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Thiago Mendes e Renan Lopes - MED104- FUNDAMENTOS DA ONCOLOGIA 1 Ciclo Celular Há 4,5 bilhões de anos a terra passava por mudanças climáticas. A partir daí os grupos de moléculas se agrupavam como forma de sobrevivência, pois era um meio instável e com reações químicas também instáveis até surgir a polimerização (aumento do tamanho da célula) que fez com que fosse aumentando a complexidade, formando polímeros, juntando nucleotídeos (monômeros) e formando por sua vez os polímeros DNA (adenina, timina, citosina, guanina) e RNA (adenina, uracila, timina, guanina) que são capazes de sintetizar proteína. É importante saber que o nucleotídeo é composto por 3 partes: BASE NITROGENADA, PENTOSE e GRUPO FOSFATO. Existem dois tipos de ligação nos nucleotídeos, pontes de hidrogênio ligando as bases nitrogenadas (entre A T = 2 / entre G C = 3) e ligações fosfodiéster ligando duas pentoses por intermédio do grupo fosfato. As bases púricas são : A e G. As bases pirimídicas são: C, T, U. Poucas células duram para sempre, não se dividem, como as células cardíacas e neurais. MITOSE: processo de criação de novas células diploides a partir de células pré-existentes. CICLO CELULAR É o conjunto de processos que ocorrem na célula após seu surgimento até a sua divisão, a qual dará origem a duas células. O ciclo celular é constituído por duas fases, a interfase e a mitose. A interfase é uma fase de intensa atividade metabólica e crescimento celular e a mitose é o processo de divisão. Ocorre um ciclo de checagem dentro do ciclo celular para que as células saiam perfeitas, sem mutação. E esse controle é feito por gens que vão secretar proteínas que irão observar a condução do ciclo. AS ALTERAÇÕES QUE ACONTECEM NA CÉLULA PARA QUE ELA SEJA MUTADA PODE OCORRER DENTRO DELA (CROMOSSOMO) OU SOBRE ELA. As fases principais são de Síntese e Mitose – S e M. Porém, antes de iniciar essas fases existe uma fase de preparação biológica, anterior a cada Thiago Mendes e Renan Lopes - MED104- FUNDAMENTOS DA ONCOLOGIA 2 uma dessas fases, ou seja as GAP, intervalo. Antes do S tem a G1 (preparando o evento), antes do M tem a G2 (continuando a preparação). Na fase G1, que se inicia após a citocinese de uma divisão anterior, a célula começa a aumentar de tamanho e a duplicar os componentes dispostos no citoplasma. Em G1, também são produzidas moléculas de RNA, que atuarão na síntese de proteínas. Na fase S, como dito anteriormente, inicia-se a duplicação do material genético da célula. Ao final do processo, a célula terá o dobro de DNA, o que permitirá que, no final da divisão, sejam formadas duas células idênticas com o mesmo número de cromossomos. Terminada a fase S, inicia-se a fase G2, que continuará até o início da divisão celular. Como a síntese de DNA é finalizada, a produção de RNA e a síntese de proteínas são retomadas. Em G2, a célula continua aumentando seu tamanho e duplicando as organelas. Como o volume da célula sofreu um grande aumento, faz-se necessário o início da divisão celular. G1➙ S ➙ G2 ➙ M Ainda, existe as células que ficam no G0 sem se reproduzirem ficando paradas, dada sua especialização, pois para iniciar o ciclo celular é necessário um estímulo externo. Um exemplo de células que ficam nesse estado inerte são as células do SNC e cardíacas. G1 preparação. (após a citocinese anterior) S síntese. (dobro de material genético) G2 finaliza a síntese e se prepara. M a divisão propriamente dita. 1. PRIMEIRO PONTO DE CHECAGEM Entre G1 e S avalia se tem condições de tamanho, nutrientes e nucleotídeos para entrar na fase S. 2. SEGUNDO PONTO DE CHECAGEM Entre G2 para M avalia se o DNA foi duplicado completamente e corretamente. Caso não ocorra, o processo para e vai ser reparado, se não conseguir efetuar o reparo a célula entra em apoptose (morte celular programada). 