural percutânea; Biópsia de linfonodos cervicais ou em
fossa supraclaviculares: são utilizadas para casos que se observa a
presença de derrame pleural e de linfonodos cervicais ou
supraclaviculares.
Meadiastinoscopia: permite acesso a determinados linfonodos
mediastinais para fazer biópsia.
Videotoracoscopia: procedimento cirúrgico realizado sob anestesia
geral, que permite amplo acesso a cavidade pleural e biópsia de
lesões pulmonares periféricas, linfonodos mediastinais e lesões
pleurais. É utilizada tanto no diagnóstico quanto no estadiamento
Toracotomia: utilizado para casos em que outros meios foram
ineficiente para a obtenção do material para diagnóstico definitivo .
Qualquer abertura da cavidade torácica visando examinar as estruturas
expostas cirurgicamente, seja para a coleta de material para diagnóstico
laboratorial ou remoção/correção de partes lesadas
4.IDENTIFICAR A CLASSIFICAÇÃO E ESTADIAMENTO DE
NEOPLASIA DE PULMÃO
➔ CLASSIFICAÇÃO
● Carcinomas de células pequenas (cerca de 20% dos casos, mas
são mais agressivos e com alto potencial metastático)
atinge a mesma celulas das grandes, sao subtipos de celulas nao
pequenas. Mas elas estão pequenas e maduras, enquanto a das grandes
estarao maduras e maiores
-Estendido
-Restrito
PESQUISAR PORRA!!!!!!!
basaloide
linfoepitelioma
● Carcinomas de células não-pequenas (responsáveis por cerca de
80% dos casos)
a) Carcinoma de células escamosas ou carcinoma epidermóide: De
localização central (60- 80% dos casos), caracteriza-se pela produção de
queratina pelas células tumorais e/ou formações de desmossomos
intercelulares (pontes intercelulares). São descritas as variantes: papilar,
pequenas células, células claras e basalóide.
b) Adenocarcinoma. Atualmente é o tipo histológico mais frequente e o
mais comum em pacientes não fumantes. Caracteriza-se pela presença de
formações glandulares neoplásicas ou de mucina intracitoplasmática. Em
2004 a Organização Mundial de Saúde (OMS) descreveu os seguintes
subtipos histológicos:
- Adenocarcinoma in situ (AIS) - anteriormente denominado carcinoma
bronquioloalveolar – tumor ≤ 3 cm, com crescimento lepídico, ou seja,
revestimento neoplásico emseptos alveolares, sem invasão estromal;
mucinoso, não mucinoso ou misto.
- Adenocarcinoma minimamente invasivo (MIA) - também com nódulo ≤
3 cm, mas com invasão ≤ 5 mm, crescimento lepídico; mucinoso, não
mucinoso ou misto.
- Adenocarcinoma invasivo: padrão de crescimento predominante -
lepídico, invasão > 5mm; acinar, papilar, micropapilar ou sólido com
presença de mucina.
- Variantes de adenocarcinoma invasivo
- adenocarcinoma invasivo, colóide, fetal e o de morfologia entérica.
c) Carcinoma de grandes células. Diagnóstico de exclusão de
carcinomas de células não pequenas de pulmão mal diferenciadas, onde
não há diferenciação neoplásica glandular nem escamosa.
d) Carcinoma adenoescamoso. Composto de mais de 10% de
componente maligno glandular e escamoso.
e) Carcinoma sarcomatóide. Ocorre em menos de 1% dos tumores de
pulmão. Tem prognóstico sombrio e a presença de componente de sarcoma.
