AULA 7 - FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS

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MICROBIOLOGIA – AULA 1 – FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS
· QUIMIOTERAPIA
· Substâncias químicas sendo utilizadas para explorar o sistema biológico em células específicas podem ser chamados de quimioterapia.
· Mais utilizados para substâncias usadas no tratamento de câncer, mas é um termo genérico que foi pensado nesse grupo de substâncias que teriam o objetivo de ação seletiva.
· ANTIBIOSE
· Fenômeno ecológico.
· Um dos tipos de relação ecológica chamada de antibiose, pode – se dizer que os antibióticos não foram algo inventado e sim uma descoberta. A antibiose em si é uma relação ecológica.
· O crescimento microbiano é algo fundamental para a manutenção da espécie, sendo o principal objetivo de um ser vivo, produzindo substâncias com o objetivo de inibir o crescimento dos seus concorrentes.
· A antibiose serviu como base para a criação dos antibióticos.
· ANTIBIÓTICO
· Antibiótico por definição seria uma substância produzida por um microrganismo com o objetivo de eliminar outro microrganismo, ou seja, é uma molécula necessariamente biológica, orgânica e produzida por microrganismos, que podem sofrer modificações químicas na indústria farmacêutica, mas que a princípio quando se fala de antibiótico, fala – se desse tipo de substância que inicialmente são produzidas por um microrganismo para combater outro.
· Tem como origem uma bactéria, um fungo ou outro microrganismo.
· ANTIMICROBIANOS
· Um antimicrobiano não necessariamente é um antibiótico. Pode se ter antimicrobianos sintéticos, substâncias químicas muitas vezes inorgânicas que não são produzidas por microrganismos e podem ter efeito antimicrobiano satisfatório e até seletivo.
· Para chamar uma substância de antibiótico deve ser originalmente produzido por outro microrganismo.
· Qualquer substância com uma atividade que elimine ou reduza uma população de microrganismos. Para que um antimicrobiano seja um antibiótico ele tem que ser originalmente produzido por outro microrganismo.
· RESISTÊNCIA A ANTIBIÓTICOS
· Com o uso dos antibióticos, percebeu – se o surgimento de microrganismos resistentes.
· O mecanismo evolutivo inerente ao ser vivo foi estimulado pelo uso de antibióticos, tendo então microrganismos resistentes porque se usa antibióticos a muito tempo e isso seleciona esses microrganismos.
· Os antibióticos são originalmente produzidos por microrganismos para combater outros microrganismos, sendo armas para garantir o crescimento no ambiente, já que os ambientes podem ter condições para diversos microrganismos se desenvolverem. Qual o microrganismo que irá se destacar? Aquele que além de ter capacidade de se desenvolver, consiga de alguma maneira inibir a concorrência. 
· Alguns pacientes com a mesma doença, não respondiam aos antibióticos, percebendo – se que o mecanismo seletivo foi estimulado pelos antibióticos.
· Nessa tabela se vê os principais antibióticos utilizados na atualidade e a sua origem, quem produz.
· Os experimentos que começaram a serem feitos na década de 30 e 40, percebeu – se que o exército que tivessem soldados mais saudáveis, morressem menos por conta dos ferimentos de guerra, teriam muito mais chance de ganhar a batalha. Se tivesse um mecanismo para impedir a infecção generalizada que matava grande parte dos soldados, teria mais chance de vencer a guerra.
· Descobrir um antibiótico, encontrar uma substância produzida por um microrganismo que iniba o crescimento de outro é relativamente simples, porém nem todas essas substâncias podem ser utilizadas de maneira imediata ou tem uma ação clínica satisfatória.
· Hoje utiliza – se muitas substâncias modificadas, os chamados antibióticos semissintéticos. Eles têm como origem um processo fermentativo industrial e depois a molécula é transformada quimicamente, industrialmente, até para evitar os mecanismos de resistência. A partir de uma penicilina típica, pode – se fazer uma modificação nessa molécula e o microrganismo que é resistente a essa penicilina original, ele não é resistente ao semissintética, pois o mecanismo que ele tem é de inativação da molécula original.