3. TERCEIRO PONTO DE CHECAGEM Entre Metáfase e Anáfase. Os cromossomos encontram-se no meio da célula (placa equatorial) e ligado ao fuso mitótico, se houver problema nessa fase, realiza-se o reparo, caso contrário, a célula entra em apoptose. Na fase de anáfase tem 96 cromossomos (46 do pai e 46 da mãe) Prófase ➙ Prometáfase ➙ Metáfase ➙ Anáfase ➙ Telófase Para iniciar a proliferação celular existem fatores/estímulos. Fatores de crescimento (mitógenos): PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas) ➙ plaqueta é responsável pelo coagulo então ela vai estimular a produção de novas células. Thiago Mendes e Renan Lopes - MED104- FUNDAMENTOS DA ONCOLOGIA 3 EGF (fator de crescimento epidérmico) ➙ da mesma forma da plaqueta, são fatores locais. TGF- beta (fator de crescimento de transformação) ➙ quando a membrana de uma célula encosta na outra esse fator é o que faz parar a divisão, se eu tiver um defeito nesse fator ou ele tiver hiper estimulado pode avançar a célula sobre a outra, gerando uma divisão anárquica, ou seja, um tumor, uma neoplasia. FGF (fator de crescimento fibroblastico) ➙ também local IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1) Nas fases de checagem (1,2,3) acontece: Aumento da ciclina em cada fase de checagem. Depois desses eventos ela iria cair. A quinase que é inativa, quando se acopla a ciclina ela passa a fosforilar outras células e isso permite que aconteça as reações químicas de síntese QUINASE DEPENDENTE DE CICLINAS Cada zona de checagem temos as cinases ou quinases e se mantém em todas as fases: G1, S, G2, M. Já as ciclinas aparecem: Na fase 1: Ciclina G1-S Na fase 2: Ciclina S Na fase 3: Ciclina M Em cada fase irá desenvolver um papel relacionado a síntese. O fator de crescimento chega na membrana da célula e faz com que a quinase se ligue a ciclina, formando um composto que dependendo da ciclina que ela for se juntar, se tiver na zona de checagem age de forma diferente. Mas independente de como ela irá agir, deve-se lembrar que a quinase está inativa e só se ativa quando se junta com a ciclina e a partir daí ela passa a executar suas funções. CINASE São inativa Fosforila as moléculas assim inicia as reações químicas do metabolismo É ativada por ciclina CDK Níveis constantes ao longo do ciclo CICLINAS São proteínas que regulam as cinases Cada etapa do ciclo temos uma ciclina especifica Os níveis aumentam e caem em cada etapa do ciclo PONTO DE CHECAGEM 1 G1-S O fator de crescimento ao chegar na membrana da célula ativa o gene RAS, este que ativa o complexo CDK (quinase dependente de ciclina) na G1. Ele atua no gene retinoblastoma. O retinoblastoma carrega consigo o fator E2F, que atua na transcrição do DNA ativando-os (se agarra ao DNA, desenrola o DNA, formando proteínas e duplicando a célula). Se eu tiver um grande fator de crescimento acumulado na célula, irá estimular mais a célula. Se eu tiver muito RAS dentro Thiago Mendes e Renan Lopes - MED104- FUNDAMENTOS DA ONCOLOGIA 4 da célula, estimula mais o complexo CDK. Se o RAS for mutante e acelerar muito, são chamadas as enzimas P53, BRCA1, BRCA2, P21, que tem como função inibir a junção de ciclina com a quinase, não duplicando o DNA. Genes BRCA1 e BRCA2 estão presentes no tumor de mama. Assim temos genes que aceleram a evolução da célula são chamados protooncogenes e existem os genes supressores do tumor. Ciclinas G1 - S • Primeiro ponto de checagem • CDK – Fosforila Retinoblastoma • PRB-E2F – Fator E2F atua na transcrição do DNA ativando-os. • ATM e ATM presos na dupla hélice ativam o P-53. • P-53 - P-21 – Genes Supressores – impede CDK – Repara ou Apoptose. • DNA