ICTERÍCIA E HEPATOPATIAS - SP01

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FACULDADE AGES
202
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Manifestações Externas das Doenças e Iatrogenias
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SP0
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Icterícias e Hepatopatias
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1. Icterícia;
· Introdução;
· Icterícia é a coloração amarelo-alaranjada que pode ser observada nas mucosas conjuntival e sublingual e na pele, em decorrência da elevação das concentrações séricas de bilirrubina.
· Detectável a partir de 2,5 a 3,0 mg/dL (42,8 a 51,3 mmol/L), pode ser sutil ou bastante evidente, a depender da coloração da pele, das condições de iluminação, da sensibilidade do observador e da fração de bilirrubina que se encontra elevada.
· A presença de icterícia no adulto pode indicar um problema grave. 
· Classicamente, está associada às hepatopatias, porque a conjugação da bilirrubina ocorre em uma taxa relativamente constante no hepatócito, e a elevação dos níveis séricos desse metabólito pode ser marcador de alteração da função do fígado. 
· A icterícia pode ocorrer tanto em situações de agressão direta ao fígado como em condições sistêmicas, por exemplo, insuficiência cardíaca direita descompensada, septicemia e tireoidopatias ou, ainda, nas alterações do metabolismo da bilirrubina em níveis pré e pós-hepático.
· As hepatopatias, associadas às hiperbilirrubinemias diretas ou mistas, podem ser hepatocelulares (que resultam de inflamação e necrose lobular) ou colestases (cujas características centrais são a inibição do fluxo biliar e a retenção de ácidos biliares tóxicos).
· Fisiopatologia;
· Metabolismo da Bilirrubina: a icterícia resulta de distúrbios em uma ou mais etapas do metabolismo da bilirrubina, com elevação das concentrações de bilirrubina direta e/ou indireta.
· Bilirrubinas são catabólitos potencialmente tóxicos cuja metabolização depende de um mecanismo fisiológico complexo.
· Existem três etapas principais do metabolismo das bilirrubinas: pré-hepática, intra-hepática e pós-hepática.
1. Pré-hepática: a bilirrubina provém do heme liberado com a degradação da hemoglobina, proteína que atua no transporte e no metabolismo do oxigênio das hemácias.
· A produção diária de bilirrubina no adulto é de aproximadamente 4 mg/kg de massa corpórea, 70 a 90% provenientes da reciclagem de hemácias senescentes degradadas em baço e fígado. 
· O restante provém de outras fontes, como mioglobina, citocromo P-450, catalase e peroxidase.
· Na periferia, o heme é convertido em biliverdina pela enzima heme-oxigenase; posteriormente, transforma-se em bilirrubina sob atuação da biliverdina-redutase. 
· Nessa etapa, a bilirrubina está na forma não conjugada, também denominada forma indireta. 
· Cerca de 96% da bilirrubina plasmática está na forma indireta, que, não sendo hidrossolúvel, liga-se à albumina para chegar ao fígado.
2. Intra-hepática: no fígado, a bilirrubina indireta é captada por um processo de transporte facilitado e também por difusão.
· No interior do hepatócito, permanece ligada às proteínas da família da glutationa-S-transferase. 
· Sofre o processo de conjugação com ácido glicurônico pela ação da enzima UGT1A1, que é uma UDP-glicuronosil-transferase, e converte-se em mono e diglicuronato de bilirrubina, também denominadas bilirrubina direta.
· A conjugação torna-a hidrossolúvel e, portanto, incapaz de se difundir através de membranas celulares. 
· A atividade enzimática total da UGT1A1 deve ser reduzida a menos de 50% do normal para chegar a produzir hiperbilirrubinemia não conjugada.
· A excreção biliar depende de uma ATPase transportadora de bilirrubina, conjugada através da membrana do polo biliar do hepatócito, denominada MRP2 (proteína associada à resistência a múltiplas drogas 2) ou cMOAT (transportador canalicular multiespecífico de ânions orgânicos).
3. Pós-hepática: na bile, a fração direta representa 95% das bilirrubinas, 90% constituída por diglicuronato.
· A bilirrubina é conduzida pelos ductos biliar e cístico, atingindo a vesícula, onde pode permanecer armazenada. 
· Pode, também, prosseguir através da ampola de Vater e atingir a luz do duodeno. 
· Nos intestinos, parte da bilirrubina é excretada com o bolo fecal; o restante é metabolizado pela flora intestinal em urobilinogênios e é reabsorvido. 
· A maior parte dos urobilinogênios do sangue é filtrada pelos rins e excretada na urina. 
· Apenas uma pequena fração dos urobilinogênios é reabsorvida nos intestinos e novamente excretada para a bile.
· Manifestações Clínicas;
· Embora os pacientes possam apresentar a queixa de “pele amarelada ou alaranjada”, a confirmação de icterícia se dá mediante achado de escleróticas e mucosas conjuntival e sublingual com tonalidade amarelada, examinadas à luz do dia ou em ambiente iluminado artificialmente com luz branca. 
· A icterícia pode ser descrita de acordo com a extensão de acometimento.
· Quanto à tonalidade, tradicionalmente valorizaram-se diferentes padrões na investigação etiológica, os quais atualmente tendem ao desuso.
· A icterícia verdínica ocorre relacionada aos processos obstrutivos das vias biliares. 
· A icterícia flavínica, de tonalidade amarelo pálido, ocorre nos portadores de anemias hemolíticas. 
· A icterícia rubínica resulta da soma da icterícia com um matiz vermelho da pele, podendo ocorrer nas hepatites virais. 
· Níveis mais elevados de bilirrubina conjugada, por tempo prolongado, como ocorre nas colestases crônicas, podem se apresentar com uma tonalidade mais escura, marrom-alaranjada.
· Na pseudoicterícia, ou carotenemia, a coloração alaranjada da pele ocorre em decorrência de hábito dietético rico em betacaroteno, ou associada ao mixedema e ao hipotireoidismo.
· Deve-se diferenciá-la, também, da tonalidade amarelo-palha, característica da insuficiência renal crônica. 
· Nesses casos, não há impregnação de escleróticas, mucosas, tampouco hiperbilirrubinemia.
