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CÂNCER PULMONAR 
 
 
EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO 
O câncer de pulmão é uma das 
neoplasias de maior importância 
mundial devido à sua elevada incidência 
e, principalmente, à alta mortalidade. A 
aula destaca que sua incidência 
aumenta principalmente entre 50–60 
anos, embora possa ocorrer em outras 
faixas etárias. 
Os carcinomas pulmonares 
representam cerca de 90–95% das 
neoplasias malignas primárias do 
pulmão. Dentro deles, a divisão mais 
importante é entre carcinomas de não 
pequenas células e carcinoma de 
pequenas células. 
Os carcinomas de não pequenas células 
correspondem à maior parte dos casos, 
e o adenocarcinoma é atualmente o 
subtipo histológico mais frequente. 
 
 
 
 
TABAGISMO 
O tabagismo é o principal fator 
etiológico do câncer de pulmão. 
Aproximadamente 80% dos casos 
ocorrem em tabagistas, principalmente 
devido à exposição prolongada do 
epitélio respiratório aos carcinógenos 
presentes na fumaça do cigarro. 
O risco apresenta relação 
aproximadamente dose-dependente: 
quantidade de cigarros ↑ + duração do 
tabagismo ↑ → exposição aos 
carcinógenos ↑ → dano ao DNA ↑ → risco 
de câncer pulmonar ↑ 
 
 
 
Além disso, o tabagismo passivo 
também aumenta o risco, porque 
indivíduos não fumantes podem ser 
expostos aos mesmos carcinógenos 
presentes na fumaça ambiental. 
EFEITO DE CAMPO 
A exposição aos carcinógenos do tabaco 
não provoca alterações somente em 
uma célula isolada. Ela pode atingir 
extensas áreas do epitélio respiratório, 
produzindo o chamado efeito de campo. 
Assim: 
1. exposição crônica à fumaça do 
cigarro; 
 
2. carcinógenos atingem extensas 
regiões do epitélio respiratório; 
3. ocorre dano repetido ao DNA; 
4. diferentes células acumulam 
alterações genéticas; 
5. surgem múltiplos clones celulares 
geneticamente alterados; 
6. alguns desses clones podem 
adquirir alterações adicionais e 
evoluir para neoplasia. 
Por isso, o tabagismo produz uma 
mutagênese generalizada da mucosa 
respiratória, aumentando a 
possibilidade de surgimento de 
diferentes focos neoplásicos. 
FATORES DE RISCO OCUPACIONAIS E 
AMBIENTAIS 
Além do cigarro, algumas exposições 
ocupacionais aumentam o risco de 
câncer pulmonar, principalmente: 
● asbesto; 
● urânio; 
● radônio; 
● arsênio. 
TABAGISTAS × NÃO TABAGISTAS 
Um ponto muito importante é que o 
câncer pulmonar pode seguir rotas 
moleculares diferentes dependendo da 
exposição ao tabaco. 
 
 
TABAGISTAS 
Representam aproximadamente 80–90% 
dos casos e são predominantemente 
homens, com intensa exposição aos 
carcinógenos do cigarro. 
A exposição crônica produz inicialmente 
deleções cromossômicas e perda de 
genes supressores tumorais. 
Posteriormente podem surgir alterações 
importantes em: TP53, RB e MYC. 
Essas alterações são particularmente 
relacionadas a: carcinoma de células 
escamosas + carcinoma de pequenas 
células. De maneira geral: 
 
NÃO TABAGISTAS 
Os cânceres pulmonares de não 
tabagistas representam 
aproximadamente 10–15% dos casos no 
Ocidente e apresentam maior 
frequência relativa em mulheres. 
Nesses pacientes, predominam 
mutações oncogênicas que ativam 
receptores tirosina-quinase ou suas 
vias de sinalização, principalmente: 
EGFR, ALK, ROS1, MET e RET. 
O principal destino histológico dessa rota 
é o adenocarcinoma. 
 
