Cancer de pulmao - P4, M1, T3

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Tutoria - P4, M01, T03 Câncer de pulmão @gabrielholandac
Objetivos
● Diferenciar os tipos de câncer de pulmão
● Correlacionar a síndrome neoplásica com o câncer de
pulmão
● Caracterizar o diagnóstico e tratamento para o câncer de
pulmão
● Descrever o mecanismo carcinogênico do cigarro
associado ao câncer de pulmão
● Conhecer o PNCT
Resumo
Alterações genéticas
● Células cancerígenas tipicamente apresentam
instabilidade cromossômica
○ Ex regiões do gene TP53
● Aumento do número de cópias genéticas ou
amplificações são capazes de alterar a expressão de
proto-oncogenes
○ EGFR MYC
● Polimorfismos são causas de perda de atividade em vias
de reparo de DNA
○ ERCC1, XRCC1, ERCC5/XPG e MGMT/AGT
● Hipermetilação de regiões promotoras pode induzir a
supressão de genes supressores, ex p16INK4A
● Hipometilação pode ocorrer em regiões promotoras de
oncogenes, como IGF2
Proto-oncogenes e genes supressores
● Mutações ativadoras ou amplificações de
proto-oncogenes
○ BRAF, EGFR, ERBB2, KRAS, NRAS, PIK3CA e família
MYC
● Mutações inativadoras, deleções ou hipermetilação de
regiões promotoras podem afetar a função de genes
supressores
○ LKB1, BRG1, MYC, PTEN, P16, RB e TP53
● Proto-oncogenes mais frequentes nos carcinomas são
EGFR e KRAS
○ KRAS é isoforma mais encontrada do RAS
● A via EGFR é iniciada pela ação de vários ligantes, como
EGF, TGF-a. anfirregulina e etc
○ Causa ativação de cascatas de sinalização como
MAPK, PI3K e outros transdutores de sinal e fatores de
transcrição
■ Atuam na proliferação celular, invasão e metástase
○ As mutações vão desestabilizar a conformação de
auto inibição da tirosina-quinase de EGFR
● KRAS codifica uma GTPase na via do EGFR
○ Associado ao pior prognóstico e exposição ao tabaco
○ Proteína Ras é ponto fundamental na via do EGFR
■ Ativa a quinase serina/treonina RAF, quinases
ativadas por mitógenos ERK, PI3K e outras que
promovem a proliferação
Tipos de câncer
Câncer de pulmão não pequenas células (NSCLC)
Carcinoma epidermoide
● Porções proximais da árvore traqueobrônquica em
60-80% dos casos e na periferia nos demais
● Extensa necrose central, formando cavitações
● Diagnóstico basicamente histológico, não dependendo de
imunohistoquímica
● Normalmente não expressam CK7 e CK20
● Grande maioria não expressa TTF-1
● Podem expressar citoqueratinas de baixo peso molecular
Adenocarcinoma
● Mais frequente atualmente
● Porções distais da árvore traqueobrônquica
● Diagnóstico histológico vem da visualização de arranjo
glandular das células neoplásicas ou mucina
intracitoplasmática
● Usa imunohistoquímica para confirmar diagnóstico
● Positividade de CK7 e TTF-1 e negatividade de CK20,
podendo haver variações
Carcinoma de grandes células
● Se diferencia pela ausência de achados citológicos
compatíveis com carcinoma de pequenas células
○ Diagnóstico de exclusão
● Imunohistoquímica ou microscopia eletrônica mostram
diferenciação escamosa, glandular ou neuroendócrina
● Apresentação mais atípica é de uma massa pulmonar
periférica com extensas áreas de necrose
Subtipos neuroendócrinos
Tumores carcinóides típicos e atípicos
● Tendem a ocorrer em jovens
● Lesões predominantemente centrais
● Ausência de envolvimento linfonodal
● Histologicamente possui células com formato poligonal
com núcleos redondos ou ovais
Carcinoma de grandes células neuroendócrino
● Presença de arquitetura celular que sugere diferenciação
