ONCOGÊNESE_2015.1 s ciclo

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2015.1 
 
“Massa anormal de tecido, cujo 
crescimento ultrapassa e não é 
coordenado com o dos tecidos normais e 
persiste de uma maneira excessiva depois 
da interrupção dos estímulos que deram 
origem à mudança” 
 
Um tumor é formado pela expansão de 
uma única célula precursora, na qual 
ocorreu lesão genética 
 
Proliferação monoclonal 
ALTERAÇÕES 
ESSENCIAIS PARA A 
TRANSFORMAÇÃO 
MALIGNA 
Transformação maligna 
Auto-suficiência de sinais de crescimento 
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento 
Evasão da apoptose 
Defeitos no reparo do DNA 
Potencial de replicação ilimitado 
Angiogênese mantida 
Capacidade de invasão e metástase 
 Protooncogenes → oncogenes 
 
 Genes supressores tumorais 
 
 
 Genes reguladores da apoptose 
 
 
 Genes envolvidos no reparo do DNA 
Gatekeeper 
(guardiões) 
Caretaker 
(protetores) 
Controlam o 
crescimento 
Afetam estabilidade 
genômica 
 
 Protooncogenes 
• Genes reguladores fisiológicos da proliferação e da 
diferenciação celulares 
 
 Oncogenes 
• Capacidade de promover o crescimento celular 
autônomo (na ausência de mitogênicos normais) 
• Produtos = oncoproteínas 
 
 
Etapas da proliferação celular normal Transformação maligna 
Ligação do fator de crescimento (FC) do 
seu receptor 
• Capacidade de produção de FCs aos 
quais a própria célula responde 
(estímulo autócrino) 
 
• Versão oncogênica dos receptores 
dos FCs tem capacidade de ativação 
autônoma 
Transdução do sinal para o núcleo • Oncoproteínas simulam proteínas as 
plasmáticas normais que realizam a 
transdução do sinal 
Estímulo à transcrição do DNA • Superexpressão de proteínas que 
promovem a transcrição 
Entrada e progressão da células no ciclo 
celular 
• Superexpressão de ciclinas e 
quinases ciclina-dependentes 
Divisão celular 
Gene RAS 
 
Proteínas RAS 
 
Transdutoras de sinal 
Regulação do ciclo celular – ativação das ciclinas 
 
• Mutação da família de genes RAS 
 Presente em 15-20% de todos os tumores 
 Oncoproteína RAS – ativação patológica da via de 
sinalização mitogênica 
 Tumores de cólon, pâncreas, bexiga 
 
 Genes de supressão tumoral 
• Geram proteínas que freiam a proliferação celular 
• Regulação do crescimento celular 
 
 
Ex: 
• gene RB 
 
• gene P53 
 
Gene RB 
 
Proteína RB 
 
Estado ativo = células quiescentes 
Estado inativo (fosforilado) = permite 
transição G1/S 
 
RB ausente ou desregulado (mutações) 
“Freios moleculares” são liberados 
Replicação exagerada 
 Gene p53 
 
 “guardião do genoma” , “policial molecular” 
 
 Alvo mais comum de alterações genéticas nos tumores humanos 
(>50%) 
 
 Proteína p53: 
 
• Em resposta à lesão do DNA promove: 
 
 Parada do ciclo celular em G1 
 
 Indução dos genes de reparo 
 
 Erro não corrigido → apoptose (↑ transcrição genes pró-apoptóticos) 
 
 Mutação do p53: 
 
• Mutações no DNA permanecem nas células em divisão→ transformação 
maligna 
 
Gene Bcl-2 → proteína Bcl-2 
• Inibidora da apoptose 
 
Superexpressão de Bcl-2 
• ↓ Mortalidade celular 
• Linfoma folicular 
• Linfoma da zona marginal 
• Linfoma de células do manto 
 
LESÃO DO DNA 
Agentes 
ambientais: 
químicos, radiação, 
vírus 
Erros durante a 
replicação 
normal 
Mutações 
hereditárias 
 
 
Genes de reparo propriamente ditos não 
são oncogênicos, mas suas anormalidades 
permitem mutações em outros genes 
durante o processo de divisão celular 
 
 
 = Síndrome de câncer 
colorretal hereditário 
não-polipose 
 
 Predisposição a 
carcinomas de cólon 
proximal, estômago, 
endométrio e ovário 
 
 Reparo defeituoso do 
pareamento errôneo do 
DNA (sistema mismatch 
repair) 
 
 
Síndrome de Lynch 
Mutações genes MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 
 
 
Função prejudicada das proteínas mismatch repair 
 
 
Erros durante a replicação não são corrigidos 
 
 
Expansões ou contrações dos microssatélites (MS) 
 “instabilidade microssatélite” 
 
 
Sequência gênica não é preservada 
 
MS são 
particularmente 
propensos a erros 
de reparo 
 Replicações → perda 
progressiva dos 
telômeros 
 
 Telômero encurtado → 
parada proliferativa ou 
apoptose 
 
 Câncer → telomerase → 
impede encurtamente do 
telômero → capacidade 
proliferativa ilimitada 
 
 Sem vascularização própria 
= crescimento de apenas 1-
2 mm de espessura 
 
 Fatores angiogênicos 
produzidos pelo tumor ou 
por células inflamatórias 
que infiltram o tumor 
 
 Principal: VEGF 
 
 Terapia promissora: 
inibidores da angiogênese 
 
 
 
 
Invasão 
e 
metástases 
Sequência adenoma-carcinoma colorretal 
Polipose 
adenomatosa 
familiar 
 
 
Agentes carcinogênicos Neoplasias associadas 
Químicos 
Radiação 
UVB 
Ionizante 
 
Tumores cutâneos 
Leucemias, tumores de pulmão, tireíoide 
e mama 
Vírus DNA 
HPV 
EBV 
Hepatite B 
 
Carcinoma escamoso do colo uterino 
Linfoma de Burkitt e outros 
Hepatocarcinoma 
Vírus RNA 
HTLV-1 
 
Leucemia/linfoma de células T do adulto 
Helicobacter Pylori Linfoma MALT gástrico 
Linfócitos T citotóxicos CD8+ 
• Principalmente tumores associados a vírus 
 
Células natural killer (células NK) 
• Capazes de destruir células tumorais sem 
necessidade de sensibilização prévia 
 
Macrófagos: 
• Ativado pelas células T e NK (IFN-ɣ) 
 Crescimento seletivo de variantes antígeno-
negativas 
 
 Perda ou ↓ expressão de moléculas do MHC 
 
 Imunossupressão (TGF-ß) 
 
 Mascaramento de antígenos 
 
 Estímulo à apoptose das células citotóxicas