· O espectro de ação precisa ser considerado. Ele é eficiente, mas pode ter o surgimento de uma colônia que seja resistente por diversos mecanismos, um deles é a troca de plasmídeo.
· 5 principais mecanismos e ação dos antibióticos.
1. Inibição da síntese da parede celular:
· Penicilinas. As penicilinas, cefalosporinas, bacitracina e vancomicinas têm em comum mecanismos de atuação na célula bacteriana a inibição da síntese da parede celular. 
· Ele atua na síntese de parede celular e teria a princípio um efeito bacteriostático.
· Bactericida a bactéria está viva e morre, no bacteriostático o organismo está vivo e não necessariamente morre.
2. Inibição da síntese proteica:
· O mecanismo de tradução vai ser inibido por alguns antibióticos. 
· Exemplos: Cloranfenicol, eritromicina, tetraciclinas, estreptomicina. IMPORTANTE SABER ALGUNS EXEMPLOS PARA A PROVA.
· O processo de síntese não acontecendo, tem – se a interrupção de uma série de aparatos metabólicos que vão levar a morte da célula.
3. Inibição da replicação e transcrição de ácidos nucleicos:
· Exemplos: quinolonas, rifampicina.
· A duplicação será impedida pela ação dessas substâncias. A exemplo do que acontece na inibição da síntese de parede celular, vai impedir a duplicação e replicação dessa população de bactérias, promovendo a morte já que não haverá reposição desses organismos.
4. Danos à membrana plasmática:
· Exemplo: polimixina B
· Os danos a membrana, eles têm um claro efeito bactericida. Terá uma lesão que levará a destruição da célula. 
5. Inibição da síntese de metabolitos essenciais:
· Exemplos: sulfanilamida, trimetoprima.
· Qualquer metabólito que seja essencial para a vida, para a manutenção da vida ou multiplicação da célula, e não esses outros (os últimos quatro vistos) podem ser classificados nesse último grupo.
· Precisa escolher rotas metabólicas que sejam exclusivas das bactérias.
· É importante que o mecanismo só ocorra na célula dos patógenos. Pode se ter mesmo assim alguns tipos de interação, não é porque a base da antibiótico terapia é agir exclusivamente na célula do patógeno, que não se pode eventualmente se ter algumas reações adversas.
· OBSERVAÇÃO: Os fármacos antimicrobianos não devem interferir com as funções essenciais do hospedeiro do microrganismo.
· INIBIDORES DA SÍNTESE DE PAREDE CELULAR
· Tem um efeito bacteriostático, mas também pode ter um efeito bactericida, uma vez que é necessário ao longo da vida de uma única célula reparar e produzir novas moléculas para a composição da parede.
· Grupo com maior número de fármacos. A maioria dos antibióticos tem esse mecanismo de ação.
· Penicilinas naturais:
· Penicilina G: Requer injeção e normalmente é utilizada contra bactérias gram – negativas.
· Penicilina V: Vai ser usada com administração oral. Normalmente é utilizada contra bactérias gram – positivas.
· Penicilinas semissintéticas:
· Foram sendo desenvolvidas a partir das moléculas de penicilinas naturais com modificações laboratoriais. Em alguns casos usando – se enzimas, outros microrganismos que vão fazer uma modificação na molécula ou utilizando substâncias químicas não enzimáticas. Essas modificações têm principalmente o objetivo de resolver os problemas de resistência.
· Exemplo: 
· Oxacilina: É uma molécula modificada que é resistente a penicilinase, ou seja, sofreu uma modificação estrutural e aquela enzima, o plasmídeo que produz penicilinase, ou seja, a bactéria que produz essa substância consegue destruir a penicilina natural. 
· Cefalosporina
· Antibióticos polipeptídicos:
· Polímeros de aminoácidos, pequenas proteínas que podem ser usadas para aplicação tópica.
· Antibióticos antimicobacterianos:
· Usados para as micobacterias que tem um metabolismo bem especifico e que acabam não respondendo aos antibióticos clássicos.