 
 
PRINCIPAIS TIPOS HISTOLÓGICOS 
Os carcinomas pulmonares são 
divididos inicialmente em dois grandes 
grupos, principalmente porque eles 
apresentam comportamento biológico e 
abordagem clínica diferentes: 
1. Carcinomas de não pequenas células: 
Correspondem à maior parte (85-90%) 
dos carcinomas pulmonares e incluem 
principalmente: 
● Adenocarcinoma → é o subtipo 
mais frequente; 
● Carcinoma de células escamosas 
(epidermoide); 
● Carcinoma de grandes células → 
tumor pouco diferenciado, 
considerado principalmente um 
diagnóstico de exclusão. 
2. Carcinoma de pequenas células: É 
uma categoria separada devido ao seu 
comportamento característico. Trata-se 
de um carcinoma neuroendócrino de 
alto grau, fortemente associado ao 
tabagismo, com crescimento rápido e 
disseminação metastática precoce. 
Além do carcinoma de pequenas células, 
existem outros tumores pulmonares 
com diferenciação neuroendócrina, 
como o carcinoma neuroendócrino de 
grandes células e os tumores 
carcinoides típico e atípico. 
 
ADENOCARCINOMA 
O adenocarcinoma é atualmente o 
carcinoma pulmonar mais frequente. 
Apresenta maior incidência relativa em 
mulheres e não tabagistas e costuma 
apresentar localização periférica. 
Sua principal característica histológica é 
a presença de diferenciação glandular 
e/ou produção de mucina. 
Assim, na lâmina podem ser 
encontradas: 
● formações glandulares; 
● produção de mucina; 
● diferentes padrões arquiteturais de 
crescimento. 
 
 
Os principais padrões são: lepídico, 
acinar, papilar, micropapilar e sólido. 
 
PADRÃO LEPÍDICO 
No padrão lepídico, as células 
neoplásicas crescem revestindo os 
septos alveolares preexistentes, como 
se utilizassem a estrutura alveolar como 
um “tapete” para seu crescimento. A 
arquitetura alveolar permanece 
preservada. 
 
PADRÃO MUCINOSO 
Apresenta produção abundante de 
mucina pelas células tumorais. 
A mucina pode acumular-se dentro dos 
espaços alveolares, enquanto células 
tumorais podem parecer “flutuar” em 
lagos de mucina. 
Essas células também podem 
apresentar citoplasma claro ou 
vacuolizado devido à presença de 
mucina. 
 
IMUNO-HISTOQUÍMICA DO 
ADENOCARCINOMA 
Os principais marcadores são: 
● TTF-1 (+) 
● Napsina A (+) 
O TTF-1 é um fator de transcrição nuclear 
de tireóide expresso em 
aproximadamente 70–80% dos 
adenocarcinomas pulmonares. 
Entretanto, ele também pode estar 
presente em carcinomas da tireoide, 
portanto deve ser interpretado junto ao 
contexto clínico. 
A Napsina A apresenta expressão 
citoplasmática e está relacionada à 
diferenciação pneumocítica tipo II. Ela é 
frequentemente utilizada junto ao TTF-1 
porque os dois marcadores apresentam 
características complementares. 
CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS / 
EPIDERMOIDE 
O carcinoma escamoso apresenta forte 
associação com o tabagismo, ocorrendo 
principalmente em homens tabagistas, 
e costuma apresentar localização 
central, principalmente próxima ao hilo e 
aos brônquios maiores. 
A exposição crônica aos carcinógenos 
do cigarro provoca agressões repetidas 
ao epitélio brônquico, podendo levar a 
uma sequência progressiva: 
 
epitélio normal → hiperplasia de células 
basais → metaplasia escamosa → 
displasia escamosa → carcinoma in situ 
→ carcinoma escamoso invasivo. 
Na metaplasia escamosa, o epitélio 
respiratório normal é substituído por 
epitélio escamoso como resposta 
adaptativa à agressão crônica. 
Com a persistência do estímulo 
carcinogênico, podem surgir displasia, 
perda da polaridade e pleomorfismo. 
No carcinoma in situ, as células 
neoplásicas ocupam o epitélio, porém 
ainda estão limitadas pela membrana 
basal. 
Uma lesão precursora não 
necessariamente evoluirá para câncer, 
podendo permanecer localizada ou até 
regredir. 
HISTOLOGIA DO CARCINOMA ESCAMOSO 
As características mais importantes são: 
queratinização + pérolas córneas + 
pontes intercelulares. 
As pérolas córneas são formadas por 
queratinização concêntrica das células 
tumorais e constituem um achado 
clássico dos carcinomas escamosos 
bem diferenciados. 
 