ok! – Mdm2 impede o P-53 • O Ciclo avança PONTO DE CHECAGEM 2 S-M Acontece os mesmos processos da zona de checagem 1. Aqui temos a ciclina M. Essa ciclina se junta a quinase e provoca reações que vão produzir a mitose da célula. Neste momento temos que observar os 2núcleos da célula: se eles tem o DNA íntegro e se eles estão completos. Assim, se os 2 núcleos estiverem completos irão para a mitose e se não estiver para o processo e será refeito. Se tiver alguma lesão do DNA teremos dois genes: um chamado WEE-1 E MYT-1. Estes irão inibir essa união da ciclina com a quinase e vão parar o movimento celular, para que possa ter o reparo desse DNA caso este esteja lesado. Este WEE-1 está muito envolvido com o osteosarcoma, um tumor grave do tecido ósseo. Ciclina S • Segundo ponto de Checagem • Ciclina M – CDK e fosforila as fases de prófase, polimerização e desmonta a carioteca. • Se o DNA não foi duplicado Wee1 inibe a formação do CDK: Repara ou Apoptose. PONTO DE CHECAGEM 3 M-A A membrana ativa o APc, que faz juntar a ciclina com a quinase e vai abrir/quebrar uma molécula chamada securina, que traz junto a coenzima, e estas separam as cromátides irmãs do DNA. Se eu tiver um APc mutável, e ele está estimulável ou agindo de maneira intensiva, o ciclo celular acelera, protooncogenes. Da mesma maneira é a securina, que libera a separase, ela irá separar precocemente essas células na fase de anáfase, separando de maneira equivocada formando células defeituosas, chamadas de anaploides. Muitos dos tumores são anaploides. Quem ativa o APc é o CdC20. Thiago Mendes e Renan Lopes - MED104- FUNDAMENTOS DA ONCOLOGIA 5 Se dar algum erro teremos um estímulo ao contrário, uma enzima chamada MAD2 vai bloquear o APc, não liberando a securina, não havendo a liberação das cromátides irmãs. Então esse MAD2 vai suprimir a formação do tumor pois segura o APc. Então esses são fatores de segurança para a célula, para não formar células mal formadas, células mutantes. Quando suprime o DNA fica parado e vem genes de reparo daquele DNA. Consertando o DNA ele segue para a fase de síntese e mitose. Se ele não conseguir esse reparo, a célula entra em apoptose. Ciclina M • Terceiro ponto de checagem. • Cromossomos alinhados e ligados ao fuso mitótico. • CdC20 – atua no complexo APC (complexo promotor da anáfase) • Degrada a securina que mantém a separase que a libera. • Separase: separa as cromátides irmãs por degradação das coesinas. • Se houver problema – MAD que inibe o CDC20, Repara ou Apoptose. GENES SUPREESSORES TUMORAIS – GST – PERDA DE FUNÇÃO • São genes normais com alelos dominantes (AA, Aa) • Exemplos: P-53, BRCA1, BRCA2, Rb, Gap, P-21. • Eles promovem o reparo dessa célula. Não acontecendo sucesso no reparo, estimulam a apoptose. • Os genes supressores quando estão defeituosos perdem função PROTO-ONCOGENES – GANHO DE FUNÇÃO • Os genes proto-oncogenes quando estão defeituosos ganham função. • São genes normais, recessivos (aa) • Exemplos: Ciclinas, CDK, Bcl2, Myc, Ras. Imunobiológicos se adaptam aos genes que estão mutados e ajudam no tratamento do câncer. O fator de crescimento quando entra ativa o GRB2, SOS, que ativa o RAS, que consome ATP e libera fatores MEK, ERK, que irão duplicar o DNA, que são fatores proto-oncogenes. O fator de crescimento estimula o crescimento da célula. Se o RAS tiver mutado, ele não depende do fator de crescimento. A cadeia que ele estimula é a partir dele. Ele continua sendo acionado pelo fator de crescimento, pelo receptor de membrana que o ativa, se junta quinase, MEK, ERK, e vai transcrever o DNA através do RNA, amentando as ciclinas. Thiago Mendes e Renan Lopes - MED104- FUNDAMENTOS DA ONCOLOGIA 6 TIPOS DE ALTERAÇÕES GENÉTICAS As alterações genéticas podem ocorrer dentro da célula: alterações gênicas e cromossômicas. As alterações gênicas podem ser pontuais como acontece na alteração do RAS. E podem ser nos cromossomos, pode estar cortado, amplificado, pode aparecer células anaploides e poliproides. O DNA está perfeito mas mesmo assim desenvolveu tumor por conta das alterações epigenéticas, acima do gene, que a mais frequente é a metilação. 