· A anamnese precisa esclarecer se a instalação foi abrupta ou insidiosa, se é o primeiro episódio ou recorrente.
· Os quadros agudos podem ser causados por infecções, sendo necessário avaliar se o paciente está febril, apresentando dor abdominal e sintomas gripais.
· Deve-se investigar se a icterícia é acompanhada de prurido, emagrecimento, dor abdominal, colúria, anemia e ascite. 
· Sinais de hipertensão portal, como esplenomegalia, circulação colateral evidente em região umbilical da parede abdominal (cabeça de medusa), devem ser pesquisados. 
· Evidências de insuficiência hepática, como telangiectasias do tipo “aranhas vasculares”, ginecomastia, asterixe, rebaixamento do nível de consciência e equimoses, também podem acompanhar a icterícia. 
· Xantelasmas, xantomas e arcos córneos acompanham os distúrbios do metabolismo lipídico da cirrose biliar primária. 
· Hipocolia ou acolia fecal correspondem à obstrução de vias biliares extra-hepáticas.
· O levantamento minucioso de medicações, drogas, fitoterápicos e compostos químicos utilizados nos meses que antecederam a instalação da icterícia, com caracterização de doses e frequências, pode ser elucidativo.
· O paciente deve ser questionado a respeito de consumo de álcool e de tóxicos, bem como contato profissional ou domiciliar com substâncias químicas potencialmente hepatotóxicas.
· Como algumas doenças do fígado também podem ser acompanhadas de manifestações extra-hepáticas, deve-se pesquisar a existência de sinais e sintomas, como queixas em outros órgãos e aparelhos.
· Pioderma gangrenoso, poliartralgia, uveíte, dermatite herpetiforme, aftas orais e glossite.
· Aspectos Laboratoriais;
· A concentração total de bilirrubina plasmática do adulto é de 1 a 1,5 mg/dL, conforme a técnica aplicada. 
· Em condições fisiológicas, o plasma contém basicamente bilirrubina não conjugada e apenas traços da conjugada.
· Bilirrubina conjugada plasmática superior a 15% do total, confirmada por detecção de bilirrubinúria, é sugestiva de que há uma condição patológica que precisa ser identificada. 
· Quando a hiperbilirrubinemia direta se prolonga, estabelece-se ligação covalente com albumina, o que constitui a bilirrubina delta (δ). 
· Deduz-se que há bilirrubina delta quando a hiperbilirrubinemiadireta persiste, apesar de se observar regressão de bilirrubinúria.
· Etiologia;
· As icterícias podem ser classificadas como tendo predomínio de bilirrubina indireta (não conjugada) e direta (conjugada).
· As icterícias por hiperbilirrubinemia indireta são consequência de alterações em nível pré-hepático ou hepático. 
· Já as por hiperbilirrubinemia direta também podem ocorrer por causas hepáticas ou pós-hepáticas.
· Pré-hepáticas: envolvem o aumento da produção do heme ou a diminuição da captação de bilirrubina pelo hepatócito.
· A icterícia é considerada pré-hepática quando o distúrbio antecede a entrada da bilirrubina indireta no hepatócito, como nos pacientes com aumento da produção do heme, hemólise, reabsorção de grandes hematomas ou transfusões sanguíneas rápidas.
· Aumento da Produção do Heme: a hiperbilirrubinemia indireta resulta de um desbalanço entre a massa de bilirrubina produzida a partir do heme e seu ritmo de conjugação em nível hepático.
· A medula é o órgão com a maior capacidade vicariante do corpo humano. Em situações de estresse, a eritropoiese (e, por conseguinte, a produção de bilirrubina indireta) pode aumentar em até 10 vezes, mas a excreção de bilirrubina encontra limitações na capacidade hepática de conjugação.
· Anemias megaloblásticas por deficiência de ácido fólico ou de vitamina B12, sideroblástica e ferropriva grave, porfiria eritropoiética congênita, eritroleucemia, shunt primário (ainda pouco conhecido defeito da incorporação da hemoglobina ao eritrócito), envenenamento por chumbo, doenças mieloproliferativas ou mielodisplásicas são exemplos de condições em que a eritropoiese defeituosa promove maior disponibilidade de heme e, consequentemente, hiperbilirrubinemia indireta.
· As anemias hemolíticas costumam apresentar hiperbilirrubinemias discretas, de cerca de 5 mg/dL, muitas vezes sem manifestação clínica de icterícia. 
· Isso ocorre quando há defeitos genéticos na hemácia, nas hemólises de etiologia autoimune, toxicidade por drogas e defeitos estruturais da hemoglobina (talassemias e anemia falciforme). 
· No Brasil, malária e calazar também devem ser lembrados como causas prevalentes de icterícia associadas a anemia e hemólise.
· Diminuição da Captação de Bilirrubina pelo Hepatócito: o fígado pode ter sua capacidade de captar bilirrubina inibida pelo efeito competitivo de medicamentos como rifampicina, ácido flavaspídico, novobiocina e contrastes colecistográficos. 
· Esse efeito desaparece em até 48 horas após a interrupção da medicação.
· Intra-hepáticas: incluem a diminuição da capacidade de conjugação da bilirrubina, diminuição da capacidade de excreção da bile conjugada, doenças hepatocelulares e colestases intra-hepáticas.
· Diminuição da Capacidade de Conjugação da Bilirrubina: destaca-se principalmente a icterícia neonatal.
· A icterícia neonatal é comum, sendo considerada fisiológica quando ocorre entre o 2º o e 5º o dia após o nascimento. 
· Geralmente, os níveis séricos de bilirrubina total não excedem 10 mg/dL, e normalizam-se dentro de duas semanas. 
· Decorre dos baixos níveis de UGT1A1, em virtude da imaturidade hepática do neonato, mais acentuada nos bebês prematuros e com hemólise.
· Outras condições neonatais em que há inibição da UGT1A1 são a icterícia do leite materno, secundária ao esteroide gestacional 3a,20b-pregnanediol e ácidos graxos do leite materno, e a hiperbilirrubinemia neonatal familiar transitória, causada por um inibidor presente no soro materno.