neuroendócrina
● Necrose geralmente proeminente
● Marcadores neuroendócrinos, sinaptofisina e CD56,
existem na imunohistoquímica
● Apresentação clínica e história natural se parecem com o
carcinoma de pequenas células
● Não costumam expressão CK7 e CK20
● TTF-1 geralmente é positivo
Quadro clínico
● 75% dos pacientes são sintomáticos no diagnóstico
● Sintomas podem vir dos efeitos locais do tumor,
disseminação regional/sistêmica ou da presença de
alterações paraneoplásicas
● Tosse é o sintoma mais comum, mais frequente em lesões
centrais
○ Início ou mudança no padrão da tosse em tabagista
ou ex-tabagista deve levantar suspeita
● Hemoptise deve ser sinal de alarme
● Dispneia é frequente
○ Pode ocorrer devido à compressão brônquica
extrínseca ou intraluminal, atelectasia, pneumonite
obstrutiva, linfangite carcinomatosa, derrame pleural
ou derrame pericárdico
● Locais mais comuns de disseminação metastática são
fígado, adrenais, osso e encéfalo
Síndromes paraneoplásicas
● Hipercalcemia maligna, pela produção de peptídeo ligada
ao paratormônio
● Síndrome da secreção inapropriada de antidiurético
(SIHAD)
● Osteoartropatia hipertrófica
● Dermatopolimiosite
● Manifestações hematológicas
● Estados de hipercoagulabilidade com manifestações
tromboembólicas
Câncer de pulmão pequenas células (CPPC)
● 10-30% dos casos
● Tipos mais comum entre mineradores
● OMS reconhece dois subtipos de CPPC
○ Câncer de pequena célula e carcinoma de pequenas
células combinado (1-3% dos casos)
CPPC
● Formado de células neoplásicas tipicamente dispostas
em grupos, cordões ou trabéculas
○ Separadas por estroma fibrovascular delicado
● Tumoração normalmente se inicia nas vias aéreas
centrais, infiltrando a submucosa
○ Gradualmente obstrui a luz brônquica
● Células geralmente têm 1,5 - 2,5x o diâmetro de linfócitos
○ CItoplasma escasso e cromatina granulada
○ Altos índices mitóticos e frequente necrose celular
CPPC combinado
● Coexistem carcinoma epidermóide e, raramente,
adenocarcinoma ou outros tipos de NSCLC
● Diagnóstico essencialmente morfológico
● Praticamente todos são imunorreativos para ceratina e
antígeno de membrana epitelial
Quadro clínico
● Semelhante a outros tipos de câncer de pulmão
● Poucos pacientes são assintomáticos
● Queixa inicial normalmente mostra a presença local de
tumor
● Tosse é o sintoma mais comum
● Dispneia e dor são vistos em 40% dos casos
● Podem apresentar hemoptise, pneumonia pós-obstrutiva,
sibilos ou rouquidão
● 10% dos pacientes têm obstrução da veia cava superior
● Imagens mostram invasão hilar e mediastinal e
adenopatia regional com atelectasia
● Maioria possui metástases detectadas clinicamente no
diagnóstico
● Comuns sintomas constitucionais como perda de peso,
anorexia e fadiga
Síndromes paraneoplásicas
● Grande maioria que desenvolve SIHAD síndrome de
Cushing ou paraneoplasia neurológica é portadora de
CPPC
● Síndromes paraneoplásicas neurológicas incluem
neuropatias sensoriais, motoras, autoimunes e
encefalomielite
● O tratamento pode controlar os sintomas endócrinos, mas
não os neurológicos
Diagnóstico e tratamento
NSCLC
Diagnóstico
● Todos os pacientes são submetidos à anamnese e exame
físico meticuloso
○ Identificar sinais e sintomas de metástase
○ Avaliar outras morbidades
○ Função cardiopulmonar
○ Condições gerais de saúde
● Avaliação laboratorial
○ Hemograma completo
○ Creatinina
○ Eletrólitos séricos
○ Transaminases hepáticas