· A variedade de antibióticos está relacionada com que? Com o modo de aplicação e também com relação as resistências. Tem – se uma variedade de possibilidades de abordagens.· INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA
· Inibir síntese proteica é algo que a princípio já se pode deduzir que tem um amplo espectro. Se está inibindo parede celular, conhecidos já pelo menos dois tipos, sendo as gram – positiva e gram – negativa, então a princípio esse já é um mecanismo com espectro mais reduzido, apesar de se ter moléculas que inibem tanto a síntese de parede de gram – positiva quanto de gram – negativa, o princípio da inibição já divide os suscetíveis em dois grupos. Qualquer ser vivo tem que sintetizar proteína. 
· Os ribossomos dos procariotos são diferentes dos ribossomos de eucariotos, por isso a nossa síntese proteica não é inibida, apenas a da bactéria.
· De uma maneira geral, são de amplo espectro.
· São bastante utilizados quando se tem casos de resistência a penicilina.
· Cloranfenicol: Amplamente utilizado. Amplo espectro de ação, porém é potencialmente tóxico. Precisa ser controlado quanto a dosagem e período de tratamento.
· Aminoglicosídeos: 
· Pleuromutilinas
· Macrolídeos
· Estreptograminas
· Oxazolidinonas
· Glicilciclinas
· Os ribossomos nos procariontes e eucariontes são diferentes.
· Cloranfenicol:
· Liga – se à porção 50S, ou seja, isso já “livra” nossa síntese proteica e inibe a formação da ligação peptídica. O processo vai parecer que está acontecendo, porém a ligação entre um aminoácido e outro será inibida na ação do cloranfenicol.
· Tetraciclinas:
· Interfere no acoplamento do tRNA ao complexo mRNA – ribossomo. Vai impedir o acoplamento, então não se conseguirá fazer a leitura para a síntese de proteína.
· Estreptomicina:
· Modifica a conformação da porção 30S, resultando na leitura incorreta do código do RNA mensageiro.
· Processo de síntese proteica acontecendo e como ele pode ser inibido.
· DANO À MEMBRANA PLASMÁTICA
· Polimixina B: Ela é bastante usada para uso tópico, tem uma absorção cutânea adequada, é bastante utilizada para bactérias gram – negativas.
· Lipopeptídeos:
· Daptomicina: É usada especificamente para tratamento de infecções por MRSA.
· INIBIDORES DA SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLEICOS
· Tem como característica um amplo espectro.
· Rifamicinas:
· Quinolonas e fluoroquinolonas
· INIBIDORES COMPETITIVOS DA SÍNTESE DE METABÓLITOS ESSENCIAIS
· Sulfonamidas: Amplo espectro de ação. Muitas vezes são usadas de maneira combinada, é importante saber que em vários casos vai lançar mão da sinergia entre os antibióticos, não será utilizado apenas um, será usado mais, um conjunto de antibióticos para conter a infecção.
· Espectro de ação de alguns antibióticos.
· Quem tem o maior espectro de ação nessa tabela: tetraciclina
· Quem tem o menor espectro de ação nessa tabela: penicilina G (um dos)
· É importante reconhecer que existe uma parte da estrutura das penicilinas que é comum a quase todas, que é chamado de anel beta lactâmico. Um nome mais adequado ou mais preciso para a chamada penicinilase seria beta lactamases, ou seja, a molécula que confere resistência à penicilina para as bactérias, ela destrói a penicilina, destruindo no local de ação, o qual é esse anel beta lactâmico.
· A presença desse anel beta lactâmico faz com que essa molécula possa ser destruída pela beta lactamase, ou seja, a modificação nessa molécula, alterando a estrutura desse anel, pode dar origem a uma penicilina que fosse eficiente também para aqueles microrganismos resistentes originalmente a penicilina porque produzem beta lactamase.
· Se a bactéria que produz beta lactamase, conseguirá quebrar os anéis beta lactâmicos, se fizer alguma modificação na molécula, pode ter uma nova geração de antibióticos que consiga eliminar esse grupo de bactérias que é resistente a essas moléculas por conta da presença do anel beta lactâmico.
· O anel beta lactâmico é o sítio de ligação da penicilinase. Uma bactéria que tem um plasmídeo que produz a beta lactamase, pode passar para outra bactéria, passando essa a ser resistente, tendo então a enzima que quebra a molécula das penicilinas. Se um farmacologista, por exemplo, desenvolver uma penicilina modificada que ou não tem esse anel ou que tem esse anel com uma alteração que impeça a quebra por essa enzima, quem tem a enzima não vai mais ser resistente a esse novo fármaco que foi desenvolvido.
