Oncologia - bases geneticas do cancer

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Introdução 
Neoplasia – proliferação celular anormal, 
descontrolada e autônoma na qual as células 
perdem a capacidade de se diferenciar em 
consequência de alterações nos genes que 
regulam o crescimento e a diferenciação celular. 
O que é um tumor? É um crescimento anormal de 
células em qualquer (aumento de volume, de 
massa). Enquanto o câncer é algo maligno, que 
se espalha pelo, o tumor é algo benigno, uma 
“massa” bem delimitada (diferenciado), que não 
desenvolve metástase e pode ser facilmente 
removida (na maioria). 
 
Definições 
Proto-oncogenes – genes que codificam proteínas 
que estimulam a proliferação e diferenciação em 
células normais (ajudam as células a crescer, 
aumento de proliferação celular). 
Oncogenes – PO alterados presentes em células 
tumorais (Quando um proto-oncogene sofre 
mutações ou existem muitas cópias dele, torna-se 
um gene "ruim", que pode ficar permanentemente 
ligado ou ativado quando não deveria ser assim). 
Crescimento desenfreado. 
Vírus oncogênicos (Epstein-Barr – HPV) – 
associação entre a infecção e o câncer. 
Genes supressores – são genes normais que 
retardam a divisão celular, reparam erros de DNA 
e indicam quando as células devem morrer 
(inibem o crescimento da célula, funcionando 
como um freio). 
Proto-oncogenes atuam de forma positiva no 
progresso do ciclo celular, enquanto genes 
supressores de tumor atuam de forma negativa, 
parando o ciclo celular para correções, caso haja 
erros na replicação do DNA. 
 
O ciclo celular e o câncer 
As células possuem um sistema de controle do 
ciclo celular, o qual garante que o tempo e a taxa 
de divisão das células ocorram de maneira 
adequada. Enquanto algumas células humanas 
se dividem frequentemente, outras células não se 
dividem. As células cancerígenas, no entanto, 
não obedecem adequadamente aos sinais que 
regulam o ciclo celular. Elas apresentam uma 
divisão celular descontrolada, que desencadeia a 
formação de tumores. 
 
G1 - fase de estímulo para a célula se preparar 
para duplicar o DNA (célula começa a aumentar 
de tamanho e duplicar seus componentes do 
citoplasma, tbm formação de RNA e proteínas) 
S – é a fase de síntese de DNA 
G2 – a célula se prepara para divisão nuclear 
Mitose – é a fase da divisão celular propriamente 
dita 
Há Checkpoints em G1 G2 e M – caso tenha 
alteração, avisa para inibir a divisão, direcionando 
para a apoptose, se esse mecanismo falha, 
formam-se células cancerígenas 
 
Sophia Cruz – M40 FMJ 
https://escolakids.uol.com.br/ciencias/cancer.htm
 
CARCINOGÊNESE: As células que sofreram 
influência de agentes químicos, físicos e 
biológicos, e acabam resultando em danos do 
DNA, é encaminhada para apoptose ou reparo, 
porém, quando sofrem mutações (genes 
defeituosos) elas driblam o processo “conserto” e 
acabam se multiplicando formando as células 
cancerígenas. 
 
Características e propriedades 
Bioquímicas 
- Síntese de isoformas de enzimas embrionárias ou 
substâncias que não deveriam estar no individuo 
(beta HCG em homem – CA testículo) – pode 
indicar presença de CA 
- Maior captação de aminoácidos 
- Maior resistência a hipóxia 
 Comportamento de células malignas 
Imortalidade – expressão exagerada da 
telomerase (prolongando a vida celular e 
induzindo a divisão) 
- Perda de inibição por contato 
- Alterações da forma 
- Síntese dos próprios fatores de crescimento 
Exemplos de disfunção do apoptose 
Crescimento celular anormal / inibição do 
apoptose 
- HPV inativa o gene promotor do p53 (pró 
apoptótico) 
- Algumas leucemias B expressam níveis elevados 
de bcl-2 (antiapoptótica) 
- Alguns tipos de tumores expressam níveis 
elevados de FasL induzindo apoptose dos 
linfócitos T citotóxicos 
Perda da adesividade 
 
- Irregularidades na 
membrana 
- Diminuição ou ausência 
de estruturas juncionais 
- Redução de moléculas de 
adesão 
- Diminuição de fibronectina 
- Grande eletronegatividade da face externas da 
membrana que causa repulsão 
- Diminuição do cálcio nas células 
- Alteração do glicocálice 
Motilidade 
- Menor adesividade 
- Perda da inibição por contato 
- Maior desenvolvimento e modificação do 
citoesqueleto 
 