· A icterícia neonatal ganha importância clínica quando os níveis de bilirrubinemia indireta elevam-se significativamente. 
· A partir de 20 mg/dL, a impregnação da bilirrubina lipossolúvel no cérebro pode ocasionar alterações neurológicas; em seu estágio mais grave, a encefalopatia bilirrubínica (kernicterus) e os danos são irreversíveis ou letais.
· As síndromes de Gilbert e de Crigler-Najjar tipos 1 e 2 são formas hereditárias de icterícia por bilirrubina indireta, que resultam de diferentes mutações no gene UGT1A1. 
· Os portadores da síndrome de Gilbert preservam de 10 a 33% de atividade da enzima; na síndrome de Crigler-Najjar do tipo 2, o funcionamento está limitado a 10%; já no tipo 1, a enzima é nula.
· Das causas secundárias, destacam-se a inibição parcial da UGT1A1 por medicamentos, como pregnanediol, novobiocina, cloranfenicol, gentamicina, inibidores da protease do HIV, benzoato de estradiol e rifampicina. 
· Na prescrição de tais drogas, os médicos devem atentar aos portadores de síndrome de Gilbert, que estão mais suscetíveis à hiperbilirrubinemia acentuada nessas condições.
· Diminuição da Capacidade de Excreção da Bile: as síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor caracterizam-se pela icterícia com predomínio de bilirrubina conjugada ou mista.
· São condições benignas, cursam sem alterações das provas de função hepática, sem colestase, e não requerem tratamento específico.
· Doenças Hepatocelulares: as hepatopatias por vírus, álcool, medicamentos e autoimunidade podem causar icterícia.
· A inflamação lobular lesa o sistema de transporte das bilirrubinas conjugadas, bem como libera as bilirrubinas armazenadas no interior do hepatócito. 
· Paralelamente, ocorrem alterações das aminotransferases, das enzimas canaliculares e das provas de função hepática. 
· Os padrões laboratoriais e marcadores etiológicos são apresentados detalhadamente nos capítulos específicos. 
· Diante do prejuízo da função hepatocitária, há redução na capacidade de conjugação da bilirrubina indireta. 
· A icterícia, nesses casos, tende ao padrão misto.
· Colestases Intra-hepáticas: múltiplas condições podem levar a esse quadro.
· A colestase intra-hepática recorrente benigna (BRIC) é condição rara, benigna, de herança autossômica recessiva, relacionada ao gene FIC1.
· As crises recorrentes de desconforto, prurido e icterícia podem se iniciar na infância ou na vida adulta.
· A duração das crises varia de semanas a meses, assim como os intervalos entre as crises podem ser de meses a anos.
· A colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC) também está relacionada a mutações no mesmo gene FIC1, mas se manifesta com colestase durante a fase de lactação e evolui com gravidade ainda na infância. 
· A hiperbilirrubinemia conjugada nessas síndromes decorre de insuficiência generalizada da secreção biliar.
· Duas condições de natureza autoimune que provocam intensa colestase e icterícia nos estágios mais avançados de evolução, devendo ser lembradas, são a cirrose biliar primária e a colangite esclerosante primária.
· As medicações que classicamente provocam colestase são acetaminofeno, penicilinas, anticoncepcionais orais, clorpromazina, estrógenos e esteroides anabolizantes.
· Icterícia por obstrução das vias biliares intra-hepáticas também pode decorrer de infiltração hepática por amiloidose, linfoma, sarcoidose e tuberculose.
· Pós-hepáticas: incluem obstruções, neoplasias de vesícula e pâncreas e pancreatite aguda.
· Nas obstruções das vias biliares, a hiperbilirrubinemia é mista. 
· As bilirrubinas podem sofrer glicuronidação reversa e difusão ou transporte de volta para o plasma por meio de uma ATPase MRP. 
· Elevados níveis de bilirrubina direta e fosfatase alcalina sugerem (mas não definem) obstrução do fluxo biliar.
· O diagnóstico diferencial das obstruções de vias biliares depende da idade do paciente. 
· Nos adultos, inclui colelitíase, tumores intrínsecos e extrínsecos, colangite esclerosante primária, infecções parasitárias, linfoma, colangiopatia da aids, pancreatite aguda e crônica e estenoses pós-cirúrgicas. 
· Nas crianças, cistos coledocianos e colelitíases são mais frequentes, e também podem ocorrer compressões extrínsecas por tumores.
· Neoplasias de vesícula e de vias biliares causam icterícia e prurido intensos.
· Na pancreatite aguda, ou na forma crônica exacerbada, a icterícia decorre de compressão extrínseca da via biliar por edema e/ou pela formação de pseudocistos volumosos. 
· Neoplasias pancreáticas também podem comprimir a via biliar comum, impedindo a drenagem da bilepara os intestinos.
· Diagnósticos Diferenciais;
· Situações Especiais;
· A icterícia em cirróticos, pós-cirurgia, em gestantes, neonatos, lactentes e portadores de AIDS merecem destaque, assim como a icterícia aguda associada a quadro febril.
· Icterícia no Cirrótico: a icterícia no paciente cirrótico decorre de alterações em diversas etapas do metabolismo da bilirrubina. 
· Há perda de capacidade de transporte das bilirrubinas conjugadas, bem como liberação das bilirrubinas hepatocitárias para a circulação pela agressão aos hepatócitos, em razão da hepatopatia crônica de base. 
· Além disso, parte das bilirrubinas oriundas do baço é desviada do fígado pelas vias colaterais portossistêmicas. 
· Mesmo quando seguem o fluxo para o interior do fígado, deparam com um sistema sinusoidal capilarizado, isto é, empobrecido de fenestras, e, assim, com menores chances de adentrarem os hepatócitos. 
· Como agravantes, a esplenomegalia pela hipertensão portal incrementa a hemocatérese, e a redução volumétrica de parênquima hepático diminui a capacidade de o indivíduo conjugar a bilirrubina.
· Icterícia Pós-cirúrgica: diversos fatores podem provocar a icterícia nos dias que se sucedem a uma cirurgia, como reabsorção de hematomas volumosos, degradação pós-transfusional de hemácias, lesão hepática transitória por hipóxia intraoperatória, bacteremia e endotoxemia.