○ Fosfatase alcalina
● TC de tórax e abdome superior com contraste
○ Caracteriza o tumor primário e relação com estruturas
da caixa torácica
○ Avalia presença de envolvimento de linfonodos
mediastinais e metástase à distância
● Confirmação diagnóstica se faz avaliação histológica
○ Fibrobroncoscopia com biópsia endobrônquica ou
transbrônquica
● Estadiamento TNM
● PET-CT é usado para estadiamento de pacientes
candidatos à cirurgia curativa
Tratamento
● Ressecção cirúrgica é o principal tratamento para
pacientes em estágios iniciais
● Ressecção completa do tumor primário com margens
negativas e dissecção linfonodal mediastinal sistemática
● Lobectomia é o procedimento mais escolhido para a
maior parte dos pacientes
○ Menor morbimortalidade perioperatória
● Dependendo do tamanho do tumor é necessário
bilobectomia ou pneumectomia
● Tratamento quimioterápico e radioterápico depende do
estadiamento do tumor
CPPC
Estadiamento
● VALSG
○ Doença limitada (30-40%) é a que pode ser contida
em um campo de radioterapia tolerável
○ Doença extensa (60-70%) se aplica a todos os outros
pacientes
● IASLC
○ TNM
● Idade, sexo masculino são fatores prognósticos
● Exames para estadiamento○ Exame físico
○ Hemograma
○ Perfil hepático, bioquímico e desidrogenase
lática
○ TC de tórax e abdome
○ RM do crânio
○ Cintilografia óssea
○ PAAF e biópsia da medula óssea
Quimioterapia
● Altamente responsivo à quimioterapia
● Tratamento de primeira linha tem uma resposta de
65-80%, mas recidivas são rápidas e os tratamentos de
segunda linha são inadequados
● Para recidivas tende a ser curto, de 6 a 8 meses, tende a
paliar os sintomas e prolongar a vida
● Sobrevida de pacientes em recidiva é de 2-6 meses
Radioterapia
● Controle local determina um melhor resultado
● Benefício final é consistente na doença limitada, ao custo
de incremento potencial de toxicidade
Cirurgia
● Segue em estudo sobre o benefício
Cigarro
● Principal fator de risco
● 90% dos casos
● De 4000 substâncias, 60 são carcinogênicas
● PAH (hidrocarbonetos aromáticos policíclicos) e NNK
(nitrosaminas derivadas de nicotina) são os principais
● NNK e seus metabólitos são capazes de induzir
alterações genéticas e epigenéticas
○ Gene TP53 e KRAS
● Família da glutationa-S transferase e da P450 inativam os
carcinógenos, assim como os mecanismos de reparo de
DNA
● Apenas 11% dos fumantes vão desenvolver câncer
● Predisposição individual ao câncer tem fator importante
○ Polimorfismos envolvendo mecanismos de ativação e
detoxificação dos carcinógenos
○ Defeitos nos mecanismos de identificação e reparo no
DNA
PNCT
● O Programa Nacional de Controle do Tabagismo se
destaca na articulação para implementação
principalmente dos seguintes artigos da CQCT/OMS:
● 12 - Educação, comunicação, treinamento e
conscientização do público
● 14 - Medidas de redução de demanda relativas à
dependência e ao abandono do tabaco
● Além disso, por meio de seu trabalho em rede, cria uma
capilaridade que contribui na promoção e no
fortalecimento de um ambiente favorável à
implementação de todas as medidas e diretrizes de
controle do tabaco no país, ainda que não estejam
diretamente sob a governabilidade do setor de saúde.
● Essa rede faz parte da rede nacional que atua na
governança da Política Nacional de Controle do Tabaco, a
qual também envolve outros setores do Ministério da
Saúde, de outros Ministérios e Secretarias do governo
federal, assim como organizações não governamentais.