 
Nomenclatura 
Histogênese – epitelial ou mesenquimal 
Comportamento biológico – benigno ou maligno 
Tumores benignos 
Designação tecidual + OMA 
Epiteliais 
Arranjo tecidual 
Revestimento: PapilOMA 
Tubular/glandular: AdenOMA 
Tumores malignos 
Epiteliais 
Designação tecidual + CARCINOMA 
Tubular/glandular: AdenoCARCINOMA 
Neoplasias mesenquimais 
 
Nem tudo que acaba em OMA é uma neoplasia 
(hematoma, granuloma, glaucoma) 
Algumas neoplasias acabam em OMA, mas são 
malignas (linfoma, melanoma) 
 
 
A instabilidade genômica e as mutações são o 
resultado de diferentes tipos de alterações 
genéticas que podem modificar a sequência do 
DNA, na forma de mutação de nucleotídeo único, 
deleções, translocações, entre outras 
transformações que podem até chegar a 
modificações ao nível cromossômico, como 
aneuploidia, translocações cromossômicas ou 
inversões. 
No entanto, há alterações que podem modificar 
a expressão de algum conjunto de genes sem 
afetar a sequência de nucleotídeos, como no 
caso das alterações epigenéticas. Este conjunto 
de alterações genéticas e epigenéticas é, por sua 
vez, produto de fatores físicos, químicos e 
biológicos externos, como exposição à radiação, 
gases tóxicos, tabagismo, alcoolismo, infecções 
virais, entre muitos outros. 
Além disso, também contribuem fatores internos, 
como no caso das mutações herdadas. Os 
mecanismos genéticos e epigenéticos envolvidos 
no câncer interagem muitas vezes através da 
ativação de oncogenes e do silenciamento de 
genes supressores de tumor para criar vias que 
beneficiem o acúmulo de outras características 
do câncer de forma progressiva. 
OBS: Com o aumento do tempo de vida das 
pessoas (envelhecimento populacional) junto 
com outros fatores, estima-se que a incidência do 
câncer continue em ascensão, evidenciando que 
nas próximas décadas os casos de câncer irão 
duplicar, caso não sejam tomadas medidas de 
prevenção ativa e mudança de estilo de vida. 
Valores de referência de um hemograma completo 
 
Epigenética 
A epigenética é a capacidade que o corpo 
humano desenvolveu de ativar ou desativar 
alguns dos nossos genes de acordo com o 
ambiente ou o estilo de vida que levamos, mas 
sem alterar a sequência de nucleotídeos do DNA. 
Por exemplo, experiências vividas pelos pais 
(dieta, traumas emocionais, tratamento 
hormonal) podem ser transmitidas para os 
descendentes através da “memória epigenética” 
Tipos de mutações pontuais 
A) Silenciosa 
B) De sentido trocado 
C) Sem sentido 
Todas envolvem a substituição de uma base 
 
 
 
Proteínas da família 
RAS são acopladas na 
face interna da 
membrana e 
transmitem info da 
membrana para o 
núcleo 
A proteína RAS está ativa quando combinada 
com GTP e inativa quando com GDP. 
É convertida ao estado ativo pela troca da GDP 
por GTP estimulada pela GEF. 
Quando ativa ela pode se ligar a outras proteínas 
que estimulam a via MAP quinase e dirigir a 
proliferação e diferenciação celular. 
A RAS tem sua atividade finalizada pela hidrólise 
de GTP estimulada por proteínas ativadoras de 
GTPase (GAPs) retornando ao estado inativo. 
 
Localização de um gene ou mutação em determinado 
cromossomo 
Ex: 17q12.4 (cromossomo: 17, q: braço longo, 1: 
região, 2: banda, 4: sub-banda) 
 
As mutações podem ser adquiridas enquanto a 
linhagem de células é fenotipicamente normal, 
por meio de processos infecciosos (durante a 
divisão celular normal) ou carcinógenos 
endógenos (exposição ambiental e estilo de 
vida). 
Essas alterações na maioria das vezes são 
passengers (mutações passageiras), mas pode ser 
que em algum momento uma alteração driver 
(mutações condutoras) ocorra em um gene 
importantee inicie o desenvolvimento tumoral. 
Defeitos em genes com função de reparo do DNA 
pode contribuir para o fenótipo mutacional. 
Recidivas após quimio pode ser associado com 
mutações que conferem resistência. 
 