· Caracteristicamente, as enzimas canaliculares elevam-se várias vezes acima do limite da normalidade, ao passo que as aminotransferases revelam mínima ou nenhuma alteração. 
· A função hepática permanece preservada, e a icterícia regride, conforme melhora a condição do paciente.
· O paciente deve ser cuidadosamente investigado quanto à etiologia da icterícia. 
· Coledocolitíase, lesão iatrogênica de vias biliares, hepatite aguda viral pós-transfusional, isquemia hepática, hepatopatia por nutrição parenteral prolongada, hepatite medicamentosa e choque séptico são algumas possibilidades que devem ser lembradas.
· Icterícia por Nutrição Parenteral Total: a NPT prolongada também pode estar associada à icterícia colestática, geralmente 2 a 3 semanas após o início do tratamento. 
· Os neonatos são mais suscetíveis. 
· Diversos fatores podem contribuir para esse processo, a saber, a doença de base, condições hepáticas preexistentes, medicações concomitantes, supercrescimento bacteriano em intestino delgado com liberação de endotoxinas para o sistema portal, septicemia bacteriana e produção de ácidos biliares secundários tóxicos, além de formação de barro biliar após a sexta semana de NPT.
· Icterícia na Gravidez: pode resultar de qualquer doença hepática, que também afeta mulheres não grávidas, ou de condições únicas à gestação.
· As gestantes com hiperêmese podem manifestar elevação modesta e autolimitada das aminotransferases e de bilirrubinas no primeiro trimestre. 
· A colestase intra-hepática da gravidez ocorre durante o segundo e o terceiro trimestres e desaparece espontaneamente após o parto. 
· A síndrome HELLP (hemólise, elevação de aminotransferases e plaquetopenia) está associada à pré-eclâmpsia no terceiro trimestre. 
· A esteatose hepática aguda pode se apresentar como um quadro de insuficiência hepática fulminante ou subfulminante, exigindo a interrupção da gestação, frequentemente associada a erros inatos do metabolismo dos ácidos graxos do feto.
· Icterícia Neonatal e em Lactentes: pode ser uma condição fisiológica ou relacionada a alguma doença.
· Outras condições mais raras também compõem a lista dos diagnósticos diferenciais das icterícias: atresia de vias biliares, cistos coledocianos, síndrome de Alagille, fibrose cística, deficiência de alfa-1-antitripsina e erros inatos do metabolismo de carboidratos, lípides ou ácidos bi - liares.
· No Brasil, também se destacam as causas infecciosas, que incluem: sífilis, malária, rubéola, toxoplasmose e tripanossomíase (doença de Chagas) congênitas.
· Icterícia Aguda Febril: a icterícia acompanhada de febre são manifestações clínicas relativamente frequentes em infecções. 
· Das etiologias mais frequentes, a dengue na forma de febre hemorrágica, malária, febre amarela, hepatites agudas A-E, leptospirose e febre tifoide devem ser consideradas no diagnóstico diferencial. 
· O vírus da dengue não é hepatotrópico, porém, o envolvimento hepático caracteriza os quadros mais graves, sendo a icterícia um marcador de prognóstico desfavorável. 
· A agressão hepática na dengue ocorre por ação citopática direta, resposta imune e também como efeito dos distúrbios de perfusão no choque hemodinâmico. 
· A icterícia também pode ser desencadeada pela utilização de ácido acetil salicílico nos pacientes com febre.
· Já na malária, outra condição endêmica no Brasil, a icterícia é ainda menos frequente. 
· Quando ocorre, é secundária à hemólise intravascular, isto é, a icterícia da malária caracteriza-se, basicamente, pelo predomínio de hiperbilirrubinemia indireta. 
· Raramente existe coagulação intravascular disseminada, e excepcionalmente são registradas evidências de lesão hepatocelular.
· Icterícia no Paciente com AIDS: estabelecer a etiologia da icterícia no paciente com aids é particularmente complexo, pois o leque diagnóstico que se abre é muito amplo.
· Além dos vírus das hepatites B e C, há os vírus Herpes simplex, Epstein-Barr, Mycobacterium tuberculosis, micobacterioses atípicas, infecções fúngicas por Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Coccidioides immitis, outros agentes oportunistas como Pneumocystis carinii, além de infiltrações tumorais por linfoma, sarcoma de Kaposi e outras doenças induzidas por medicações. 
· A colangiopatia da aids pode ser causada por Cryptosporidium sp., Cytomegalovirus ou pelo próprio vírus HIV. 
· Os achados de colangiografia revelam padrão similar ao da colangite esclerosante primária.
2. Hepatopatias;
· Introdução;
· Apresentam-se classificadas geralmente em duas categorias: hepatocelular e colestática (obstrutiva).
· Nas doenças hepatocelulares (como a hepatite viral ou a doença hepática alcoólica), inflamação e necrose hepáticas predominam como característica do dano celular. 
· Nas doenças colestáticas (como a colelitíase, obstrução maligna, cirrose biliar primária e muitas doenças induzidas por fármacos), sobressai a inibição do fluxo biliar.
· As doenças hepáticas agudas ou crônicas constituem alguns dos problemas de saúde mais comuns em todo o mundo. 
· As doenças crônicas do fígado resultam da agressão hepatocelular persistente, mesmo diante da regeneração hepatocitária.
· Como consequência, temos a fibrose hepática por estímulos diretos e indiretos à produção de matriz conjuntiva. 
· Esse processo dinâmico de agressão e regeneração resulta em modificações que culminam em deposição progressiva de tecido de reparação (fibrose), em substituição ao parênquima funcionante. 
· A continuidade desse processo causa desorganização arquitetônica e vascular dos lóbulos hepáticos.
· O termo “insuficiência hepática crônica”, por sua vez, é utilizado para descrever as complicações sistêmicas decorrentes de uma queda lenta e progressiva da função dos hepatócitos.
· De modo geral, nas fases iniciais das doenças hepáticas crônicas, o exame clínico é absolutamente normal. 
· Mesmo em pacientes cirróticos, estima-se que até 40% deles sejam assintomáticos. 