São subtipos histológicos: carcinoma de células fusiformes, carcinoma de
células gigantes, carcinossarcomas, blastoma pulmonar e o carcinoma
pleomórfico
➔ ESTADIAMENTO
O esquema de estadiamento mais aceito é o recomendado pelo American Joint
Committee on Cancer (AJCC) e pela Union Internationale Contre le Cancer (UICC
-Deve-se destacar que esse novo estadiamento inclui não só o carcinoma de
pulmão de não pequenas células, mas também o carcinoma de pulmão de
pequenas células e os tumores carcinóides broncopulmonares
Tumor primário (T)
Tx – Tumor primário não pode ser avaliado
T1 – Tumor ≤ 3 cm no maior diâmetro, circundado por pulmão e pleura
visceral
T1a – Tumor < 2 cm no maior diâmetro
T1b – Tumor > 2 cm, porém ≤ 3 cm no maior diâmetro
T2 – Tumor > 3 cm, ou qualquer um dos seguintes achados: envolvimento
do brônquio principal a mais de 2 cm da carina, invasão da pleura visceral,
associação com atelectasia ou pneumonia obstrutiva com extensão até a
região hilar, mas sem envolvimento de todo o pulmão.
T2a – Tumor > 3 cm, porém < 5 cm no maior diâmetro
T2b – Tumor > 5 cm, porém < 7 cm no maior diâmetro
T3 – Tumor > 7 cm ou tumor de qualquer tamanho que invade qualquer uma
das seguintes estruturas: parede torácica, diafragma, nervo frênico, pleura
mediastinal, pericárdio parietal, tumor no brônquio principal < 2 cm distal à
carina, mas sem envolvimento da traqueia, ou tumor associado com
atelectasia ou pneumonite obstrutiva de todo o pulmão. Também inclui
presença de nódulos pulmonares tumorais no mesmo lobo do tumor
primário.
Obs.: T3 são tumores invasivos, mas considerados cirurgicamente ressecáveis.
T4 – Tumor de qualquer tamanho que invade uma das seguintes estruturas:
mediastino, coração, grandes vasos, traquéia, esôfago, corpos vertebrais ou
carina. Também inclui presença de nódulos pulmonares tumorais em lobos
diferentes, mas no mesmo pulmão que o tumor primário.
Obs.: T4 são tumores cirurgicamente irressecáveis.
Linfonodos regionais (N)
NX – Linfonodo regional não pode ser avaliado
N0 – Nenhuma metástase para os linfonodos regionais
N1 – Metástases para os linfonodos peribrônquicos ipsilaterais e/ou hilares
ipsilaterais e linfonodos intrapulmonares comprometidos por disseminação
direta do tumor primário
N2 – Metástase para um linfonodo ou linfonodos mediastinais ipsilaterais
e/ou subcarinais
Obs.: carcinomas de pulmão com linfonodos N2 são considerados potencialmente
ressecáveis por cirurgia desde que a TC pré-operatória ou a mediastinoscopia
tenham sido negativas e o tumor primário seja totalmente ressecável.
N3 – Metástase para linfonodo ou linfonodos mediastinais contralaterais,
hilares contralaterais, escalenos ipsilaterais ou contralaterais ou
supraclaviculares.
Obs.: carcinomas de pulmão com linfonodos N3 são considerados irressecáveis.
Metástases (M)
MX – Metástases não podem ser avaliadas
M0 – Sem metástases à distância
M1a – Presença de nódulos pleurais, derrame pleural maligno ou nódulos
neoplásicos no pulmão contralateral
M1b – Metástases à distância
Estágios
• Estágio I: Sem metástases nodais e totalmente ressecável com
lobectomia ou pneumonectomia. Dependendo do tamanho do tumor ou da
presença de envolvimento de um brônquio principal, é classificado em IA e
IB.
• Estágio II: Com envolvimento de linfonodos hilares ou tumor T3.
Ressecável com lobectomia ou, mais frequentemente, pneumonectomia.
• Estágio IIIA: Tumor extenso, porém ressecável.
• Estágio IIIB: Cirurgicamente irressecável, mas limitado ao tórax e,
portanto, elegível para radioterapia.
• Estágio IV: Metástases a distância. Tratados com terapia sistêmica.
A mediana da sobrevida em cinco anos de carcinoma de pulmão com base no novo
estadiamento varia em diferentes estudos, mas é de aproximadamente 70% para
estágio IA, 60% para IB, 50% para IIA, 30% para IIB, 20% para IIIA, 10% para IIIB e
5% para o estágio IV