 
Controle do ciclo celular 
 
O ciclo é constituído de interfase (S, G1 e G2) e 
mitose. Durante a fase S (A) a célula duplica 
material genético. Duplicação de centríolos se 
inicia em G1 e termina em G2. As cromátides 
recém duplicadas (B) são condensadas e a célula 
progride nas diferentes fases da mitose, que 
envolvem a segregação cromossômica e a 
citocinese. 
 
A homeostase, é uma das prioridades que se 
traduz em mecanismos que asseguram que as 
condições celulares internas permaneçam 
estáveis e relativamente invariáveis. 
A célula eucariótica normal mantém a 
homeostase por meio da programação envolvida 
no sistema que controla o ciclo celular. 
Este sistema consiste numa rede de proteínas intra 
e extracelulares (como ciclinas e quinases 
dependentes de ciclinas ‘CDKs’) que regulam a 
progressão da célula através das diferentes fases 
do ciclo celular. Este sistema controlador do ciclo 
celular funciona como um relógio, que faz com 
que cada evento do ciclo tenha um tempo 
determinado e limitado para a sua realização. 
Além disso, ele é um mecanismo robusto que 
mantém a ordem dos eventos e assegura o 
sucesso da operação através da supervisão do 
desempenho do ciclo em três checkpoints já 
estabelecidos que verificam, entre outras coisas, a 
qualidade do DNA e as condições do meio para 
a progressão normal do ciclo 
Ciclinas é uma família de proteínas encarregadas 
de controlar a progressão do ciclo celular através 
das diferentes etapas. Elas desempenham esta 
função por meio da ativação de quinases 
dependentes de ciclinas ou CDKs. 
Quinases dependentes de ciclinas: as CDKs são 
uma família de proteínas encarregadas da 
regulação do ciclo celular através da sua função 
quinase, ou seja, de transferência de grupos 
fosfato, que ativa ou desativa a molécula que o 
recebe. Como seu nome o indica, estas proteínas 
precisam da ligação de ciclinas para poder 
desempenhar seu papel fosforilador. 
Três pontos de checagem 
Primeiro ponto de checagem 
G1 – S 
Ambiente favorável a divisão? 
SIM (nutrientes e mitógenos) 
 Cíclicas se associam as CDK’s e ocorre 
formação do componente central do sistema 
de controle 
 CDK inativa pRb (proteína de retinoblastoma) 
e ativa E2F (fator de transcrição de proteínas 
de replicação do DNA) – síntese de DNA na 
fase S 
Danos no DNA? 
NÃO 
 Controle de dano de DNA pela proteína P53 
 A Mdm2 (ubiquitina) marca proteínas 
indesejadas para serem degradadas por um 
proteossomo (complexo proteico) – p53 ligada 
ao DNA 
SIM 
 P53 ativa a transcrição de p21 (inibidora de 
CDKs) 
 Com a inibição de CDK (ativação de E2F – 
síntese de enzimas) o ciclo é interrompido ate 
que o reparo seja realizado, sua continuidade 
é determinada pelas condições do meio e 
integridade do DNA. 
Segundo ponto de checagem 
G2 – M 
DNA replicado corretamente? 
SIM 
 CDK + ciclina M = mCDK – fosforilação 
 Histonas e condensinas fazem a condensação 
dos cromossomos 
 Proteínas motoras organizam os microtúbulos 
 Lâmina fazem desorganização do núcleo 
para iniciar eventos mitóticos 
NÃO 
 Cinase não atua em mCDK para fosforilação 
Terceiro ponto de checagem 
Metáfase – anáfase 
Como estão os cromossomos? 
LIGADOS AO CINETÓCORO E ALINHADOS NO 
EQUADOR DA CÉLULA 
 CDC20 liga e ativa APC 
(complexo promotor da 
anáfase) 
 APC liga ubiquitina Mdm2 á 
securina liberando separase 
 Separase degrada coesinas (separa 
cromátides irmãs) 
 APC liga ubiquitina a ciclina M inativando 
mCDK (desfosforilação de histonas e 
condensinas que descondensam os 
cromossomos, motores e lâmina reorganizam 
microtúbulos e há reestruturação do 
citoesqueleto interfásico e do núcleo) 
DESALINHADOS 
 MAS inativa CDC20 até que 
estejam corretamente ligados 
aos microtúbulos 
 Quando inativa CDC20, 
inativa APC, impedindo a 
inativação de securina e ativação da 
separasse 
 APC é ativada no ciclo seguinte, garante as 
CDKs inativas evitando sequencias de divisão. 
Quando as CDKs são ativadas por estímulos 
externos, o APC é desligado favorecendo 
acumulo de ciclinas e a sequência do ciclo.