· Nas formas mais avançadas, os chamados estigmas de hepatopatia crônica, bem como as complicações sistêmicas da insuficiência hepática, aparecem de forma paulatina.
· Etiologia;
· As causas mais comuns de doença hepática aguda são: hepatites virais (A, B e C); lesão hepática induzida por fármacos; colangite; e, doença hepática alcoólica.
· As causas mais comuns de doença hepática crônica na ordem geral de frequência são: hepatite C crônica; doença hepática alcoólica; esteato-hepatite não alcoólica; hepatite B autoimune; colangite esclerosante; cirrose biliar primária; hemocromatose; e, doença de Wilson.
· Fisiopatologia;
· Distúrbios endócrinos e hemodinâmicos predominam nas primeiras fases da hepatopatia,ao passo que encefalopatia hepática, ascite e distúrbios da coagulação aparecem em uma fase mais avançada da doença.
· Distúrbios Endócrinos: são caracterizados por hiperestrogenismo e hipoandrogenismo, que resultam em vários achados semiológicos da cirrose, como eritema palmar, telangiectasias, ginecomastia, rarefação de pelos e atrofia testicular.
· Habitualmente, esses sinais são mais intensos e precoces na doença crônica do fígado de etiologia alcoólica; todavia, ocorrem também em outras etiologias.
· Alterações Hemodinâmicas (na cirrose): apresentam um estado hiperdinâmico de alto débito cardíaco e retenção hidrossalina concomitantemente a uma “hipovolemia relativa”, na qual o volume circulante efetivo e, portanto, o fluxo sanguíneo para os órgãos está reduzido.
· Esse aspecto é particularmente importante na função renal do paciente cirrótico. 
· Do ponto de vista dos sintomas, a queixa predominante nas fases precoces das doenças hepáticas crônicas é a fadiga. 
· Outra queixa comum nos cirróticos são câimbras e espasmos musculares, frutos de hipomagnesemia e hipocalemia.
· A febre raramente ultrapassa 38°C e acomete cerca de ⅓ dos pacientes com cirrose descompensada, independentemente de infecções associadas, parecendo estar relacionada à própria doença hepática que gera um estado de endotoxinemia por perda de barreira intestinal.
· Exame Físico Geral;
· As doenças hepáticas comprometem o estado geral, ocasionando quadro de desnutrição com redução de massa muscular. 
· Ambas resultam em déficit de síntese de albumina, ocasionando edema subcutâneo e a ascite.
· Nas ascites volumosas, o seu reconhecimento ao exame físico torna-se fácil pela simples inspeção ou pelo sinal de piparote.
· Nas ascites moderadas, a sua percepção se dá somente pela identificação de círculo de Skoda ou macicez móvel. 
· Pequenas ascites, principalmente em pacientes obesos, com volume inferior a 2L, habitualmente requerem métodos de imagem para o seu diagnóstico.
· O derrame de líquido por transudação na cavidade peritoneal é uma complicação usual no decurso de várias hepatopatias.
· Observam-se, ainda, sinais de deficiências vitamínicas, como: glossite, queilite e descamação cutânea. 
· O paciente apresenta tendência à hipotensão arterial, com pulso arterial rápido, em decorrência de vasodilatação periférica e circulação hiperdinâmica.
· A hipocromia de mucosas é outro achado comum nos portadores de doenças crônicas do fígado, mesmo na ausência de hemorragia digestiva. 
· Trata-se de anemia crônica que pode decorrer de hemodiluição, alteração no metabolismo da vitamina B12 e do ácido fólico, hemólise, hiperesplenismo, perda gastrointestinal oculta e supressão da eritropoiese pelo álcool.
· As alterações hormonais são responsáveis por queixas de perda da libido e disfunção erétil. 
· Dores em membros inferiores, sobretudo à palpação, é uma queixa relativamente comum.
· Em 70% dos casos há hepatomegalia de consistência elástica ou elástico-resistente.
· A borda hepática costuma ser romba ou semirromba. 
· Frequentemente, pode-se palpar a irregularidade da superfície hepática, fruto da fibrose avançada.
· A esplenomegalia pode ser percebida no exame clínico em 35 a 50% dos casos.
· Achados Periféricos;
· Por mecanismos pouco conhecidos, a cirrose hepática altera a homeostase dos hormônios sexuais.
· Pode-se dizer que o achado característico da cirrose hepática é a associação de hiperestrogenismo com hipoandrogenismo.
· Nas fases iniciais, pode-se detectar aumento dos níveis séricos de estrona, em virtude de maior conversão periférica de androgênios em estrogênios no tecido adiposo. 
· O aumento dos níveis de globulina ligadora de hormônio sexual (SHBG) também é característico da cirrose e pode contribuir para a detecção de níveis altos de estrógenos nesses pacientes. 
· Com o avançar da hepatopatia, caem os níveis séricos de testosterona pela diminuição da síntese desse hormônio nas gônadas. 
· O hiperestrogenismo é o responsável pelas alterações vasculares cutâneas da cirrose, representadas pelo eritema palmare pelas telangiectasias do tipo “aranha vascular”. 
· Os níveis altos de estrogênios causam proliferação e vasodilatação de vasos cutâneos, especialmente em algumas áreas da porção superior do corpo.
· As telangiectasias do tipo “aranha vascular” (ou spider angioma) são caracterizadas por dilatação arteriolar central que se liga a capilares dilatados com disposição radial.
· São encontradas principalmente no pescoço, na porção superior do tronco e dos membros superiores.
· O eritema palmar é decorrente da vasodilatação cutânea restrita à região palmar, principalmente nas regiões tenar e hipotenar. 
· O fluxo sanguíneo para essa região pode aumentar até 6x.
· Outros achados em pele dos portadores de doença hepática crônica são os white spots, manchas esbranquiçadas que aparecem em geral nos membros inferiores, de etiologia não definida.
· O hipoandrogenismo é responsável por queda da libido, impotência masculina, atrofia testicular, redução da massa muscular (atrofia interóssea) e rarefação de pelos (a distribuição dos pelos passa a respeitar o padrão feminino). 
· A ginecomastia pode ser uni ou bilateral.