· A presença do anel beta lactâmico é exatamente a região que vai ser destruída pela penicilinase típica.
· A penicilina é destruída, mecanismo clássico de destruição da penicilina: As bactérias possuem uma molécula que quebra o anel. A penicilina é o fármaco. Se usa outro fármaco que não a penicilina estará driblando esse efeito.
· Isso está acontecendo dentro de uma célula de uma bactéria resistente à penicilina. Esse é o mecanismo de resistência, quebrar o fármaco que está querendo matar.
· Exemplo: Se tem um paciente que está com uma infecção e usa a penicilina G e ela não funciona, porque descobriu que essa bactéria tem a penicilinase que rompe o anel beta lactâmico. Adianta substituir pela ampicilina? Não, porque o mecanismo que a bactéria tem para destruir a penicilina, vai conseguir destruir também a ampicilina. Então tem que substituir por um outro grupo, se a resistência da bactéria está relacionada com essa região da molécula, tem que substituir o antibiótico por um que não tenha essa região.
· A ação da penicilanase faz a ruptura do anel, havendo um processo de hidrólise, tendo agora então o ácido penicilioico. No que a molécula entra na bactéria, ela irá utilizar a penicilinase dela, mais especificamente a molécula beta lactamase e vai hidrolisar esse anel, produzindo uma molécula inocula, não é mais um fármaco, não tem mais ação antimicrobiana.
· O anel beta lactâmico não está presente só na penicilina, mas também na cefalosporina. Se estiver usando a penicilina, não está obtendo resultado, tem – se a ideia de utilizar a cefalosporina, não terá resultado também. Isso porque a beta lactamse age não na penicilina e sim no anel beta lactâmico da penicilina e irá agir também no anel beta lactâmico da cefalosporina, ou seja, não vai surtir efeito essa troca.
· Gráfico que mostra que as penicilinas, as modificações não são só relacionadas as resistências. Além do mecanismo de ação, elas possuem outras questões farmacodinâmicas e farmacocinéticas.
· A penicilina G ela tem um pico de ação, a concentração no sangue vai ser alta nas primeiras horas, mas rapidamente ela será eliminada. Ela pode ter um efeito desejável, mas precisa considerar que a meia vida dela será bastante curta. 
· As diferenças entre as moléculas não são só com relação ao espectro de ação, também tem um grupo imenso de antibióticos porque se leva essas questões farmacodinâmicas e farmacocinéticas e questões relacionadas a eliminação hepática, renal.
1. Bloqueio de entrada:
· Se a bactéria tiver alguma maneira de impedir o antibiótico de entrar na célula, bloqueando a entrada, será resistente. Será uma bactéria que não deixa o antibiótico entrar dentro da célula, portanto será resistente a esse antibiótico.
2. Inativação por enzimas:
· A molécula entra, mas quando ela entra terá uma enzima que quebra essa molécula, tendo então uma molécula inocula.
3. Alteração da molécula alvo:
· O mecanismo de ação será impedido porque ele age em determinado sítio da molécula, modifica – se a molécula alvo tornando – se resistente.
4. Efluxo do antibiótico:
· O antibiótico entra e tem mecanismos para tirar.
· Resumindo:
· Ou não deixa entrar
· Ou deixa entrar e destrói
· Ou modifica a “minha” estrutura para uma estrutura que não vai ser suscetível 
· Ou ele entra e tem mecanismos que mandam para fora.
· A bactéria não cria resistência. Os antibióticos não devem ser utilizados de maneira indiscriminada por conta da seleção natural. Terá células resistentes. O antibiótico seleciona as resistentes e assim se cria uma cultura puro das bactérias resistentes. Se utilizar antibiótico por qualquer coisa, irá estimular esse mecanismo de resistência.
· Reduziu porque as bactérias suscetíveis foram morrendo.
· As resistentes que estavam em um número pequeno, a partir de um determinadomomento conseguiram crescer sem concorrência nenhuma.