Também podem ser observadas células 
com citoplasma eosinofílico denso e 
pontes intercelulares. 
Por sua localização central, o tumor pode 
crescer para dentro do brônquio e 
provocar: 
massa endobrônquica → obstrução 
brônquica → atelectasia distal + 
infecções/pneumonias pós-obstrutivas. 
Além disso, pode ocorrer cavitação 
central devido à necrose da massa 
tumoral. 
IMUNO-HISTOQUÍMICA 
Os principais marcadores são: 
● p40 (+) 
● p63 (+) 
O p63 é um marcador nuclear de 
diferenciação basal/escamosa, porém 
apresenta menor especificidade porque 
também pode ser positivo em alguns 
adenocarcinomase outros tumores. 
 
O p40 é uma isoforma do p63 e 
apresenta maior especificidade para 
diferenciação escamosa, sendo, 
portanto, o marcador preferencial entre 
os dois. 
 
CARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS 
O carcinoma de pequenas células 
apresenta associação quase absoluta 
com o tabagismo, localização 
predominantemente central e 
comportamento extremamente 
agressivo. 
É um carcinoma neuroendócrino de alto 
grau, caracterizado por: 
crescimento muito rápido + invasão 
precoce + metástases precoces. 
Histologicamente, apresenta: 
● células pequenas, 
aproximadamente 2–3 vezes o 
tamanho de um linfócito; 
● citoplasma escasso; 
● limites celulares pouco definidos; 
● cromatina em “sal e pimenta”; 
● alta atividade mitótica; 
● necrose extensa. 
 
A necrose intensa pode ser explicada 
pelo próprio crescimento acelerado. 
DIFERENCIAÇÃO NEUROENDÓCRINA 
As células apresentam grânulos 
neurossecretores e expressam 
marcadores neuroendócrinos, 
principalmente: 
● Cromogranina A (+) 
● Sinaptofisina (+) 
● CD57 (+) 
A diferenciação neuroendócrina também 
ajuda a explicar a forte associação do 
carcinoma de pequenas células com 
síndromes paraneoplásicas. 
Outro achado destacado é a expressão 
aumentada de BCL2, proteína 
antiapoptótica presente em grande 
parte desses tumores. 
 
CARCINOMA DE GRANDES CÉLULAS 
É um tumor epitelial maligno 
indiferenciado que não apresenta 
características suficientes para ser 
classificado como adenocarcinoma, 
carcinoma escamoso ou outro subtipo. 
Por isso, é considerado principalmente 
um diagnóstico de exclusão. 
Histologicamente apresenta: 
● células grandes; 
● pleomorfismo acentuado; 
● núcleos volumosos; 
● nucléolos proeminentes; 
● quantidade moderada de 
citoplasma. 
Para classificá-lo, é necessário 
demonstrar ausência de diferenciação 
glandular e escamosa. Assim: 
TTF-1/Napsina A negativos + p63/p40 
negativos + ausência de diferenciação 
morfológica específica → favorece 
carcinoma de grandes células. 
 