· Também decorre do hipoandrogenismo associado ao hiperestrogenismo.
· Outro sinal comum na doença hepática crônica avançada é o hipocratismo digital, ou “dedos em baqueta de tambor”.
· Trata-se do aumento volumétrico do tecido subcutâneo vascularizado da extremidade digital, por mecanismos ainda desconhecidos.
· Nos pacientes com hipertensão portal, inclusive de causa não cirrótica, podemos ter hipocratismo digital como resultado da síndrome hepatopulmonar causada por vasodilatação pulmonar e distúrbio de ventilação e perfusão.
· Outras alterações presentes nas extremidades são “unhas de Muehrcke” (bandas brancas horizontais separadas por áreas de cor normal) e “unhas de Terry” (dois terços proximais da unha de coloração branca com terço distal de cor vermelha), provavelmente secundárias à hipoalbuminemia.
· Osteoartropatia hipertrófica é uma periostite proliferativa crônica de ossos longos que, por vezes, causa dor.
· Essa é a causa de dor à palpação e manipulação dos membros inferiores desses pacientes. 
· Contratura de Dupuytren é relativamente comum em pacientes com cirrose alcoólica (⅓ dos pacientes). 
· Esse achado clínico resulta do espessamento e do encurtamento da fáscia palmar, que causa deformidades de flexão dos dedos. 
· Caracteriza-se por proliferação de fibroblastos e depósito desordenado de colágeno com espessamento fascial.
· A icterícia na cirrose é geralmente proporcional à gravidade do caso. 
· Usualmente, não é detectável se os níveis forem menores que 2 a 3 mg/dL, menos quando se associa à obstrução biliar, a icterícia na doença crônica do fígado relaciona-se a formas avançadas da doença.
· No paciente cirrótico, a capacidade renal de excretar sódio está diminuída, resultando em retenção hidrossalina e acúmulo de fluido no organismo.
· Em associação com a hipoalbuminemia, gera extravasamento de líquido para o interstício, causando edema de membros inferiores.
· Além disso, a vasodilatação esplâncnica desloca boa parte da volemia para esse território vascular, consequentemente, reduzindo o volume sanguíneo que perfunde os outros órgãos e tecidos − o chamado “volume arterial efetivo”. 
· A queda desse volume estimula os barorreceptores renais e carotídeos, e o resultado consiste na ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, no sistema nervoso simpático e na liberação de hormônio antidiurético (ADH).
· Esses sistemas neuro-hormonais promovem retenção hidrossalina pelos rins, na tentativa de restaurar o “volume arterial efetivo”.
· A retenção hidrossalina, na verdade, aumenta a volemia total, porém, esse volume sanguíneo extra está quase todo preenchendo os vasos esplâncnicos dilatados e, portanto, não corrige o déficit de “volume arterial efetivo”. 
· A retenção hidrossalina continua e progride contribuindo para a formação e a acentuação da ascite e para o edema periférico.
· A eliminaçãode produtos nitrogenados voláteis pela respiração, provoca odor característico, semelhante ao de “maçã deteriorada”, denominada fetor hepaticus, sinal de insuficiência hepática.
· A colestase intra-hepática por falha na excreção biliar pode causar prurido, que, algumas vezes, se torna de difícil controle.
· Alterações Neuropsíquicas;
· A encefalopatia hepática (EH) é síndrome neuropsiquiátrica metabólica potencialmente reversível que pode surgir em pacientes portadores de hepatopatia crônica avançada ou na insuficiência hepática fulminante.
· A disfunção hepatocelular grave é elemento primordial para o desenvolvimento da síndrome; porém, na cirrose hepática avançada, outros fatores devem ser considerados, como a hipertensão portal, que desvia o sangue mesentérico para a circulação sistêmica, causando um verdadeiro bypass da circulação portal para a sistêmica.
· De acordo com a causa subjacente, ela é, atualmente, classificada em três tipos:
· A EH tipo C é subclassificada em: 
· Episódica precipitada (por sangramento gastrointestinal, infecções, medicamentos, distúrbios hidreletrolíticos, disfunção renal, hipoxemia e transgressão dietética), espontânea (sem fatores precipitantes identificados) ou recorrente (frequência superior a dois episódios ao ano). 
· Persistente leve, acentuada ou dependente de tratamento. 
· Mínima (detectável apenas por déficits em testes neuropsicológicos ou neurofisiológicos).
· Os achados clínicos da EH variam desde mudanças sutis no comportamento e no humor até coma.
· Alterações no padrão do sono (inversão do ritmo do sono, insônia ou sonolência excessiva), alteração do estado de consciência (desorientação no tempo e espaço, confusão mental), manifestações psíquicas (apatia, euforia, comportamento inadequado, agressividade), além de achados neurológicos (asterixis ou flapping, hiperreflexia e, menos comumente, postura de descerebração) determinam a gravidade do quadro.
· Distintas à encefalopatia hepática, há outras alterações neurológicas que podem ser observadas no cirrótico.
· Sinais parkinsonianos, tais como: ataxia, bradicinesia, rigidez, distonia e disfunção cognitiva, são descritos nos portadores de doença de Wilson ou naqueles que desenvolvem degeneração hepatocerebral adquirida (DHA), que acomete cerca de 1% dos cirróticos.
· A DHA, decorrente do depósito progressivo de manganês no cérebro, pode ser diferenciada da doença de Wilson pela observação do anel de KayserFleischer (depósito de cobre na córnea ao longo da membrana de Descemet) que é patognomônico da doença de Wilson).
· Encefalopatia de Wernicke pode acometer de 1 a 2% dos alcoolistas crônicos e é caracterizada pela tríade: ataxia, confusão mental e oftalmoplegia. 
· No paciente alcoólatra pode-se observar tremor, disartria e paresia, em virtude de desmielinização relacionada aos níveis de sódio. 
· Na abstinência alcoólica, além dos sinais hiperadrenérgicos, como taquicardia, taquipneia e febre, pode-se observar delirium tremens, caracterizado por desorientação, diaforese e alucinações visuais.
· Hipertensão Portal;
· Na cirrose hepática, assim como na hipertensão portal não cirrótica, é o aumento da resistência vascular ao fluxo portal que provoca o aumento da pressão portal.