1. Alterações Gênicas Mutações Pontuais Pequenas inserções ou deleções. 2. Alterações Cromossômicas Estruturais: translocações, deleções e amplificações. Numéricas: anaploides e poliproides 3. Alterações Epigenéticas Não alteram a estrutura nem a sequência do DNA. Exemplo de alteração epigenética onde temos uma cadeia de DNA e de repente ela metila. Essa metilação passa a não expressar a proteína. Então é um fator de risco chamado epigenético. MUTAÇÃO EM PROTO-ONCOGENES OU GST PROTO-ONCOGENES são recessivos, ou seja são aa. Para que aconteça a mutação ele tem que deixar de ser recessivo e virar dominante, ou seja passar a ser Aa (necessário uma mutação no alelo). GST (genes supressores tumorais) são dominantes e para que aja mutação é preciso que passe a ser recessivo AA-Aa-aa (são necessárias duas mutações nos alelos). Assim podemos concluir que a mutação nos genes é muito mais rápida nos proto-oncogenes que nos genes supressores. Amplificação de genes: Uma célula mutada com amplificador chamado HER2, outro tipo de gene que amplifica, muda a célula. Assim, é mais fácil ter problemas nessa célula amplificada do que uma célula mutada. Relacionado com tumores de mama esse HER2. Thiago Mendes e Renan Lopes - MED104- FUNDAMENTOS DA ONCOLOGIA 7 CONCEITOS: 1. TUMOR Acúmulo de células. Composto por células e líquidos teciduais (unha encravada, abcesso, câncer, hematoma). Presença de sinais logísticos (dor, calor, rubor, edema). Nem todo tumor é câncer. 2. NEOPLASIA Novas células, multiplicação e crescimento anormal de células que fogem dos sistemas de proteção existente, podendo ocasionar problemas no organismo, classificado em benigno (não alteram problemas no organismo como o lipoma) e maligno (podem ter problemas no organismo). Ocorre a alteração em uma célula e passa a originar outras células igualmente alteradas, formando uma massa 3. CÉLULA TUMORAL Sempre jovem, não entram em senescência (morte por envelhecimento diferente da apoptose), alta taxa de mitose, não envelhecem, não faz apoptose, não tem reparo do DNA, acumulam mutações, perda da inibição de contato (TGF-B), promovem a angiogênese (sangue levam nutrientes, glicose e por isso ocorre emagrecimento do paciente), perde a capacidade de se diferenciar. 4. COMPONENTES NEOPLÁSICOS Células Neoplásicas: Constituem o parênquima. Estroma: do tecido conjuntivo, vasos sanguíneos, macrófagos e linfócitos. BENIGNA Expansivo Sem risco de morte Crescimento lento Com cápsula Diferenciados Não recidivam Sem metástase (por que não tem vasos) Ex: Lipoma MALIGNA-CÂNCER Invasivo- rompe a membrana basal Risco de morte Crescimento rápido-infiltração Sem cápsula (geralmente) Atípica Indiferenciados Recidivam Presença de metástase Para a remoção de um tumor maligno tem que ter uma margem de segurança. 5. NOMENCLATURA Benigno- tecido de origem + OMA Maligno- tecido de origem + SARCOMA EXCEÇÕES= linfoma, mieloma, mesotelioma e semioma (apesar de terem oma são malignos). Linfócitos, melanócitos = não tem benigno. Células do sistema imune é maligno. 6. TERMOS: ADENOMA- referente a glândulas (hepático, hipófise...) PAPILOMA- superfície epiteliais (HPV é benigno na maioria das vezes, verrugas) PÓLIPO- projeta em superfície da mucosa SARCOMA- referente ao músculo Thiago Mendes e Renan Lopes - MED104- FUNDAMENTOS DA ONCOLOGIA 8
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