 
SINAIS, SINTOMAS E SÍNDROMES 
PARANEOPLÁSICAS 
Os sintomas podem ocorrer devido à 
obstrução das vias aéreas, invasão de 
estruturas adjacentes ou disseminação 
tumoral. 
OBSTRUÇÃO DAS VIAS AÉREAS 
Pode provocar: tosse + hemoptise + 
atelectasia + pneumonia 
pós-obstrutiva/abscesso. Assim: 
INVASÃO PLEURAL E PERICÁRDICA 
A invasão da pleura pode provocar 
derrame pleural maligno. 
SÍNDROME DA VEIA CAVA SUPERIOR 
A massa tumoral pode comprimir a veia 
cava superior, dificultando o retorno 
venoso da cabeça, pescoço e membros 
superiores. 
TUMOR DE PANCOAST E SÍNDROME DE 
HORNER 
O tumor de Pancoast localiza-se no 
ápice pulmonar e pode invadir 
estruturas próximas. Quando invade o 
plexo braquial, pode provocar: 
● dor no ombro; 
● face medial do braço/antebraço; 
● podendo irradiar para a mão. 
Quando invade a cadeia simpática 
cervical, principalmente as fibras 
 
simpáticas destinadas ao olho, pode 
causar síndrome de Horner: 
● ptose; 
● miose; 
● anidrose; 
● enoftalmia. 
NERVO LARÍNGEO RECORRENTE E NERVO 
FRÊNICO 
● Invasão do nervo laríngeo 
recorrente → paralisia da prega 
vocal → rouquidão. 
● Invasão do nervo frênico → 
comprometimento da inervação 
do diafragma → paralisia 
diafragmática. 
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS 
As síndromes paraneoplásicas são 
manifestações sistêmicas causadas por 
substâncias produzidas pelo tumor ou 
por respostas imunológicas induzidas 
por ele, sem decorrer diretamente da 
invasão local ou das metástases. 
São especialmente importantes no 
carcinoma de pequenas células, devido 
à sua diferenciação neuroendócrina. 
CPPC → ACTH 
produção ectópica de ACTH → 
estimulação adrenal → cortisol ↑ → 
síndrome de Cushing. 
CPPC → ADH 
produção inadequada de ADH → 
retenção de água ↑ → diluição do Na⁺ 
plasmático → hiponatremia = SIADH. 
CPPC → LAMBERT-EATON 
Pode ocorrer síndrome miastênica de 
Lambert-Eaton, manifestação 
neurológica paraneoplásica associada 
ao carcinoma de pequenas células. 
CARCINOMA ESCAMOSO → PTHrP 
O carcinoma escamoso pode produzir 
PTHrP, proteína relacionada ao 
paratormônio. 
PTHrP ↑ → efeito semelhante ao PTH → 
cálcio sanguíneo ↑ → hipercalcemia. 
Assim, um paciente com carcinoma 
escamoso e hipercalcemia não 
necessariamente apresenta metástase 
óssea; a alteração pode ser 
paraneoplásica. 
ASPECTOS MOLECULARES DO CÂNCER DE 
PULMÃO 
ADENOCARCINOMA 
As principais alterações apresentadas 
são: 
EGFR, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, MET, RET e 
NTRK. 
 
● EGFR 
 
O EGFR é um receptor tirosina-quinase. 
Quando existe mutação ativadora de 
EGFR, o receptor pode permanecer 
excessivamente ativo: 
EGFR ativado → RAS/RAF/MEK/ERK 
continuamente estimulada → 
expressão de genes proliferativos ↑ → 
proliferação celular ↑. 
Também pode ocorrer ativação de: 
PI3K → AKT → mTOR → sobrevivência 
celular ↑. 
● KRAS 
Uma mutação ativadora faz com que a 
proteína permaneça sinalizando mesmo 
sem o estímulo normal: 
KRAS mutado → RAS constitutivamente 
ativa → RAF → MEK → ERK → proliferação 
↑. 
● ALK, ROS1, RET E NTRK 
Podem sofrer fusões/rearranjos gênicos, 
formando proteínas com atividade 
anormal. 
Amplificação → cópias extras do gene → 
quantidade de proteína/receptor ↑. 
Mutação ativadora → alteração da 
sequência → proteína constitutivamente 
ativa. 
Fusão/rearranjo → partes de genes 
diferentes se unem → formação de 
proteína com atividade anormal. 
CARCINOMA ESCAMOSO 
As principais alterações apresentadas 
são: TP53 + RB + deleção de 3p + FGFR1. 
● TP53 
Quando TP53 perde sua função: 
p53 ↓ → parada do 
ciclo/reparo/apoptose ↓ → células com 
DNA alterado sobrevivem → acúmulo de 
mutações ↑ → progressão tumoral. 
● RB 
Quando RB perde sua função: 
RB ↓ → E2F fica livre → genes necessários 
à fase S são transcritos → progressão 
G1→S ↑ → proliferação ↑. 
● FGFR1 
A amplificação de FGFR1 aumenta o 
número de cópias do gene e 
consequentemente a sinalização por 
esse receptor: 
FGFR1 amplificado → sinalização 
proliferativa ↑ → RAS/MAPK ↑ → 
crescimento e sobrevivência celular ↑. 
 