· Na tentativa de descomprimir o sistema portal, ocorre comunicação entre a circulação portal e a sistêmica. 
· Os locais mais comuns de aparecimento de colaterais portossistêmicas são: submucosa do esôfago e estômago (varizes esofagogástricas); submucosa do reto (varizes retais); parede abdominal anterior (circulação colateral); veia renal esquerda (shunt esplenorrenal).
· Com o desenvolvimento de hipertensão portal, a veia umbilical, normalmente ocluída na idade precoce, torna-se permeável.
· O sangue do sistema venoso portal é, então, drenado através das veias periumbilicais até a veia umbilical, e até as veias da parede abdominal, tornando-as proeminentes (“cabeça de Medusa”).
· Quando a veia umbilical recanalizada atinge grande calibre, produz um sopro característico: o sinal de Cruveilhier-Baumgarten.
· A circulação colateral superficial pode ser do tipo porta (a partir da região umbilical) ou do tipo cava inferior (direção cranial).
· Alterações em Hepatopatias Específicas;
· Na semiologia do cirrótico, pode-se, ainda, descrever algumas características clínicas relacionadas a hepatopatias especificas.
· A crioglobulinemia é uma vasculite de pequenos vasos que pode ser detectada em 40 a 60% dos portadores de hepatite C, sendo sintomática em 10% dos casos.
· Além da fadiga, que é o sintoma predominante, são descritos: síndrome Sicca (xerostomia), artralgia/mialgia e púrpura palpável com petéquias.
· Ainda nos portadores de hepatite C, é comum a associação com psoríase e líquen plano.
· Outras alterações dermatológicas, além da icterícia e da púrpura, já citadas anteriormente, e dos hematomas, decorrentes da coagulopatia do cirrótico, podem ser encontradas em determinadas hepatopatias.
· Os xantomas são depósitos de lipídios de coloração amare - lada que podem acometer qualquer parte do corpo e são decorrentes do erro de metabolização do colesterol pela ausência ou defeito dos ácidos biliares nas doenças colestáticas de longa duração, como na síndrome de Alagille.
· Quando nessas colestases há acumulo de ácidos biliares tóxicos, como na colestase intrafamiliar progressiva (PFIC), o prurido de difícil tratamento e as escarificações relacionadas a ele são somados às alterações encontradas. 
· Nas hepatopatias em que há defeito do metabolismo do ferro, a exemplo da hemocromatose e porfirias, é esperada a hiperpigmentação da pele por depósito de ferro, principalmente no pescoço, na face, nas dobras e nas cicatrizes.
· Diagnóstico;
· História clínica + exames complementares.
· Marcadores de colestase: fosfatase alcalina (FA) + GGT (VR: 0-40 UI/L) + Bilirrubina.
· FA: é enzima encontrada principalmente no fígado, nos osteoblastos, na membrana canalicular dos hepatócitos, nas bordas em escova, nos túbulos renais proximais, na placenta e nos leucócitos.
· O fígado e os ossos são os principais locais de produção, e a porcentagem intestinal não ultrapassa 10 a 20% do total mensurado.
· O aumento da FA é frequente em várias doenças hepatobiliares, ósseas e intestinais; já condições renais raramente elevam os níveis dessa enzima.
· Obstruções das vias biliares extra ou intra-hepáticas, de ductos principais ou de pequenos ductos biliares, elevam rapidamente os níveis de FA.
· Outras causas comuns de colestase intra-hepática incluem drogas como antibióticos (amoxicilina + clavulanato, macrolídeos), antiepilépticos e hormônios esteroides, sepse, nutrição parenteral total, colangite esclerosante primária (CEP), doenças granulomatosas (como sarcoidose e tuberculose), com menos frequência, a amiloidose e linfoma hepático.
· GGT: é uma enzima catalisadora, de função incerta, encontrada nos hepatócitos e no epitélio biliar, túbulo renal proximal, pâncreas, intestino e baço.
· É extremamente sensível para o diagnóstico de doença hepatobiliar, porém, pouco específica.
· Elevações da GGT em outras condições não relacionadas à doença hepática podem ser encontradas na pancreatite aguda ou crônica, no infarto agudo do miocárdio, na insuficiência renal aguda, na doença pulmonar obstrutiva crônica, no alcoolismo, no diabete melito e no hipertireoidismo. 
· Níveis elevados de GGT também podem ser encontrados em pacientes que fazem uso crônico de medicações, como fenitoína e barbitúricos.
· Marcadores de injúria hepatocelular: AST e ALT (normalmente < 30/40 UI/L).
· Qualquer processo de lesão hepatocelular, como a destruição da membrana celular e/ou mitocondrial, resulta em efluxo dessas enzimas para a corrente circulatória, aumentando seus níveis séricos. 
· Podem estar elevadas em diversas condições, como infecções virais agudas e crônicas, sepse de origem bacteriana, hepatite autoimune, esteato-hepatite alcoólica e não alcóolica, carcinomas metastáticos, doenças metabólicas hepáticas, entre outros.
· A AST está presente no fígado, nos músculoscardíaco e esquelético, nos rins, no cérebro, no pâncreas, nos pulmões, nos leucócitos e nos eritrócitos, em ordem decrescente de concentração.
· A ALT é encontrada somente no parênquima hepático, o que a torna mais específica para o diagnóstico de injúria hepatocelular.
· Síntese Hepática: albumina (VR: 3,5-4,5 g/dL).
· Albumina é uma proteína sintetizada exclusiva - mente no fígado, seus valores normais variam em torno de 3,5 a 4,5 g/dL.
· A síntese da albumina é regulada por fatores nutricionais, pressão osmótica, inflamação sistêmica e níveis hormonais. 
· Alguns aminoácidos aumentam a síntese de ureia, como a ornitina e a arginina; já os hormônios tireoidianos e os corticosteroides podem estimular a síntese ou, ainda, diminuir sua degradação.
· Atividade de Protrombina: os fatores de coagulação em sua maioria são produzidos pelo fígado e, na presença de doença hepática, podem estar alterados, quer por problemas na síntese, quer por deficiência de vitamina K, importante para produção dos fatores II, V, VII e X, como ocorre nas colestases.
· O tempo de protrombina (TP) mede em segundos a conversão da protrombina em trombina na presença de tromboplastina, fatores de coagulação e íons de cálcio (VR: 2s).
· O resultado também pode ser informado por razão internacional normatizada (INR) calculada por meio do tempo de protrombina do paciente e do controle. 
· Valores superiores a 5s ao controle definem pior prognóstico nas doenças hepáticas.
· Os pacientes cirróticos apresentam diminuição dos fatores pró e anticoagulantes.
· Imunoglobulinas: são produzidas pelos linfócitos B, portanto, não são substâncias que refletem a função hepática. 
· Hipergamaglobulinemia sugere hepatite crônica, mas é na hepatite autoimune que aparecem os níveis mais elevados, principalmente à custa de IgG.
· Na cirrose biliar primária, há níveis de IgM elevados, e o mecanismo não está muito bem elucidado.
· O aumento de IgA ocorre na cirrose por álcool e, de forma geral, também estão aumentados nas icterícias obstrutivas.
· Biópsia Hepática: é um método invasivo considerado ainda hoje padrão-ouro para diagnóstico das doenças hepáticas, particularmente para estadiamento da fibrose.
· É o meio mais preciso para avaliar o estágio da doença como precoce ou avançada, pré-cirrótica e cirrótica. 
· O estadiamento da doença está ligado amplamente a moléstias hepáticas crônicas, nas quais podem ocorrer progressão para cirrose e doença hepática terminal, mas cujo desenvolvimento pode demorar anos ou décadas.
· A quantidade de fibrose é geralmente classificada de 0 a 4+ (índice de atividade histológica) ou escala de 0 a 6+ (escala de Ishak).
· USG Abdominal: simples e com Doppler, é exame não invasivo, barato, de fácil e rápida execução, usualmente indicada tanto para diagnóstico quanto para seguimento das doenças hepáticas crônicas, cirrose hepática e lesões nodulares do fígado.
· É útil para detecção de possíveis complicações relacionadas à hipertensão portal, tais como: ascite, tromboses no sistema porto-mesentérico e ocorrência de carcinoma hepatocelular.
· TC: por ser duplamente vascularizado, o fígado talvez seja o órgão que é mais bem observado por esse exame. 
· A tomografia helicoidal é de grande importância para o diagnóstico de várias doenças hepáticas, em especial, os nódulos benignos e malignos.
· Tomografia computadorizada (TC) e ressonância nuclear magnética (RMN) são úteis na detecção e caracterização dos nódulos hepáticos.
· RNM: é o método utilizado no diagnóstico de nódulos hepáticos ou mais comumente quando há dúvida da natureza de um nódulo detectado à TC.
· Colangiorressonância: pode contribuir para diferenciar doenças colestáticas de padrão obstrutivo daquelas sem dilatações.
· Exame sensível e específico para detecção de microcálculos, de dilatações de vias biliares periféricas e de diminutas, além de pequenos tumores. 
· Na prática clínica, tem substituído a colangiorressonância endoscópica retrógrada (CPRE) para diagnóstico de doenças, como: colangite esclerosante primária e infecciosa, por ser menos invasivo e com sensibilidade semelhante. 
· Atualmente, a CPRE está indicada para quadros obstrutivos passíveis de terapêutica endoscópica, como passagens de próteses e drenagem das vias biliares e pancreáticas.
· Classificação da Fibrose;
· A cirrose também pode ser classificada clinicamente. 
· Um sistema de estadiamento é a classificação de Child-Pugh modificada, com um sistema de escore de 5 a 15:
· Escores 5 a 6 são a classe A: cirrose compensada.
· Escores 7 a 9 indicam a classe B: descompensação.
· Escores 10 a 15 a indicam classe C.
· Tratamento;
· O tratamento da hepatopatia alcóolica pode ser esquematicamente dividido em: (a) abstinência alcóolica; (b) tratamento suportivo e sintomático; e (c) medidas especiais.
· A abstinência em qualquer fase da doença modifica dramaticamente o prognóstico da hepatopatia alcóolica.
· O tratamento suportivo e sintomático requer internação o hospitalar, para uma investigação completa e também para assegurar abstinência alcoólica.
· Indica-se aporte calórico e proteico adequado, com uma complementação vitamínica, especialmente tiamina, ácido fólico, piridoxina, vitamina A.
· É necessário também identificar e tratar uma série de complicações comuns aos alcoolistas, como infeções bacterianas inclusive a peritonite bacteriana espontânea, infeções respiratórias e urinárias, ascite, encefalopatia, hemorragia digestiva, entre outras. 
· O diagnóstico diferencial entre síndrome de abstinência e encefalopatia deve ser feito, para que medidas adequadas sejam tomadas nas duas situações.
· Medidas especiais em algumas situações específicas podem ser adotadas, entre as quais:
· Emprego de corticosteroides, que podem ser uteis na hepatite alcoÛlica. Inibem a produção de citocinas, reduzem a quimiotaxia de leucócitos, suprimem a produção de ductos de acetaldeído, diminuem a ativação de células estreladas, aumentam a produção de colagenase, estimulam a ingestão calórica e a síntese de albumina.
· A pentoxifilina, substância que inibe seletivamente fosfodiesterases e reduz a produção de citocinas pró-inflamatórias, inclusive TNF, também tem sido utilizada no tratamento da hepatite alcoólica.
· A suplementação nutricional pode ser necessária. 
· A má nutrição, muito prevalente no alcoolista crônico, é causada por distúrbios de absorção, perdas excessivas, aumento das necessidades de nutrientes e principalmente por redução de ingestão alimentar, podendo agravar a doença hepática.
3. Referências;
1. Tratado de gastroenterologia: da graduação à pós-graduação / editores Schlioma Zaterka, Jaime Natan Eisig. -- 2. ed. -- São Paulo: Editora Atheneu, 2016.
2. TAVARES, Lorena Fecury et al. Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica-Diagnóstico e tratamento: uma revisão de literatura. Pará Research Medical Journal, v. 3, n. 2, p. 0-0, 2019.