 
 
CARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS 
As alterações centrais são: TP53 + RB + 
amplificação de MYC. 
A perda simultânea de TP53 e RB remove 
importantes mecanismos de controle do 
ciclo celular. 
Além disso, ocorre frequentemente 
amplificação de MYC, promovendo a 
transcrição de genes relacionados ao 
crescimento e à proliferação celular. 
Associado à perda de p53: 
MYC ↑ + p53 ↓ → proliferação intensa + 
resposta apoptótica ↓ → rápida 
progressão tumoral. 
 
PAPEL DA IMUNO-HISTOQUÍMICA 
A imuno-histoquímica (IHQ) utiliza 
anticorpos capazes de reconhecer 
proteínas específicas presentes nas 
células tumorais. 
Ela é especialmente importante quando 
a biópsia demonstra um carcinoma 
pulmonar pouco diferenciado, porque 
apenas a morfologia pode não ser 
suficiente para determinar sua linhagem. 
ADENOCARCINOMA 
● TTF-1 (+) 
● Napsina A (+) 
 
CARCINOMA ESCAMOSO 
● p40 (+) 
● p63 (+). 
TUMORES NEUROENDÓCRINOS 
● Sinaptofisina (+) 
● Cromogranina A (+) 
Favorecem diferenciação 
neuroendócrina, sendo importantes 
principalmente na avaliação do 
carcinoma de pequenas células. 
	EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO 
	EFEITO DE CAMPO 
	FATORES DE RISCO OCUPACIONAIS E AMBIENTAIS 
	TABAGISTAS × NÃO TABAGISTAS 
	TABAGISTAS 
	NÃO TABAGISTAS 
	PRINCIPAIS TIPOS HISTOLÓGICOS 
	ADENOCARCINOMA 
	PADRÃO LEPÍDICO 
	PADRÃO MUCINOSO 
	IMUNO-HISTOQUÍMICA DO ADENOCARCINOMA 
	CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS / EPIDERMOIDE 
	HISTOLOGIA DO CARCINOMA ESCAMOSO 
	IMUNO-HISTOQUÍMICA 
	CARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS 
	DIFERENCIAÇÃO NEUROENDÓCRINA 
	CARCINOMA DE GRANDES CÉLULAS 
	SINAIS, SINTOMAS E SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS 
	OBSTRUÇÃO DAS VIAS AÉREAS 
	INVASÃO PLEURAL E PERICÁRDICA 
	SÍNDROME DA VEIA CAVA SUPERIOR 
	TUMOR DE PANCOAST E SÍNDROME DE HORNER 
	NERVO LARÍNGEO RECORRENTE E NERVO FRÊNICO 
	SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS 
	CPPC → ACTH 
	CPPC → ADH 
	CPPC → LAMBERT-EATON 
	CARCINOMA ESCAMOSO → PTHrP 
	ASPECTOS MOLECULARES DO CÂNCER DE PULMÃO 
	ADENOCARCINOMA●​EGFR 
	●​KRAS 
	●​ALK, ROS1, RET E NTRK 
	CARCINOMA ESCAMOSO 
	●​TP53 
	●​RB 
	●​FGFR1 
	CARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS 
	PAPEL DA IMUNO-HISTOQUÍMICA 
	ADENOCARCINOMA 
	CARCINOMA ESCAMOSO 
	TUMORES NEUROENDÓCRINOS